Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Апротинин
Апротинин.png
Клинические данные
Другие именаТразилол, бычий ингибитор трипсина поджелудочной железы
AHFS / Drugs.comМонография

Категория беременности
  • Икс

Ответственность за зависимость		Никто
Пути
администрирования		Внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% ( внутривенно )
Идентификаторы
  • Апротинин
Количество CAS
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.029.983 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 284 H 432 N 84 O 79 S 7
Молярная масса6 511 0,51  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Лекарственное средство апротинин (тразилол, ранее Bayer, а теперь фармацевтическая группа Nordic Group) представляет собой небольшой белковый ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота ( BPTI ) или основной ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота , который представляет собой антифибринолитическую молекулу, которая ингибирует трипсин и связанные с ним протеолитические ферменты . Апротинин под торговым названием Trasylol использовался в качестве лекарства, вводимого путем инъекции для уменьшения кровотечения во время сложных операций , таких как операции на сердце и печени. Его основной эффект - замедлениефибринолиз - процесс, который приводит к разрушению тромбов. Целью его использования было снижение потребности в переливаниях крови во время операции, а также уменьшение повреждений органов-мишеней из-за гипотонии (низкого кровяного давления) в результате значительной кровопотери. Этот препарат был временно отменен во всем мире в 2007 году после того, как исследования показали, что его использование увеличивает риск осложнений или смерти; [1] это было подтверждено последующими исследованиями. Продажи тразилола были приостановлены в мае 2008 г., за исключением очень ограниченного использования в исследованиях. В феврале 2012 года научный комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) изменил свою предыдущую точку зрения в отношении апротинина и рекомендовал отменить приостановку. [2]Nordic стала дистрибьютором апротинина в 2012 году. [3]

Химия [ править ]

Ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота
Последовательность BPTI с ее свернутой трехмерной структурой, представленной лентой для вторичной структуры и стиком (серая) для магистрали и боковых цепей.
Идентификаторы
ОрганизмBos taurus (домашняя корова)
СимволPTI
Entrez404172
PDB4ПТИ Больше структур
RefSeq (мРНК)NM_001001554
RefSeq (Prot)NP_001001554
UniProtP00974
Прочие данные
Хромосома13: 75.02 - 75.03 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Апротинин представляет собой мономерный (одноцепочечный) глобулярный полипептид, полученный из ткани легких крупного рогатого скота. Он имеет молекулярную массу 6512 и состоит из 16 различных типов аминокислот, расположенных в цепочку длиной 58 остатков [4] [5], которая складывается в стабильную компактную третичную структуру типа «small SS-rich», содержащую 3 дисульфида. , скрученная β-шпилька и C-концевая α-спираль . [6]

Аминокислотная последовательность бычьего BPTI представляет собой RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGA. [7] Имеется 10 положительно заряженных боковых цепей лизина (K) и аргинина (R) и только 4 отрицательных аспартата (D) и глутамата (E), что делает белок сильно основным , что и объясняет основное в его названии. (Из-за обычного исходного организма BPTI иногда называют ингибитором трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота .)

Высокая стабильность молекулы обусловлена ​​3 дисульфидными связями, связывающими 6 цистеиновых членов цепи (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 и Cys30-Cys51). [8] Длинная основная боковая цепь лизина 15 на открытой петле (вверху слева на изображении) очень плотно связывается в кармане специфичности в активном центре трипсина и ингибирует его ферментативное действие. BPTI синтезируется как более длинная последовательность-предшественник, которая сворачивается, а затем расщепляется до зрелой последовательности, указанной выше.

BPTI является классическим членом семейства протеинов ингибиторов сериновой протеазы Кунитца . Его физиологические функции включают в себя защитное ингибирование основного пищеварительного фермента трипсина, когда вырабатываются небольшие количества, путем расщепления предшественника трипсиногена во время хранения в поджелудочной железе.

