β-лактамные антибиотики ( бета-лактамные антибиотики ) - это антибиотики, которые содержат бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре. Сюда входят производные пенициллина ( пенамы ), цефалоспорины и цефамицины ( цефемы ), монобактамы , карбапенемы [1] и карбацефемы . [2] Большинство β-лактамных антибиотиков действуют, подавляя клеточную стенку.биосинтез в бактериальном организме и являются наиболее широко используемой группой антибиотиков. До 2003 года, если судить по продажам, более половины всех используемых на рынке антибиотиков составляли β-лактамные соединения. [3] Первый обнаруженный β-лактамный антибиотик, пенициллин , был выделен из редкого варианта Penicillium notatum (который был переименован в Penicillium chrysogenum ) . [4] [5]
β-лактамный антибиотик Бета-лактамный антибиотик | |
---|---|
Класс препарата | |
Идентификаторы класса | |
Использовать | Бактериальная инфекция |
Код УВД | J01C |
Биологическая мишень | Связывающий пенициллин белок |
Внешние ссылки | |
MeSH | D047090 |
В Викиданных |
Бактерии часто развивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам за счет синтеза β-лактамазы , фермента, который атакует β-лактамное кольцо. Чтобы преодолеть эту резистентность, можно назначать β-лактамные антибиотики с ингибиторами β-лактамаз, такими как клавулановая кислота . [6]
Медицинское использование
β-лактамные антибиотики показаны для профилактики и лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными организмами. Сначала β-лактамные антибиотики были в основном активны только против грамположительных бактерий, но недавняя разработка β-лактамных антибиотиков широкого спектра действия, активных против различных грамотрицательных организмов, повысила их полезность.
Побочные эффекты
Побочные реакции на лекарства
Общие побочные реакции на β-лактамные антибиотики включают диарею, тошноту, сыпь, крапивницу , суперинфекцию (включая кандидоз ). [7]
Нечастые побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритему , дерматит, ангионевротический отек , псевдомембранозный колит . [7]
Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых β-лактамных антибиотиков.
Аллергия / гиперчувствительность
Иммунологически опосредованные побочные реакции на любой β-лактамный антибиотик могут возникать у 10% пациентов, получающих это средство (небольшая часть которых является действительно IgE- опосредованными аллергическими реакциями, см. Амоксициллиновая сыпь ). Анафилаксия встречается примерно у 0,01% пациентов. [7] [8] Вероятно, существует 5-10% перекрестная чувствительность между производными пенициллина, цефалоспоринами и карбапенемами; но эта цифра была оспорена различными исследователями.
Тем не менее, риск перекрестной реактивности достаточен, чтобы гарантировать противопоказание всех β-лактамных антибиотиков пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе ( крапивница , анафилаксия, интерстициальный нефрит ) на любой β-лактамный антибиотик. В редких случаях аллергические реакции вызываются поцелуями и половым контактом с партнером, принимающим эти антибиотики. [9]
Реакция Яриш-Герксгеймер может возникнуть после первоначального лечения спирохетозных инфекций , таких как сифилис с β-лактамным антибиотиком.
