Дефицит лизосомальной кислой липазы ( дефицит LAL или LAL-D ) - это аутосомно-рецессивная врожденная ошибка метаболизма, которая приводит к тому, что организм не вырабатывает достаточно активного фермента липазы лизосомальной кислоты (LAL) . Этот фермент играет важную роль в расщеплении жировых отложений ( сложных эфиров холестерина и триглицеридов ) в организме. [1] Младенцы, дети и взрослые, страдающие дефицитом КЛЛ, испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем. Недостаток фермента LAL может привести к накоплению жирового материала в ряде органов тела, включая печень , селезенку ,кишечник , стенки кровеносных сосудов и других важных органов.
Дефицит липазы лизосомальной кислоты | |
---|---|
Другие названия | Болезнь Вольмана |
LAL-D имеет аутосомно-рецессивный тип наследования . | |
Специальность | Медицинская генетика , гепатология |
Очень низкие уровни фермента LAL приводят к дефициту LAL. Дефицит КЛЛ обычно поражает младенцев первого года жизни. Накопление жира в стенках кишечника в начале заболевания приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию - состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Из-за этих пищеварительных осложнений пораженные младенцы обычно не могут расти и набирать вес с ожидаемой для их возраста скоростью ( неспособность развиваться ). По мере прогрессирования заболевания оно может вызвать опасное для жизни нарушение функции печени или печеночную недостаточность . [2]
До 2015 года лечения не проводилось, и очень немногие дети с LAL-D выживали после первого года жизни. В 2015 году, по Фермент заместительной терапии , sebelipase альфа , был одобрен в США и ЕС. В 2016 году терапия была дополнительно одобрена в Японии .
Симптомы
Младенцы могут испытывать трудности с кормлением с частой рвотой, диареей, вздутием живота и неспособностью набрать вес, а иногда и с потерей веса. [3]
По мере прогрессирования заболевания у младенцев увеличение накопления жира в печени приводит к другим осложнениям, включая пожелтение кожи и белков глаз ( желтуху ) и стойкую субфебрильную температуру. Ультразвуковое изучение показывает накопление мелового материала ( кальцификация ) в надпочечниках примерно в половине младенцев с LAL-D. [3] [4] Осложнения LAL-D прогрессируют с течением времени, в конечном итоге приводя к опасным для жизни проблемам, таким как чрезвычайно низкий уровень циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия ), дисфункция или отказ печени и физическое истощение ( кахексия ). [3]
Люди старшего возраста или взрослые обычно имеют широкий спектр признаков и симптомов, которые частично совпадают с другими расстройствами. [5] У них может быть диарея, боль в животе, рвота или замедленный рост, что является признаком мальабсорбции . У них могут быть признаки заболеваний желчных протоков , такие как зуд, желтуха, бледный стул или темная моча. Их кал может быть чрезмерно жирным . У них часто бывает увеличенная печень , заболевание печени, а под кожей , обычно вокруг век , могут быть желтоватые отложения жира . [3] [5] Заболевание часто не диагностируется у взрослых. [6] У человека в анамнезе может быть преждевременное сердечное заболевание или преждевременный инсульт. [3]
Причина
Дефицит лизосомальной кислой липазы - это генетическое заболевание, которое носит аутосомно-рецессивный характер . Это врожденная ошибка метаболизма, которая вызывает лизосомную болезнь накопления . [3] Состояние вызвано мутацией гена LIPA, который отвечает за ген, кодирующий белок лизосомальной липазы (также называемый липазой лизосомальной кислоты или LAL), что приводит к потере нормальной функции белка. [2] Когда КЛЛ функционирует нормально, она расщепляет холестериловые эфиры и триглицериды в частицах липопротеинов низкой плотности на свободный холестерин и свободные жирные кислоты, которые организм может повторно использовать; когда LAL не функционирует, сложные эфиры холестерина и триглицериды накапливаются в печени, селезенке и других органах. [3] [5] Накопление жира в стенках кишечника и других органах приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию , состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи, постоянная и часто сильная рвота, частая диарея, неприятный запах и жирный стул (стеаторея) и задержка роста. [3]
Дефицит лизосомальной кислотной липазы возникает, когда у человека есть дефекты (мутации) в обеих копиях гена LIPA. Каждый родитель человека с дефицитом LAL несет одну копию дефектного гена LIPA. При каждой беременности родители с сыном или дочерью, страдающими дефицитом КЛЛ, имеют шанс 1 из 4 (25%) зачать еще одного больного ребенка. Человек, рожденный с дефектами обоих генов LIPA, не может производить достаточное количество фермента LAL. [5]
Диагностика
