Антигенный побег (альтернативно называемый иммунный побегом или Иммунная уклонение ) не возникает , когда иммунная система из хозяина , особенно человека, не в состоянии реагировать на инфекционный агент , или, других словах , что иммунная система хозяина уже не в состоянии признать , и устранить патоген, например вирус . Этот процесс может происходить по-разному, как генетического, так и экологического характера. [1] Такие механизмы включают гомологичную рекомбинацию , а также манипуляции и устойчивость иммунных ответов хозяина. [2]
Различные антигены могут ускользать с помощью различных механизмов. Например, африканские трипаносомные паразиты способны очищать организм от антител хозяина , а также противостоять лизису и подавлять части врожденного иммунного ответа . [3] Другая бактерия, Bordetella pertussis , способна избежать иммунного ответа, подавляя нейтрофилы и макрофаги от проникновения в очаг инфекции на ранней стадии. [4] Одной из причин антигенного ускользания является то, что эпитопы патогена (сайты связывания иммунных клеток ) становятся слишком похожими на естественные эпитопы MHC-1 человека . Иммунная система становится неспособной отличить инфекцию от собственных клеток. [ необходима цитата ]
Ускользание от антигена имеет решающее значение не только для естественного иммунного ответа хозяина, но и для устойчивости к вакцинации . Проблема антигенного ускользания сильно сдерживает процесс создания новых вакцин. Поскольку вакцины обычно охватывают небольшое соотношение штаммов одного вируса, рекомбинация антигенной ДНК, приводящая к появлению различных патогенов, позволяет этим захватчикам противостоять даже недавно разработанным вакцинам. [5] Некоторые антигены могут даже нацеливаться на пути, отличные от тех, для которых вакцина изначально предназначалась. [4] Недавние исследования многих вакцин, включая вакцину против малярии , были сосредоточены на том, как предвидеть это разнообразие и создавать вакцины, которые могут охватывать более широкий спектр антигенных вариаций. [5]
Механизмы уклонения
Helicobacter pylori и гомологичная рекомбинация
Самый распространенный из антигенных механизмов ускользания, гомологичная рекомбинация , можно увидеть у самых разных бактериальных патогенов, включая Helicobacter pylori , бактерию, поражающую желудок человека . Хотя гомологичная рекомбинация хозяина может действовать как защитные механизмы для фиксации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), она также может создавать изменения в антигенной ДНК, которые могут создавать новые, нераспознаваемые белки, которые позволяют антигену избежать распознавания иммунным ответом хозяина. Через рекомбинации H. Pylori в белки наружной мембраны , иммуноглобулины больше не могут распознавать эти новые структуры и, следовательно, не может атаковать антиген как часть нормальной реакции иммунной. [2]
Африканские трипаносомы
Африканские трипаносомы - это паразиты , которые способны избегать иммунных ответов своего животного-хозяина с помощью ряда механизмов. Его наиболее распространенный механизм - это способность уклоняться от распознавания антителами через антигенные вариации. Это достигается за счет переключения его варианта поверхностного гликопротеина или VSG, вещества, покрывающего весь антиген. Когда эта шерсть распознается антителами, паразита можно уничтожить. Однако изменение этого покрытия может привести к тому, что антитела не смогут распознавать и устранять антиген. В дополнение к этому, покрытие VSG способно очищать сами антитела, чтобы избежать их очищающей функции. [ необходима цитата ] [ требуется пояснение ]
Трипаносомы также способны уклоняться за счет иммунного ответа хозяина. Благодаря превращению АТФ в цАМФ ферментом аденилатциклазой в миелоидных клетках печени подавляется продукция TNF-α , сигнального цитокина, важного для индукции воспаления . Кроме того, трипаносомы способны ослаблять иммунную систему, вызывая апоптоз В-клеток (гибель клеток) и деградацию лимфопоэза В-клеток . Они также способны индуцировать молекулы-супрессоры, которые могут подавлять воспроизводство Т-клеток . [3]
Побег опухоли