Механизм действия
β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием и действуют путем ингибирования синтеза пептидогликанового слоя стенок бактериальных клеток . Слой пептидогликана важен для структурной целостности клеточной стенки [6], особенно у грамположительных организмов, поскольку он является самым внешним и основным компонентом стенки. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана облегчается DD-транспептидазами , также известными как связывающие пенициллин белки (PBP). PBP различаются по своему сродству к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Количество PBP варьируется в зависимости от вида бактерий. [10]
β-лактамные антибиотики являются аналогами d- аланил- d -аланин - концевые аминокислотные остатки предшественников NAM / NAG-пептидных субъединиц формирующегося пептидогликанового слоя. Структурное сходство между β-лактамными антибиотиками и d -аланил- d -аланин облегчает их связывание с активным сайтом PBP. Ядро β- лактама молекулы необратимо связывается ( ацилирует ) остаток Ser 403 активного сайта PBP. Это необратимое ингибирование PBP предотвращает окончательное сшивание (транспептидацию) формирующегося пептидогликанового слоя, нарушая синтез клеточной стенки. [12] β-лактамные антибиотики блокируют не только разделение бактерий, в том числе цианобактерий , но и разделение cyanelles, на фотосинтезирующие органеллы из глаукофитовых водорослей , и деление хлоропластов из бриофитов . Напротив, они не действуют на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию и указывает на эволюцию деления пластид у наземных растений . [13]
В нормальных условиях предшественники пептидогликана сигнализируют о реорганизации бактериальной клеточной стенки и, как следствие, запускают активацию автолитических гидролаз клеточной стенки . Ингибирование перекрестного связывания β-лактамами вызывает накопление предшественников пептидогликана, что запускает переваривание существующего пептидогликана автолитическими гидролазами без образования нового пептидогликана. В результате бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков еще больше усиливается.
Потенция
Две структурные особенности β-лактамных антибиотиков коррелируют с их антибиотической активностью. [14] Первый известен как «параметр Вудворда», h , и представляет собой высоту (в ангстремах ) пирамиды, образованной атомом азота β-лактама в качестве вершины и тремя соседними атомами углерода в качестве основания. [15] Второй называется «параметром Коэна», c , и представляет собой расстояние между атомом углерода карбоксилата и атомом кислорода β-лактамного карбонила . [16] Считается, что это расстояние соответствует расстоянию между сайтом связывания карбоксилата и оксианионным отверстием фермента PBP. Лучшие антибиотики - это антибиотики с более высокими значениями h (более реактивными к гидролизу) и более низкими значениями c (лучше связываются с PBP). [14]
Режимы сопротивления
По определению, все β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо. Эффективность этих антибиотиков зависит от их способности достигать неповрежденного PBP и их способности связываться с PBP. Следовательно, существует два основных типа устойчивости бактерий к β-лактамам:
Ферментативный гидролиз β-лактамного кольца
Если бактерия продуцирует фермент β-лактамазу или фермент пенициллиназу , фермент гидролизует β-лактамное кольцо антибиотика, делая антибиотик неэффективным. [17] (Пример такого фермента является Нью - Дели металло-бета-лактамазы 1 , обнаруженный в 2009 году) Гены , кодирующие эти ферменты могут быть по своей природе присутствует на бактериальной хромосоме , или могут быть получены с помощью плазмиду переноса ( сопротивление плазмидной-опосредованной ), а экспрессия гена β-лактамазы может быть индуцирована воздействием β-лактамов.
Производство β-лактамазы бактерией не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. В некоторых случаях β-лактамные антибиотики можно вводить одновременно с ингибитором β-лактамаз . Например, Аугментин (FGP) состоит из амоксициллина (β-лактамный антибиотик) и клавулановой кислоты (ингибитор β-лактамазы). Клавулановая кислота предназначена для подавления всех ферментов β-лактамазы и эффективно служит антагонистом, так что на амоксициллин не влияют ферменты β-лактамазы.
Другие ингибиторы β-лактамаз, такие как бороновые кислоты, изучаются, в которых они необратимо связываются с активным центром β-лактамаз. Это преимущество перед клавулановой кислотой и аналогичными конкурентами бета-лактама, поскольку они не могут быть гидролизованы и, следовательно, бесполезны. В настоящее время проводятся обширные исследования по разработке адаптированных бороновых кислот для различных изоферментов бета-лактамаз. [18]
Однако во всех случаях, когда есть подозрение на инфицирование бактериями, продуцирующими β-лактамазы, перед лечением следует тщательно рассмотреть выбор подходящего β-лактамного антибиотика. В частности, выбор соответствующей терапии β-лактамным антибиотиком имеет первостепенное значение против организмов, которые обладают некоторым уровнем экспрессии β-лактамазы. В этом случае отказ от использования наиболее подходящей терапии β-лактамным антибиотиком в начале лечения может привести к отбору бактерий с более высокими уровнями экспрессии β-лактамазы, что затрудняет дальнейшие попытки с другими β-лактамными антибиотиками. [19]
Обладание измененными пенициллин-связывающими белками
В ответ на использование β-лактамов для борьбы с бактериальными инфекциями некоторые бактерии развили связывающие пенициллин белки с новой структурой. β-лактамные антибиотики не могут так же эффективно связываться с этими измененными PBP, и в результате β-лактамы менее эффективны при нарушении синтеза клеточной стенки. Известные примеры такого способа включает в себя сопротивление метициллин резистентного золотистый стафилококк ( MRSA ) [20] и устойчивый к пенициллину пневмококка . Измененные PBP не обязательно исключают все варианты лечения β-лактамными антибиотиками.