Анализы крови могут показать анемию, и их липидные профили в целом аналогичны людям с более распространенной семейной гиперхолестеринемией , включая повышенный общий холестерин, повышенный холестерин липопротеинов низкой плотности, пониженный холестерин липопротеинов высокой плотности и повышенные сывороточные трансаминазы. [3]
Результаты биопсии печени обычно показывают ярко-желто-оранжевый цвет, увеличенные, насыщенные липидами гепатоциты и клетки Купфера, микровезикулярный и макровезикулярный стеатоз, фиброз и цирроз. [3] Единственными окончательными тестами являются генетические, которые можно проводить любым количеством способов. [5]
Скрининг
Поскольку дефицит КЛЛ передается по наследству, у каждого брата или сестры пораженного человека есть 25% вероятность наличия патологических мутаций в генах КЛЛ как от их матери, так и от отца, 50% вероятность наличия патологической мутации только в одном гене и 25% шанс отсутствия патологических мутаций. Генетическое тестирование членов семьи и генетическая пренатальная диагностика беременности у женщин из группы повышенного риска возможны, если выявлены члены семьи, несущие патологические мутации. [5]
Управление
Дефицит КЛЛ можно лечить с помощью себелипазы альфа - рекомбинантной формы КЛЛ, одобренной в 2015 году в США и ЕС. [7] [8] Болезнь ЛАЛ поражает <0,2 из 10 000 человек в ЕС. [8] По оценке аналитика Barclays, препарат будет стоить около 375 000 долларов США в год. [8]
Его вводят один раз в неделю внутривенно людям с быстро прогрессирующим заболеванием в первые шесть месяцев жизни. Людям с менее агрессивным заболеванием его назначают раз в две недели. [9]
До того, как препарат был одобрен, лечение младенцев было в основном направлено на уменьшение специфических осложнений и проводилось в специализированных центрах. Конкретные вмешательства для младенцев включали переход с молочной смеси или смеси из обычных бутылочек на специализированную смесь с низким содержанием жира, внутривенное кормление, антибиотики при инфекциях и заместительную стероидную терапию из-за опасений по поводу функции надпочечников. [3]
Статины использовались у людей с LAL-D до одобрения себелипазы альфа; они помогли контролировать холестерин, но не замедлили повреждение печени; Трансплантация печени была необходима большинству пациентов. [3]
Прогноз
Младенцы с дефицитом КЛЛ обычно проявляют признаки заболевания в первые недели жизни и, если их не лечить, умирают в течение 6–12 месяцев из-за полиорганной недостаточности. [3] Дети старшего возраста или взрослые с LAL-D могут оставаться невыявленными или ошибочно диагностированными до тех пор, пока они не умрут раньше от сердечного приступа или инсульта или внезапно не умрут от печеночной недостаточности. [3] Первая заместительная ферментная терапия была одобрена в 2015 году. В этих клинических испытаниях девять младенцев наблюдались в течение одного года; 6 из них прожили более одного года. [9] Дети старшего возраста и взрослые наблюдались в течение 36 недель. [9]
Эпидемиология
В зависимости от этнической принадлежности и географии распространенность оценивается в пределах от 1 на 40 000 до 1 на 300 000; на основании этих оценок болезнь может быть недооценена. Еврейские младенцы иракского или иранского происхождения, по-видимому, подвергаются наибольшему риску, согласно исследованию общины в Лос-Анджелесе, где показатель распространенности составлял 1 на 4200. [3] [5]
История
В 1956 году Моше Вольман вместе с двумя другими врачами опубликовал первое тематическое исследование дефицита КЛЛ у ребенка, родившегося от близкородственных персидских евреев; 12 лет спустя было опубликовано тематическое исследование старшего мальчика, которое оказалось первым тематическим исследованием LAL-D. [3] [10] [11] [12]
LAL-D исторически относился к 2 отдельным расстройствам:
- Болезнь Вольмана, проявляющаяся у пациентов грудного возраста
- Болезнь накопления холестерилового эфира, проявляющаяся у детей и взрослых
Примерно в 2010 году обе презентации стали известны как LAL-D, так как обе связаны с дефицитом фермента LAL. [2]
В 2015 году фермент заместительная терапия , sebelipase альфа , был одобрен в США и ЕС для лечения LAL дефицита фермента человека. [13] До утверждения этого препарата по состоянию на 2009 год двум самым старым в мире выжившим после ЛАЛ-Д были тогда 4 и 11 лет; они оба прошли курс лечения гемопоэтическими стволовыми клетками. [14]
Направления исследований
Некоторым детям с LAL-D была проведена экспериментальная терапия, называемая трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), также известная как трансплантация костного мозга , чтобы попытаться предотвратить усугубление болезни. Данные немногочисленны, но известен высокий риск серьезных осложнений, включая смерть, болезнь трансплантат против хозяина . [3]
Рекомендации
- ^ "Болезнь Вольмана" . Домашний справочник по генетике . 2016-03-21 . Проверено 25 марта 2016 .
