Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
"Accolate" перенаправляется сюда. Не следует путать с похвалой .
Зафирлукаст
Zafirlukast.svg
Zafirlukast 3D Ball-and-Stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияОценить [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa697007

Категория беременности
  • AU : B1
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеизвестный
Связывание с белками> 99% (альбумин) [1]
МетаболизмПеченочные ( опосредованные CYP2C9 )
Метаболитыгидроксилированные метаболиты [1]
Ликвидация Период полураспада10 часов
ЭкскрецияФекальный [1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID5023746
ECHA InfoCard100.189.989
Химические и физические данные
ФормулаC 31 H 33 N 3 O 6 S
Молярная масса575,68  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления138–140 ° C (280–284 ° F)
  (проверять)

Зафирлукаст представляет собой пероральный антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA), используемый для хронического лечения астмы . Хотя зафирлукаст обычно хорошо переносится, часто возникают головная боль и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например, печеночная недостаточность . Синдром Черджа-Стросса был связан с зафирлукастом, но эта связь не считается причинной по своей природе. Передозировки зафирлукаста имеют тенденцию к самоограничению.

Зафирлукаст, как и другие LTRA, действует путем подавления иммунной системы. Благодаря своему действию на воспалительные клетки в легких зафирлукаст снижает выработку медиаторов воспаления, которые участвуют в патогенезе астмы . Зафирлукаст в значительной степени метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9 . Зафирлукаст подавляет действие CYP3A4 , что приводит к лекарственным взаимодействиям с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в LTC4-синтазе и CYP2C9 могут предсказать, как человек реагирует на лечение зафирлукастом.

Зафирлукаст (торговая марка Accolate) был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Сейчас он одобрен во многих других странах под другими торговыми марками.

Медицинское использование [ править ]

Зафирлукаст одобрен FDA для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет. [1] Как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, зафирлукаст считается полезным для длительного лечения астмы, но, как правило, он менее эффективен, чем ингаляционные глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом лечения) или бета-2 длительного действия. агонисты в комбинированной терапии. [2] Примечательно, что зафирлукаст неэффективен в случае острого приступа астмы. [1]

Доступные формы [ править ]

Существует две лекарственные формы зафирлукаста, которые отличаются возрастом. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, тогда как таблетка 10 мг предназначена для детей в возрасте от 5 до 12 лет. [1] Таблетки следует хранить при комнатной температуре, вдали от прямых солнечных лучей и от источников. влаги. [1]

Таблетки предназначены только для приема внутрь. [1]

Конкретные группы населения [ править ]

Педиатрия [ править ]

Как правило, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как зафирлукаст, более эффективны у детей младшего возраста, у которых астма менее атопична . [3] Атопия относится к предрасположенности к развитию аллергических состояний, включая астму , сенную лихорадку и экзему . [4]

Гериатрия [ править ]

Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой в 2–3 раза . Зафирлукаст может повышать риск инфекций (7,0% против 2,9%, частота зафирлукаста и плацебо соответственно), особенно инфекций нижних дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми. [1]

Беременность [ править ]

Зафирлукаст относится к категории беременности «В». Отчасти это связано с широким пределом безопасности зафирлукаста в исследованиях на животных, изучающих тератогенность. Не наблюдалось тератогенности в дозах до 2000 мг / кг / день у яванских макак, что эквивалентно 20-кратному воздействию максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для взрослых людей. Однако самопроизвольные аборты происходили у яванских макак при дозе 2000 мг / кг / день, хотя сама доза была токсичной для матери. [1]

Лактация [ править ]

Исследования по применению зафирлукаста у кормящих женщин ограничены. [5] На основании данных производителя ожидается, что 0,6% дозы, скорректированной по массе матери, дойдет до грудного ребенка, хотя влияние на ребенка неизвестно. [5]

Почечная недостаточность [ править ]

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетический профиль зафирлукаста. [1]

Печеночная недостаточность [ править ]

Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается из-за значительного нарушения функции печени. Цирроз печени может привести к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой (показатель воздействия лекарственного средства) на 50–60%. [1]

Противопоказания [ править ]

Зафирлукаст противопоказан людям с гиперчувствительностью или аллергией на него. [1]

Побочные эффекты [ править ]

Зафирлукаст обычно хорошо переносится, хотя могут наблюдаться головная боль и расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота возникновения головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте возникновения головной боли у пациентов, принимающих плацебо, в исследованиях, которые привели к одобрению зафирлукаста. Расстройство желудочно-кишечного тракта может включать тошноту, дискомфорт / боль в желудке и диарею. Жалобы на ЖКТ можно уменьшить, если принимать зафирлукаст во время еды, хотя это может значительно снизить количество лекарства, которое всасывается в организм (см. Ниже раздел о лекарственном взаимодействии с пищей ). [6]

Другие распространенные побочные эффекты включают симптомы гриппа, нарушения сна (ненормальные сны, бессонницу), галлюцинации и дневную сонливость. [6]

Нейропсихиатрические эффекты [ править ]

Сообщалось о нейропсихиатрических побочных эффектах при использовании зафирлукаста и других LTRA. В то время как некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, ненормальные сны), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальность). Эти эффекты были обнаружены в постмаркетинговых отчетах, поскольку первоначальные испытания не были предназначены для отслеживания нейропсихиатрических побочных эффектов. [7]

Гепатотоксичность [ править ]

Зафирлукаст также может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острое повреждение печени. [8] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, обычно возникает в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя о случаях заболевания сообщалось до 13 месяцев после начала приема зафирлукаста. [8] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, характеризуется спектром симптомов поражения печени, включая усталость, тошноту и боль в правом верхнем квадранте, за которыми следует темная моча, желтуха и зуд. [8] Повышение уровня ферментов печени является обычным явлением, и картина обычно отражает гепатоцеллюлярное повреждение, напоминающее острый вирусный гепатит. [8]Неясно, как возникает гепатотоксичность, но это может быть связано с промежуточным продуктом метаболизма зафирлукаста, поскольку он метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9 . Когда это происходит, это может быть фатальным, а повторное воздействие зафирлукаста может привести к более серьезным травмам. [8] Можно попытаться переключить зафирлукаст на другой препарат того же класса (например, монтелукаст ) или из родственного класса ингибиторов 5-липоксигеназы , но следует соблюдать осторожность. [8]

Согласно письму «Уважаемый поставщик медицинских услуг» от AstraZeneca, гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, наблюдалась преимущественно у женщин. [9]

Синдром Черга-Стросса [ править ]

Сообщалось о нескольких случаях синдрома Чарджа-Стросса , также известного как аллергический ангиит и гранулематоз , при применении зафирлукаста, монтелукаста , пранлукаста и других лекарств от астмы. [10] Когда возникает синдром Чарджа-Стросса, он, как правило, возникает у людей с давней астмой и воспалением носовых пазух , хроническим пероральным приемом кортикостероидов и недавним началом новой противоастматической терапии (например, зафирлукастом) в сочетании с постепенным снижением дозы. кортикостероиды. [10]Хотя точная этиология развития симптомов Чарджа-Стросса в непосредственной близости от начала приема зафирлукаста неизвестна, считается, что отмена хронических кортикостероидов «демаскирует» ранее не обнаруженное заболевание. [10] Поскольку отмена кортикостероидов часто происходит при начале приема нового противоастматического препарата (например, зафирлукаста), это объясняет редкую, но заметную связь. [10] Эти случаи могут означать неправильный диагноз астмы, поскольку синдром Черга-Стросса может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, которые сродни обострению астмы. [10] Поскольку эти симптомы, подобные астме, уменьшаются зафирлукастом, симптомы Churg-Strauss (например, невропатия) усиливаются из-за отсутствия более широкого противовоспалительного покрытия, которое давал стероид.[10]