Номенклатура
β-лактамы классифицируются в соответствии с их кольцевой структурой ядра. [21]
- β-лактамы, слитые с насыщенными пятичленными кольцами:
- β-лактамы, содержащие тиазолидиновые кольца, называются пенамами .
- β-лактамы, содержащие пирролидиновые кольца, называются карбапенамами .
- β-лактамы, слитые с оксазолидиновыми кольцами, называются оксапенамами или клавами .
- β-лактамы, слитые с ненасыщенными пятичленными кольцами:
- β-лактамы , содержащие 2,3-дигидро тиазола кольца названы пенемы .
- β-лактамы, содержащие 2,3-дигидро-1H- пиррольные кольца, называются карбапенемами .
- β-лактамы, слитые с ненасыщенными шестичленными кольцами:
- β-лактамы, содержащие 3,6-дигидро-2H-1,3- тиазиновые кольца, называются цефемами .
- β-лактамы , содержащие 1,2,3,4-тетрагидро пиридиновые кольца , названные карбацефемы .
- β-лактамы, содержащие 3,6-дигидро-2H-1,3- оксазиновые кольца, называются оксацефемами .
- β-лактамы, не слитые ни с одним другим кольцом, называются монобактамами .
По соглашению, бициклические β-лактамы нумеруются, начиная с позиции, занимаемой серой в пенамах и цефемах, независимо от того, к какому атому они относятся к данному классу. То есть позиция 1 всегда примыкает к β-углероду β-лактамного кольца. Нумерация продолжается по часовой стрелке с позиции один до тех пор, пока не будет достигнут β-углерод β-лактама, после чего нумерация продолжается против часовой стрелки вокруг кольца лактама для нумерации оставшихся атомов углерода. Например, атом азота всех бициклических β-лактамов, слитых с пятичленными кольцами, обозначен позицией 4, как в пенамах, тогда как в цефемах азот находится в положении 5.
Нумерация монобактамов соответствует нумерации IUPAC ; атом азота находится в положении 1, карбонильный углерод - 2, α-углерод - 3, а β-углерод - 4.
Биосинтез
На сегодняшний день открыты два различных метода биосинтеза β-лактамного ядра этого семейства антибиотиков. Первым обнаруженным путем были пенамы и цефемы. Этот путь начинается с нерибосомальных пептида синтетазы (NRPS), ACV синтетазы (ACVS), который генерирует линейный трипептид δ- ( L -α-aminoadipyl) - L -cysteine- D валина (СВП). ACV окислительно циклизуется (две циклизации одним ферментом) до бициклического промежуточного изопенициллина N под действием изопенициллин-N-синтазы (IPNS) с образованием основной структуры пенама. [22] Различные переамидирования приводят к различным природным пенициллинам.
Биосинтез цефемов ответвляется на изопенициллин N за счет расширения окислительного кольца до ядра цефема. Как и в случае с пенамами, различные цефалоспорины и цефамицины происходят от различных трансамидий, как и в случае с пенициллинами.
В то время как замыкание кольца в пенамах и цефемах находится между положениями 1 и 4 β-лактама и является окислительным, кольца клавамов и карбапенемов замыкаются за счет двухэлектронных процессов между положениями 1 и 2 кольца. β-лактамсинтетазы ответственны за эти циклизации, а карбоксилат субстратов с открытым кольцом активируется АТФ . [23] В клавамах β-лактам образуется до второго кольца; в карбапенемах β-лактамное кольцо замыкается вторым по порядку.
