Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Афоксоланер
Афоксоланер structure.svg
Клинические данные
Произношение/ Eɪ ˌ е ɒ к ы oʊ л æ п ər / AY- ФОК -soh- LAN -ər
Торговые наименованияNexGard, Frontpro
Другие имена4 - [(5 RS ) -5- (5-Хлор-α, α, α-трифтор- м- толил) -4,5-дигидро-5- (трифторметил) -1,2-оксазол-3-ил] - N - [2-оксо-2- (2,2,2-трифторэтиламино) этил] нафталин-1-карбоксамид
Данные лицензии
Пути
администрирования		По рот (Chewables)
Код ATCvet
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность74% ( T макс = 2–4 часа) [1]
Ликвидация Период полураспада14 часов [1]
ЭкскрецияЖелчный проток (основной путь)
Идентификаторы
  • 4- {5- [3-хлор-5- (трифторметил) фенил] -5- (трифторметил) -4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил} - N - {2-оксо-2- [(2,2,2-трифторэтил) амино] этил} нафталин-1-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 26 H 17 Cl F 9 N 3 O 3
Молярная масса625,88  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
Улыбки
  • FC (F) (F) ЧПУ (= O) ЧПУ (= O) c1ccc (C2 = NOC (C2) (c3cc (Cl) cc (c3) C (F) (F) F) C (F) (F) F) c4ccccc14
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C26H17ClF9N3O3 / c27-15-8-13 (7-14 (9-15) 25 (31,32) 33) 23 (26 (34,35) 36) 10-20 (39-42-23) 18-5-6-19 (17-4-2-1-3-16 (17) 18) 22 (41) 37-11-21 (40) 38-12-24 (28,29) 30 / час1- 9Н, 10-12Н2, (Н, 37,41) (Н, 38,40)
  • Ключ: OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N

Афоксоланер ( МНН ) [2] - инсектицид и акарицид, который принадлежит к группе химических соединений изоксазолина .

Он действует как антагонист в управляемых лигандами хлоридных каналах , в частности в тех, которые управляются нейромедиатором гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК-рецепторы ). Изоксазолины , среди модуляторов хлоридных каналов, связываются с отдельным и уникальным сайтом-мишенью внутри ГАМК-управляемых хлоридных каналов насекомых , тем самым блокируя пре- и постсинаптический перенос хлорид-ионов через клеточные мембраны . Продолжительное гипервозбуждение, вызванное афоксоланером, приводит к неконтролируемой активности центральной нервной системы и гибели насекомых и клещей . [3]

Маркетинг [ править ]

Афоксоланер является активным компонентом ветеринарных лекарственных препаратов NexGard (отдельно) и Nexgard Spectra (в сочетании с оксимом милбемицина ). [4] [5] [6] Они показаны для лечения и профилактики блох инвазии, а также для лечения и контроля клещевых инвазий в собак и щенков (8 недель и старше, весом 4 фунта (~ 1,8 кг) масса тела или больше) в течение одного месяца. [7] Эти продукты вводятся перорально и отравляют блох, когда они начинают кормиться.

Разрешение на маркетинг было выдано Европейским агентством по лекарственным средствам в феврале 2014 года для NexGard и в январе 2015 года для Nexgard Spectra после всего 14 [8] и 12 [9] месяцев оценки качества, безопасности и эффективности, проведенной Комитетом по лекарственным средствам. для ветеринарного использования (CVMP). [10] Таким образом, долгосрочные эффекты неизвестны.

Список вспомогательных веществ [ править ]

В NexGard [11] и NexGard Spectra: [3]

  • Кукурузный крахмал
  • Соевый белок мелкий
  • Ароматизатор тушеной говядины
  • Повидон ( E1201 )
  • Макрогол 400 (известное слабительное)
  • Макрогол 4000 (известные слабительные)
  • Макрогол 15 гидроксистеарат (известные слабительные)
  • Глицерин ( E422 )
  • Триглицериды со средней длиной цепи

Дополнительно в NexGard Spectra:

  • Моногидрат лимонной кислоты ( E330 )
  • Бутилированный гидрокситолуол ( E321 )

Безопасность [ править ]

Дозировка [ править ]