Передозировка [ править ]

Максимальная передозировка зафирлукаста составляет 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Сообщенные симптомы включали сыпь и расстройство желудка. [1]

Взаимодействия [ править ]

Лекарственное взаимодействие [ править ]

Зафирлукаст является ингибитором печеночного фермента, метаболизирующего лекарственные средства, цитохрома P450 семейства 3, члена 4 подсемейства A (CYP3A4). [1] Зафирлукаст может повышать концентрацию препаратов, которые метаболизируются через CYP3A4, таких как антикоагулянт варфарин и противоэпилептические препараты фенитоин и карбамазепин . [1]

Взаимодействие с пищевыми продуктами [ править ]

Пероральная абсорбция (биодоступность) зафирлукаста снижается на 40%, когда он принимается с пищей с высоким содержанием жира или белка. [1] Чтобы избежать этого взаимодействия, зафирлукаст следует принимать натощак. [6] Пустой желудок считается за час до или через два часа после еды. [1]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Зафирлукаст является антагонистом цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CysLT1) , рецептора, обнаруженного по всей гладкой мускулатуре легких , в интерстициальных макрофагах легких (лейкоциты, которые действуют в интерстициальном пространстве легких) и редко в эпителиальных клетках. [11] CystLT1 представляет собой рецептор определенного класса лейкотриенов, которые содержат аминокислоту цистеин . [2] Эти цистеиниллейкотриены включают лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен E4 , все из которых продуцируются воспалительными клетками, такими как эозинофилы , базофилы., и макрофаги в легких. [2] Благодаря своему действию на CysLT1 эти лейкотриены могут вызывать сужение бронхов , состояние, при котором бронхиальные ходы легких сужаются [12], что приводит к характерным реактивным симптомам дыхательных путей, связанным с бронхиальной астмой . [2] Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как ингибирование выведения слизи и стимуляция секреции слизи и отека, играют роль в характерных симптомах аллергического ринита (также называемого сенной лихорадкой [13] ). . [2]Подавляя действие этих специфических лейкотриенов, зафирлукаст, как полагают, оказывает противовоспалительное действие против воспалительных состояний, опосредованных лейкотриенами. [2]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

Зафирлукаст быстро всасывается в кровоток после перорального приема, достигая пикового уровня в плазме крови в течение 3 часов после приема дозы. [1] Пиковый уровень в плазме - это максимальная концентрация зафирлукаста в крови. [14]

Распространение [ править ]

Зафирлукаст умеренно распределяется в тканях организма с кажущимся устойчивым объемом распределения 70 литров. [1] Зафирлукаст сильно связывается с белками плазмы, на 99% связывается с альбумином . [1] Альбумин - это самый распространенный белок, обнаруживаемый в плазме крови человека, и он способен переносить и переносить лекарства (например, зафирлкаст) по всему телу. [15] Исследования in vivo показывают, что зафирлукаст имеет низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер . [1] Гематоэнцефалический барьер - это защитная система, которая предотвращает попадание многих химических веществ в мозг. [16]

Метаболизм [ править ]

Зафирлукаст подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. [1] Зафирлукаст в основном метаболизируется ферментом CYP2C9 до гидроксилированного метаболита. [1]

Устранение [ править ]

Зафирлукаст в основном выводится с желчью со скоростью 20 л / час. Зафирлукаст не обнаруживается в моче. Средний конечный период полувыведения составляет 8–16 часов, в зависимости от линейной кинетики до доз 80 мг. [1]

Фармакогеномика [ править ]

Синтаза LTC4 [ править ]

Генетический полиморфизм промотора LTC4-синтазы может предсказывать ответ на зафирлукаст. Одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) , A444C (дикого типа оснований ДНК аденин , в 444 - м положении на гене, мутирован; цитозин есть вместо этого), которая связана с тяжелой фенотипа астмы, было показано , чтобы уменьшить клинический ответ на зафирлукаст (как при гетерозиготном, так и гомозиготном генетическом изменении). [17]