Биосинтез β-лактамного кольца табтоксина отражает биосинтез клавамов и карбапенемов. Замыкание лактамного кольца в других монобактамах, таких как сульфазецин и нокардицины, может включать третий механизм, включающий инверсию конфигурации у β-углерода. [24]
Смотрите также
- Список β-лактамных антибиотиков
- Код АТХ J01C Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины
- Код ATC J01D Другие бета-лактамные антибактериальные средства
- Бактерии
- Клеточная стенка
- Открытие и разработка цефалоспоринов
- История пенициллина
- Нитроцефин
Рекомендации
- ^ Холтен KB, Onusko EM (август 2000). «Соответствующее назначение пероральных бета-лактамных антибиотиков» . Американский семейный врач . 62 (3): 611–20. PMID 10950216 .
- ^ Яо, Джойнт; Меллеринг, Р. К. младший (2007). «Антибактериальные средства». В Мюррее, PR; и другие. (ред.). Руководство по клинической микробиологии (9-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. Цитируется в Непенициллин-бета-лактамные препараты: структура CGMP для предотвращения перекрестного заражения (отчет). Министерство здравоохранения и социальных служб США; Управление по контролю за продуктами и лекарствами; Центр оценки и исследования лекарственных средств (CDER). Апрель 2013 . Проверено 27 мая 2019 г. - через веб-сайт FDA США.
- ^ Эландер, Р.П. (2003). «Промышленное производство β-лактамных антибиотиков». Прикладная микробиология и биотехнология . 61 (5–6): 385–392. DOI : 10.1007 / s00253-003-1274-у . PMID 12679848 .
- ^ Макфарлейн, Гвин (1984). Александр Флеминг, человек и миф (1-е изд.). Кембридж, Массачусетс: издательство Гарвардского университета. ISBN 0674014901.
- ^ «Открытие и разработка пенициллина» . Международные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество . Проверено 13 августа 2019 года .
- ^ а б Pandey, N .; Каселла, М. (2020). «Бета-лактамные антибиотики» . StatPearls . PMID 31424895 .
- ^ a b c Росси S (редактор) (2004). Австралийский справочник по лекарственным средствам 2004 . Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам . ISBN 0-9578521-4-2 .
- ^ Пичичеро ME (апрель 2005 г.). «Обзор доказательств, подтверждающих рекомендацию Американской академии педиатрии о назначении цефалоспориновых антибиотиков пациентам с аллергией на пенициллин». Педиатрия . 115 (4): 1048–57. DOI : 10.1542 / peds.2004-1276 . PMID 15805383 .
- ^ Ликкарди, Дженнаро; Каминати, Марко; Сенна, Джаненрико; Кальцетта, Луиджино; Роглиани, Паола (октябрь 2017 г.). «Анафилаксия и интимное поведение» . Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 17 (5): 350–355. DOI : 10.1097 / ACI.0000000000000386 . ISSN 1473-6322 . PMID 28742538 .
- ^ а б Миячиро, ММ; Contreras-Martel, C .; Дессен, А. (2019). «Пенициллин-связывающие белки (PBPS) и комплексы удлинения бактериальной клеточной стенки». Субклеточная биохимия . 93 : 273–289. DOI : 10.1007 / 978-3-030-28151-9_8 . ISBN 978-3-030-28150-2. PMID 31939154 .
- ^ Cushnie, TP; О'Дрисколл, Нью-Хэмпшир; Лэмб, AJ (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как индикатор антибактериального механизма действия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. DOI : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . ЛВП : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .
- ^ Фишер, Дж. Ф.; Meroueh, SO; Mobashery, С. (2005). «Бактериальная резистентность к β-лактамным антибиотикам: неотразимый оппортунизм, неотразимая возможность». Химические обзоры . 105 (2): 395–424. DOI : 10.1021 / cr030102i . PMID 15700950 .