Многие виды рака головы и шеи могут избежать иммунных реакций разными способами. Одним из таких примеров является продукция провоспалительных и иммунодепрессивных цитокинов. Это может быть достигнуто, когда опухоль привлекает субпопуляции иммуносупрессивных клеток в среду опухоли. Такие клетки включают проопухолевые макрофаги M2, супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), Th-2 поляризованные Т-лимфоциты CD4 и регуляторные Т-лимфоциты . Затем эти клетки могут ограничивать ответы Т-клеток за счет продукции цитокинов и высвобождения иммуномодулирующих ферментов . [1] Кроме того, опухоли могут ускользать от антиген-направленной терапии за счет потери или подавления соответствующих антигенов, что хорошо продемонстрировано после иммунотерапии блокадой контрольных точек [6] и терапии CAR-T-клетками [7], хотя более свежие данные показывают, что это может быть предотвращается за счет локального уничтожения свидетелей, опосредованного fasL / fas. [8] В качестве альтернативы могут быть разработаны методы лечения, охватывающие одновременно несколько антигенов. [9]
Бегство от вакцинации
Последствия недавних вакцин
Хотя вакцины созданы для усиления иммунного ответа на патогены , во многих случаях эти вакцины не способны охватить широкий спектр штаммов, которые может иметь патоген. Вместо этого они могут защитить только от одного или двух штаммов, что приведет к ускользанию штаммов, не охваченных вакциной. [5] Это приводит к тому, что патогены могут атаковать цели иммунной системы, отличные от тех, на которые должна быть направлена вакцинация. [4] Такое разнообразие паразитарных антигенов создает особые проблемы для разработки противомалярийных вакцин . [5]
Решения, чтобы избежать вакцинации
Чтобы решить эту проблему, вакцины должны охватывать широкий спектр штаммов в бактериальной популяции. В недавнем исследовании Neisseria meningitidis возможность такого широкого охвата может быть достигнута за счет комбинации многокомпонентных полисахаридных конъюгированных вакцин. Однако для дальнейшего улучшения расширения масштабов вакцинации необходимо проводить эпидемиологический надзор, чтобы лучше выявлять вариации «ускользающих» мутантов и их распространение. [4]
Смотрите также
- Вирусные стратегии уклонения от иммунного ответа
Рекомендации
- ^ а б Аллен, Клинт; Клавихо, Пол; Уэйс, Картер; Чен, Чжун (2015). «Противоопухолевый иммунитет при раке головы и шеи: понимание доказательств, способов побега опухолей и иммунотерапевтических подходов» . Раки . 7 : 2397–414. DOI : 10,3390 / cancers7040900 . PMC 4695900 . PMID 26690220 .
- ^ а б Ханада, Кацухиро; Ямаода, Йошио (2014). «Генетическая битва между Helicobacter pylori и людьми. Механизм, лежащий в основе гомологической рекомбинации в бактериях, которые могут инфицировать клетки человека». Микробы и инфекции . 16 : 833–839. DOI : 10.1016 / j.micinf.2014.08.001 .
- ^ а б Cnops, Дженнифер; Магез, Стефан; Де Трез, Карл (2015). «Механизмы побега африканских трипаносом: почему трипаносомоз не дает нам уснуть». Паразитология . 142 : 417–427. DOI : 10.1017 / s0031182014001838 .
- ^ а б в г Барнетт, Тимоти; Лим, Джин; Содерхольм, Амелия; Ривера-Эрнандес, Таня; Уэст, Николай; Уокер, Марк (2015). «Взаимодействие возбудителя-хозяина во время бактериальной вакцинации». Текущее мнение в иммунологии . 36 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.coi.2015.04.002 .
- ^ а б в г Барри, Алисса; Арнотт, Алисия (2014). «Стратегии разработки и мониторинга вакцин против малярии, нацеленных на различные антигены» . Границы иммунологии . 5 . DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00359 . PMC 4112938 . PMID 25120545 .
- ^ Зарецкий, Джесси М .; Гарсия-Диас, Анхель; Shin, Daniel S .; Эскуин-Ординас, Елена; Хьюго, Вилли; Ху-Лескован, Сивен; Торрехон, Дэвис Й .; Абрил-Родригес, Габриэль; Сандовал, Салемиз; Бартли, Лукас; Сако, Джастин (2016-09-01). «Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (9): 819–829. DOI : 10.1056 / NEJMoa1604958 . ISSN 1533-4406 . PMC 5007206 . PMID 27433843 .
- ^ Майзнер, Робби Г .; Макколл, Кристал Л. (2018-10-01). «Побег антигена опухоли от CAR Т-клеточной терапии» . Открытие рака . 8 (10): 1219–1226. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-18-0442 . ISSN 2159-8274 . PMID 30135176 .
- ^ Упадхьяй, Ранджан; Боярский, Джонатан А .; Панцулая, Гванца; Свенссон-Арвелунд, Юдит; Лин, Мэтью Дж .; Вроблевска, Александра; Бхалла, Шерри; Шоллер, Натали; Бот, Адриан; Росси, Джон М .; Садек, Нора (01.01.2020). «Решающая роль для опосредованного fas-опосредованного уничтожения опухоли вне мишени в Т-клеточной иммунотерапии» . Открытие рака . DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-20-0756 . ISSN 2159-8274 . PMID 33334730 .
- ^ Шах, Нирав Н .; Джонсон, Брайон Д .; Шнайдер, Дина; Чжу, Фенлу; Сабо, Анико; Кивер-Тейлор, Кэролайн А .; Крюгер, Винфрид; Уорден, Эндрю А .; Кадан, Майкл Дж .; Йим, Шарон; Каннингем, Эшли (октябрь 2020 г.). «Биспецифические анти-CD20, анти-CD19 CAR Т-клетки для рецидивов В-клеточных злокачественных новообразований: фаза 1 испытания увеличения и увеличения дозы» . Природная медицина . 26 (10): 1569–1575. DOI : 10.1038 / s41591-020-1081-3 . ISSN 1546-170X .