CYP2C9 [ править ]

Зафирлукаст метаболизируется посредством печеночного фермента CYP2C9 . SNP, которые снижают функцию CYP2C9 (например, CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13 ), могут снижать печеночный клиренс зафирлукаста, что приводит к увеличению воздействия зафирлукаста. [18] Примечательно, что полиморфизм CYP2C9 * 3 чаще встречается у людей южного / центральноазиатского происхождения (10,165%) по сравнению с людьми европеоидной расы (7,083%), афроамериканцами (1,170%), африканцами (1,033%), средними восточная (9,312%) и восточноазиатская (3,365%) родословная. [19]

Химия [ править ]

Синтез [ править ]

Зафирлукаст может быть синтезирован следующим методом: [20]

Физиохимические свойства [ править ]

Чистый зафирлукаст описывается как мелкий аморфный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он практически не растворим в воде, слабо растворим в метаноле и свободно растворим в тетрагидрофуране , диметилсульфоксиде и ацетоне . [1]

История [ править ]

Зафирлукаст был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. [10] Зафирлукаст был утвержден в 1996 году. [10]

Общество и культура [ править ]

Экономика [ править ]

Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что зафирлукаст может снизить затраты на здравоохранение, рентабельность использования зафирлукаста не установлена. [21]

Торговые марки [ править ]

Список торговых наименований зафирлукаста [22]
АAccolate, Accoleit, Aeronix
BБеналукост
C
D
E
FFreesy
грамм
ЧАС
я
J
K
L
MМонокаст
N
ОOlmoran
п
Q
р
S
Т
U
VVentair
W
Икс
Y
ZЗафнил, Залукаст, Зукаст

Исследование [ править ]

Механизм действия [ править ]

Некоторые исследования предполагают, что зафирлукаст на самом деле действует как частичный обратный агонист рецептора CysLT1, хотя зафирлукаст по-прежнему классифицируется как антагонист этого рецептора. Возможное клиническое значение этого эффекта, если это так, неизвестно. [17]

Прочие указания [ править ]

Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что зафирлукаст может быть полезным при лечении хронической крапивницы (крапивницы), вызванной известной причиной, такой как воздействие холода, или неизвестной причиной (идиопатической). [17] Пилотное исследование показало, что зафирлукаст может иметь некоторую пользу при муковисцидозе . [17] При хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ), заболевании, характеризующемся хроническим воспалением легких, было показано, что зафирлукаст улучшает функцию легких. [17]

Ветеринарное использование [ править ]