Механизм действия препарата [ править ]

Апротинин является конкурентным ингибитором нескольких сериновых протеаз , в частности трипсина , химотрипсина и плазмина в концентрации около 125 000 МЕ / мл и калликреина в концентрации 300 000 МЕ / мл. [5] Его действие на калликреин приводит к ингибированию образования фактора XIIa . В результате подавляются как внутренний путь свертывания, так и фибринолиз. Его действие на плазмин самостоятельно замедляет фибринолиз. [4]

Эффективность препарата [ править ]

В кардиохирургии с высоким риском значительной кровопотери апротинин значительно снижает кровотечение, смертность и продолжительность госпитализации. [5] Также сообщалось о положительных эффектах при ортопедической хирургии высокого риска. [5] При трансплантации печени первоначальные сообщения о пользе были омрачены опасениями по поводу токсичности. [9]

В метаанализе, проведенном в 2004 году, потребность в переливании крови снизилась на 39% при операции по аортокоронарному шунтированию (АКШ). [10] В ортопедической хирургии также было подтверждено уменьшение количества переливаний крови. [11]

Безопасность лекарств [ править ]

Были опасения по поводу безопасности апротинина. [5] Анафилаксия (тяжелая аллергическая реакция) возникает со скоростью 1: 200 при первом использовании, но серология (измерение антител против апротинина в крови) на практике не проводится для прогнозирования риска анафилаксии из-за правильной интерпретации эти тесты сложны. [5]

Тромбоз , предположительно из-за сверхактивного угнетения фибринолитической системы, может возникать с большей частотой, но до 2006 г. доказательства этой связи были ограничены. [5] [10] Точно так же, хотя биохимические показатели почечной функции, как известно, иногда ухудшались, не было никаких доказательств того, что это сильно влияло на результаты. [5] Исследование, проведенное на кардиохирургических пациентах, опубликованное в 2006 году, показало, что действительно существует риск острой почечной недостаточности , инфаркта миокарда и сердечной недостаточности , а также инсульта и энцефалопатии . [12] Авторы исследования рекомендуют более старые антифибринолитики (такие кактранексамовая кислота ), в которых эти риски не были задокументированы. [12] Та же группа обновила свои данные в 2007 году и продемонстрировала аналогичные результаты. [13]

В сентябре 2006 г. FDA обвинило компанию Bayer AG в том, что она не раскрыла во время дачи показаний о существовании заказанного ретроспективного исследования 67 000 пациентов, 30 000 из которых получали апротинин, а остальные - другие антифибринолитики. Исследование пришло к выводу, что апротинин несет больший риск. FDA было уведомлено об исследовании одним из участвовавших в нем исследователей. Хотя FDA опубликовало заявление об обеспокоенности, оно не изменило своих рекомендаций о том, что препарат может принести пользу определенным группам пациентов. [14] В информационном бюллетене общественного здравоохранения от 3 октября 2006 г. FDA рекомендовало «врачам рассмотреть возможность ограничения использования тразилола теми ситуациями, в которых клиническая польза от снижения кровопотери необходима для медицинского лечения и перевешивает потенциальные риски» и внимательно следить за пациентами.[15]

25 октября 2007 г. FDA опубликовало заявление о рандомизированном исследовании «Консервация крови с помощью антифибринолитиков» (BART) в популяции кардиохирургических пациентов. Предварительные данные свидетельствуют о том, что по сравнению с другими антифибринолитическими препаратами (эпсилон-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота) апротинин может повышать риск смерти. [16] 29 октября 2006 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов вынесло предупреждение, что апротинин может иметь серьезную токсичность для почек и сердечно-сосудистой системы. Производитель, Bayer, сообщил FDA, что дополнительные исследования показали, что он может увеличить вероятность смерти, серьезного повреждения почек, застойной сердечной недостаточности и инсультов. FDA предупредило клиницистов об ограничении использования тех ситуаций, когда клиническая польза от снижения кровопотери имеет важное значение для медицинского лечения и перевешивает потенциальные риски. [17] 5 ноября 2007 г. компания Bayer объявила об отмене апротинина из-за канадского исследования, которое показало, что он увеличивает риск смерти при использовании для предотвращения кровотечения во время операции на сердце. [18]

В двух исследованиях, опубликованных в начале 2008 г., в обоих сравнивали апротинин с аминокапроновой кислотой , было обнаружено, что смертность увеличилась на 32 [19] и 64% [20] соответственно. Одно исследование показало повышенный риск необходимости диализа и реваскуляризации. [20]

О случаях передачи апротинина губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота не сообщалось, хотя в Италии препарат был отменен из-за опасений по этому поводу. [5]

Использование in vitro [ править ]

Небольшие количества апротинина могут быть добавлены в пробирки со взятой кровью, чтобы сделать возможным лабораторное измерение некоторых быстро разлагающихся белков, таких как глюкагон .