- ^ Kasten, B .; Рески, Р. (1 января 1997 г.). «β-лактамные антибиотики подавляют деление хлоропластов в мхе ( Physcomitrella patens ), но не в томате ( Lycopersicon esculentum )». Журнал физиологии растений . 150 (1): 137–140. DOI : 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9 .
- ^ а б Нангиа, Ашвини; Бирадха, Кумар; Десираджу, Гаутам Р. (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна - исследование базы данных Кембриджа». Журнал химического общества, Perkin Transactions 2 (5): 943–953. DOI : 10.1039 / p29960000943 . ISSN 1364-5471 .
- ^ Вудворд, РБ (1980-05-16). «Пенемы и родственные вещества» . Философские труды Лондонского королевского общества B: Биологические науки . 289 (1036): 239–250. Bibcode : 1980RSPTB.289..239W . DOI : 10.1098 / rstb.1980.0042 . ISSN 0962-8436 . PMID 6109320 .
- ^ Коэн, Н. Клод (1983-02-01). «β-лактамные антибиотики: геометрические требования к антибактериальной активности». Журнал медицинской химии . 26 (2): 259–264. DOI : 10.1021 / jm00356a027 . ISSN 0022-2623 . PMID 6827544 .
- ^ Drawz, SM; Бономо, РА (2010). «Три десятилетия ингибиторов β-лактамаз» . Обзоры клинической микробиологии . 23 (1): 160–201. DOI : 10.1128 / CMR.00037-09 . PMC 2806661 . PMID 20065329 .
- ^ Леонард, Дэвид А .; Бономо, Роберт А .; Пауэрс, Рэйчел А. (19 ноября 2013 г.). «Β-Лактамазы класса D: переоценка через пять десятилетий» . Счета химических исследований . 46 (11): 2407–2415. DOI : 10.1021 / ar300327a . ISSN 0001-4842 . PMC 4018812 . PMID 23902256 .
- ^ Макдугалл C (2011). «За пределами восприимчивости и устойчивости. Часть I: лечение инфекций, вызванных грамотрицательными организмами, с помощью индуцибельных B-лактамаз» . Журнал детской фармакологии и терапии . 16 (1): 23–30. PMC 3136230 . PMID 22477821 .
- ^ Ubukata, K .; Nonoguchi, R .; Matsuhashi, M .; Конно, М. (1989). «Экспрессия и индуцируемость в стафилококке из MECA гена, который кодирует метициллин-резистентного золотистого стафилококк -специфических пенициллин-связывающий белок» . Журнал бактериологии . 171 (5): 2882–5. DOI : 10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989 . PMC 209980 . PMID 2708325 .
- ^ Dalhoff, A .; Janjic, N .; Эколс, Р. (2006). «Переосмысление пенемов». Биохимическая фармакология . 71 (7): 1085–1095. DOI : 10.1016 / j.bcp.2005.12.003 . PMID 16413506 .
- ^ Lundberg, M .; Зигбан, PEM; Морокума, К. (2008). «Механизм изопенициллин-N-синтазы, полученный при моделировании функции плотности, подчеркивает сходство с другими ферментами из семейства 2-His-1-карбоксилатов» . Биохимия . 47 (3): 1031–1042. DOI : 10.1021 / bi701577q . PMID 18163649 .
- ^ Бахманн, Б.О. Li, R .; Таунсенд, Калифорния (1998). «β-лактамсинтетаза: новый биосинтетический фермент» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9082–9086. Bibcode : 1998PNAS ... 95.9082B . DOI : 10.1073 / pnas.95.16.9082 . PMC 21295 . PMID 9689037 .
- ^ Таунсенд, Калифорния; Браун, AM; Нгуен, LT (1983). «Нокардицин А: стереохимические и биомиметические исследования образования моноциклического β-лактама». Журнал Американского химического общества . 105 (4): 919–927. DOI : 10.1021 / ja00342a047 .