Афоксоланер рекомендуется назначать в дозе 2,7–7 мг / кг массы тела собаки. [11]

Токсичность для млекопитающих [ править ]

Согласно клиническим исследованиям, проведенным до маркетинга:

  • Профиль пероральной токсичности афоксоланера состоит из мочегонного эффекта (только крысы), эффектов, вторичных по отношению к сокращению потребления пищи (только крысы и кролики), и периодической рвоты и / или диареи (собаки, 120 и 200 мг / кг массы тела (м.т.) ) после приема высоких пероральных доз. Никаких связанных с лечением эффектов на рвоту или диарею не было отмечено после пероральных доз до 31,5 мг / кг м.т. ни в основном исследовании безопасности животных , ни в полевых испытаниях ЕС. [9]
  • легкие желудочно-кишечные эффекты ( рвота , диарея ), зуд , летаргия , анорексия и неврологические признаки ( судороги , атаксия и мышечный тремор ) были зарегистрированы менее чем у 0,1% из 10 000 животных, получавших лечение, включая отдельные сообщения, большинство из которых сообщалось о побочных реакциях самостоятельно. ограничивающие и непродолжительные, [11]
  • (в сочетании с оксимом милбемицина ): рвота, диарея , летаргия , анорексия и зуд наблюдались у 0,2–1% из 10 000 животных, получавших лечение, и, как правило, проходили самостоятельно и носили непродолжительный характер [3].
  • Исследования in vitro показали, что афоксоланер может связываться с системами клеточных транспортных рецепторов дофамина и норадреналина, а также с рецептором CB1 ; ингибирование этих катехоламинергических систем и определенных типов конкурентного связывания на рецепторах CB1 может опосредовать фармакодинамические эффекты диуреза , снижение потребления пищи и снижение массы тела у животных. [9]

По опыту постмаркетинговой безопасности:

  • (в комбинации с оксимом милбемицина ): эритема и неврологические признаки ( судороги , атаксия и мышечный тремор ) были зарегистрированы менее чем у 0,1% из 10 000 животных, получавших лечение, включая отдельные сообщения [3].
  • В США FDA сообщает [12] , что некоторые препараты этого класса ( изоксазолины ), в том числе afoxalaner , могут иметь неблагоприятные неврологические эффекты на некоторых собаках, такие как мышечный тремор , атаксия и судорога .
  • Использование Extralabel афоксоланера у домашних свиней было описано без каких-либо побочных эффектов. [13] Экспериментальное использование на коммерческих свиньях также не привело к каким-либо побочным эффектам. [14]

Избирательность насекомых над млекопитающими [ править ]

Исследования in vivo ( токсикология повторных доз на лабораторных животных , безопасность целевых животных , полевые исследования ), предоставленные MERIAL , компанией, производящей лекарства на основе афоксоланера, не показали доказательств неврологических или поведенческих эффектов, указывающих на ГАМК-опосредованные нарушения у млекопитающих. Комитет по лекарственным препаратам для применения в ветеринарии , следовательно , (CVMP) пришел к выводу , что связывание с собакой , крысой или человеческих рецепторов ГАМК , как ожидается , будет низким для afoxolaner . [9]

Селективность в отношении насекомых по сравнению с ГАМК-рецепторами млекопитающих была продемонстрирована для других изоксазолинов . [15] Селективность может быть объяснено количеством фармакологических различий , которые существуют между ГАМК-закрытых хлор - ионных каналов от насекомых и позвоночных . [16]

См. Также [ править ]