Зафирлукаст иногда используется для лечения бронхиальной астмы у кошек. [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab "Пакет-вкладыш ACCOLATE (zafirlukast)" (PDF) . www.accessdata.fda.gov . AstraZeneca LP . Проверено 29 ноября 2017 года .
  2. ^ Б с д е е Mastalerz L, J Kumik (март 2010 г.). «Антилейкотриеновые препараты в лечении астмы». Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej . 120 (3): 103–8. PMID 20332717 . 
  3. ^ «Астма у детей». Клинический обзор . Elsevier BV. 11 октября 2017 года.
  4. ^ «Астма, сенная лихорадка и экзема: как справиться с атопической триадой: детский блог изнутри» . Внутри детского блога . 29 апреля 2016 . Проверено 7 января 2018 .
  5. ^ а б "ЛАКТМЕД: ЗАФИРЛУКАСТ" . toxnet.nlm.nih.gov . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 29 ноября 2017 года .
  6. ^ а б в Соркнесс C, Schend V (2008). «Мониторинг побочных эффектов от лечения». Клиническая астма . Филадельфия, Пенсильвания: Мосби. С. 313–319. ISBN 978-0-323-04289-5.
  7. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. «Информация о безопасности лекарств для медицинских [ sic ] специалистов - обновленная информация по ингибиторам лейкотриена: Монтелукаст (продается как Singulair), Зафирлукаст (продается как Accolate) и Zileuton (продается как Zyflo и Zyflo CR)» . www.fda.gov . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинального 14 ноября 2017 года . Проверено 6 декабря +2017 .
  8. ^ a b c d e f "Зафирлукаст" . ivertox.nlm.nih.gov . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 29 ноября 2017 года .
  9. ^ «Accolate (zafirlukast) - Изменения в маркировке» . www.medscape.com . WebMD LLC . Проверено 29 ноября 2017 года .
  10. ^ a b c d e f g h Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM (октябрь 1999 г.). "Модификаторы лейкотриенов и синдром Черга-Стросса: побочный эффект или реакция на отмену кортикостероидов?" . Безопасность лекарств . 21 (4): 241–51. DOI : 10.2165 / 00002018-199921040-00001 . PMID 10514017 . S2CID 8124340 .  
  11. ^ Rovati GE, Capra V (сентябрь 2007). «Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы и клеточные сигналы» . Журнал "Научный мир" . 7 : 1375–92. DOI : 10.1100 / tsw.2007.185 . PMC 5901261 . PMID 17767356 .  
  12. ^ "Медицинское определение БРОНХОКОНСТРИКЦИИ" . www.merriam-webster.com . Merriam-Webster, Incorporated . Проверено 29 ноября 2017 года .
  13. ^ "Медицинское определение АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА" . www.merriam-webster.com . Merriam-Webster, Incorporated . Проверено 29 ноября 2017 года .
  14. ^ Валентин JL, Шю WC, Гроссман SJ. Комплексная токсикология (2-е изд.). Cmax - максимальная концентрация лекарственного средства, достигаемая в плазме после введения дозы, а Tmax - время, при котором достигается Cmax.
  15. ^ «Альбумин плазмы» . TheFreeDictionary.com . Сондерс . Проверено 7 января 2018 .
  16. ↑ de Vries HE, Kuiper J, de Boer AG, Van Berkel TJ, Breimer DD (июнь 1997 г.). «Гематоэнцефалический барьер при нейровоспалительных заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 49 (2): 143–55. PMID 9228664 . 
  17. ^ a b c d e Capra V, Thompson MD, Sala A, Cole DE, Folco G, Rovati GE (июль 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриены и их рецепторы при астме и других воспалительных заболеваниях: критическое обновление и новые тенденции». Обзоры медицинских исследований . 27 (4): 469–527. DOI : 10.1002 / med.20071 . PMID 16894531 . 
  18. ^ «Клиническая аннотация для CYP2C9 * 1CYP2C9 * 13CYP2C9 * 3, связанных с зафирлукастом» . ФармГКБ . ФармГКБ . Проверено 29 ноября 2017 года .
  19. ^ «Таблица функциональных возможностей аллелей CYP2C9» . ФармГКБ . ФармГКБ . Проверено 29 ноября 2017 года .
  20. ^ Goverdhan G, Редди А. Р., Himabindu В, Редди ГМ (апрель 2014). «Синтез и характеристика критических технологических примесей лекарственного средства от астмы - Зафирлукаста» . Журнал Саудовского химического общества . 18 (2): 129–138. DOI : 10.1016 / j.jscs.2011.06.002 .
  21. ^ Dunn CJ, Goa KL (2001). «Зафирлукаст: обновленная информация о его фармакологии и терапевтической эффективности при астме». Наркотики . 61 (2): 285–315. DOI : 10.2165 / 00003495-200161020-00012 . PMID 11270943 . 
  22. ^ "Зафирлукаст - Drugs.com" . Drugs.com . Drugs.com . Проверено 29 ноября 2017 года .
  23. ^ Байерс CG, Dhupa N (июнь 2005). «Кошачья бронхиальная астма: лечение» (PDF) . Compend Contin Educ Pract Vet . 27 (6): 426–32.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Зафирлукаст» . Национальная медицинская библиотека США .