- ^ а б в Райнер, Желько; Гуардаманья, Орнелла; Наир, Деваки; Соран, Хандриан; Ховинг, Кис; Бертолини, Стефано; Джонс, Саймон; Чорич, Марияна; Каландра, Себастьяно; Гамильтон, Джон; Иглтон, Теренс; Рос, Эмилио (июль 2014 г.). «Дефицит липазы лизосомальной кислоты - недостаточно известная причина дислипидемии и дисфункции печени» . Атеросклероз . 235 (1): 21–30. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2014.04.003 . PMID 24792990 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д Райнер Ž; и другие. (Июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы - малоизвестная причина дислипидемии и дисфункции печени» . Атеросклероз . 235 (1): 21–30. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2014.04.003 . PMID 2479299 .
- ^ Learning Radiology.com Кальцификация надпочечников
- ^ Б с д е е г Hoffman EP, Barr ML, Giovanni М.А., и др. Дефицит лизосомальной кислотной липазы . 2015 30 июля. В: Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х. и др., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016 гг.
- ^ Бернштейн, Донна Л .; Хюлкова, Елена; Bialer, Martin G .; Десник, Роберт Дж. (Июнь 2013 г.). «Болезнь накопления холестерилового эфира: обзор результатов у 135 пациентов с недиагностированной болезнью» . Журнал гепатологии . 58 (6): 1230–1243. DOI : 10.1016 / j.jhep.2013.02.014 . PMID 23485521 .
- ^ Burton, BK; и другие. (10 сентября 2015 г.). «Испытание фазы 3 Sebelipase Alfa при дефиците липазы лизосомальной кислоты» . Медицинский журнал Новой Англии . 373 (11): 1010–1020. DOI : 10.1056 / NEJMoa1501365 . PMID 26352813 .
- ^ а б в «Интернет-отчет о новых лекарствах для себелипазы альфа» . Информация о лекарственных средствах Великобритании. Архивировано из оригинала на 4 марта 2016 года . Проверено 10 декабря 2015 года .
- ^ Б с Sebelipase альфа Лейбл Последнее обновление Dec 2015 индексной страницы См FDA для этикетки здесь
- ^ синд / 3122 в Кто это назвал?
- ^ Абрамов А., Шорр С., Вольман М. (март 1956 г.). «Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками». AMA J Dis Child . 91 (3): 282–6. DOI : 10,1001 / archpedi.1956.02060020284010 . PMID 13301142 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Фредриксон Д.С. (1963). «Недавно признанные нарушения обмена холестерина» . Ann Intern Med . 58 (4): 718. DOI : 10,7326 / 0003-4819-58-4-718_1 .
- ^ «FDA одобрило первый препарат для лечения редкого ферментативного расстройства у детей и взрослых» . FDA. 8 декабря 2015 года . Проверено 10 декабря 2015 года .
- ^ Tolar, J .; Петрик, А .; Хан, К .; Bjoraker, KJ; Jessurun, J .; Долан, М .; Кивисто, Т .; Чарнас, Л .; Шапиро, ЭГ (01.01.2009). «Долгосрочные метаболические, эндокринные и нейропсихологические результаты трансплантации гемопоэтических клеток при болезни Вольмана» . Трансплантация костного мозга . 43 (1): 21–27. DOI : 10.1038 / bmt.2008.273 . ISSN 1476-5365 . PMID 18776925 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- Национальная организация по редким заболеваниям (NORD)
- Статья - ЛИПАЗА ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОТЫ / NIH.gov
- Статья - ДЕФИЦИТ ЛИПАЗЫ ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОТЫ / NIH.gov
- Информационный бюллетень по болезням накопления липидов на ninds.nih.gov