  • Флураланер

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Фронтлайн NexGard (афоксоланер) для лечения и профилактики эктопаразитарных заболеваний у собак. Полная информация по назначению» (PDF) (на русском языке). Санофи Россия . Проверено 14 ноября +2016 .
  2. ^ «Международные непатентованные названия фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные названия: Список 70» (PDF) . Всемирная организация здоровья. С. 276–7 . Проверено 14 ноября +2016 .
  3. ^ a b c d «Информация о продукте NexGard Spectra - Приложение I« Сводка характеристик продукта » » (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 13 ноября 2019 .
  4. ^ Шуп WL, Хартлайн EJ, Гулд BR, Waddell ME, McDowell RG, Kinney JB, et al. (Апрель 2014 г.). «Открытие и механизм действия афоксоланера, нового паразитицида изоксазолина для собак» . Ветеринарная паразитология . 201 (3–4): 179–89. DOI : 10.1016 / j.vetpar.2014.02.020 . PMID 24631502 . 
  5. ^ Beugnet Р, DEVOS С, Либенберг Дж, Гало л, J Фурье (25 августа 2014). «Афоксоланер против блох: немедленная эффективность и результирующая смертность после непродолжительного воздействия на собак» (PDF) . Паразит . 21 : 42. DOI : 10,1051 / паразит / 2014045 . PMC 4141545 . PMID 25148564 .   
  6. ^ Beugnet F, Crafford D, де Вос C, Кок D, D Larsen, Фури J (август 2016). «Оценка эффективности ежемесячного перорального приема афоксоланера плюс милбемицин оксима (NexGard Spectra, Merial) в профилактике укоренения взрослых Spirocerca lupi у экспериментально инфицированных собак» . Ветеринарная паразитология . 226 : 150–61. DOI : 10.1016 / j.vetpar.2016.07.002 . PMID 27514901 . 
  7. ^ "Берингер-Ингельхайм животные-компаньоны-продукт NexGard (афоксоланер)" . Boehringer Ingelheim International GmbH . Дата обращения 13 ноября 2019 .
  8. ^ «Отчет об оценке CVMP для NEXGARD SPECTRA (EMEA / V / C / 003842/0000)» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 14 ноября 2019 .
  9. ^ a b c d «Отчет об оценке CVMP для NexGard (EMEA / V / C / 002729/0000)» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 14 ноября 2019 .
  10. ^ «Комитет по лекарственным средствам для ветеринарного использования (CVMP) - Раздел« Роль CVMP » » . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 14 ноября 2019 .
  11. ^ a b c «Информация о продукте NexGard - Приложение I« Обзор характеристик продукта » » (PDF) . Европейская угроза лекарств . Дата обращения 14 ноября 2019 .
  12. ^ Медицина, Ветеринарный центр. «Обновления CVM - Сообщение о безопасности лекарств для животных: FDA предупреждает владельцев домашних животных и ветеринаров о потенциальных неврологических нежелательных явлениях, связанных с некоторыми продуктами от блох и клещей» . www.fda.gov . Проверено 22 сентября 2018 .
  13. ^ Смит, Джо С .; Бергер, Даррен Дж .; Хофф, Сара Э .; Хесудос Челладурай, Джеба Р.Дж.; Мартин, Кэти А .; Брюэр, Мэтью Т. (2020). «Афоксоланер как средство лечения нового заражения Sarcoptes scabiei у молодых брюшко свиней» . Границы ветеринарии . 7 : 473. DOI : 10,3389 / fvets.2020.00473 . PMC 7505946 . PMID 33102538 .  
  14. ^ Берниго, C .; Fang, F .; Фишер, К .; Lespine, A .; Ахо, LS; Маллинз, AJ; Tecle, B .; Келли, А .; Сутра, JF; Моро, Ф .; Лилин, Т .; Beugnet, F .; Боттерель, Ф .; Chosidow, O .; Гийо, Дж. (2018). «Оценка эффективности и фармакокинетики однократной пероральной дозы афоксоланера против Sarcoptes scabiei в модели чесотки свиней для заражения человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 62 (9). DOI : 10,1128 / AAC.02334-17 . PMC 6125498 . PMID 29914951 .  
  15. ^ Casida JE (апрель 2015). «Золотой век инсектицидов на основе диамида и изоксазолина RyR и GABA-R: общий генезис, интуитивная интуиция, неожиданности, избирательность и безопасность». Химические исследования в токсикологии . 28 (4): 560–6. DOI : 10.1021 / tx500520w . PMID 25688713 . 
  16. ^ Хоузи AM, Aronstein K, Sattelle DB, Френч-Constant RH (декабрь 1997). «Молекулярная биология нейрональных рецепторов ГАМК насекомых». Тенденции в неврологии . 20 (12): 578–83. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (97) 01127-2 . PMID 9416671 . S2CID 5028039 .