В клеточной биологии апротинин используется в качестве ингибитора ферментов для предотвращения деградации белка во время лизиса или гомогенизации клеток и тканей.

Апротинин можно пометить изотиоцианатом флуоресцеина. Конъюгат сохраняет свои антипротеолитические и углеводсвязывающие свойства [21] и использовался в качестве флуоресцентного гистохимического реагента для окрашивания гликоконъюгатов (слизистых веществ), богатых уроновой или сиаловой кислотами. [22]

История [ править ]

Сначала он получил название «калликреина инактиватор», апротинин впервые был выделен из коровы околоушной железы в 1930 г. [23] и независимо друг от друга в качестве ингибитора трипсина из поджелудочной железы крупного рогатого скота в 1936 г. [24] Он был очищен из легких крупного рогатого скота в 1964 г. [25] Как подавляет ферменты поджелудочной железы, первоначально он использовался при лечении острого панкреатита , при котором разрушение железы ее собственными ферментами считается частью патогенеза. [26] Его использование в большой хирургии началось в 1960-х годах. [27]

BPTI - один из наиболее тщательно изученных белков с точки зрения структурной биологии , экспериментальной и вычислительной динамики, мутагенеза и пути сворачивания . Это был один из самых ранних белков кристаллических структур решена, в 1970 году в лаборатории Роберта Huber , [28] , и это субстратоподобные режим взаимодействия расшифрованы в контексте бычьего трипсина комплекса в 1974 г. [29] Это позже также стал известен это первый белок, структура которого была определена с помощью ЯМР-спектроскопии в лаборатории Курта Вутриха в ETH в Цюрихе в начале 1980-х годов. [30] [31]

Поскольку это небольшой стабильный белок, структура которого была определена с высоким разрешением к 1975 г. [32], это была первая макромолекула, представляющая научный интерес , которую в 1977 г. смоделировали с помощью вычислений молекулярной динамики Дж. Эндрю Маккаммон и Брюс Гелин в работе. Карплуса группа в Гарварде. [33] Это исследование подтвердило тогда удивительный факт, обнаруженный в работе ЯМР [34]что даже хорошо упакованные ароматические боковые цепи внутри стабильного белка могут довольно быстро переворачиваться (шкала времени от микросекунд до миллисекунд). Константы скорости были определены с помощью ЯМР для водородного обмена отдельных пептидных NH-групп вдоль цепи в диапазоне от слишком быстрого для измерения на наиболее открытой поверхности до многих месяцев для наиболее скрытых водородно-связанных групп в центре β-слоя, и эти значения также довольно хорошо коррелируют со степенью движения, наблюдаемой при динамическом моделировании.

BPTI сыграл важную роль в развитии знаний о процессе сворачивания белка , самосборке полипептидной цепи в определенное расположение в 3D. Проблема достижения правильного спаривания между 6 боковыми цепями Cys оказалась особенно сложной для двух скрытых, близко расположенных SS рядом с концами цепи BPTI, требующих ненативного промежуточного соединения для сворачивания зрелой последовательности in vitro (это было позже обнаружил, что последовательность-предшественник легче сворачивается in vivo ). Изображение BPTI было на обложке сборника сворачивания белков Томаса Крейтона в 1992 г. [35]

Текущие результаты [ править ]

Одно научное исследование на крысах показало, что лечение апротинином предотвращает нарушение гематоэнцефалического барьера во время инфекции C. neoformans . [36] Другое исследование клеточных культур предполагает, что препарат подавляет репликацию SARS-CoV-2. [37]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Байер временно приостанавливает глобальный маркетинг тразилола» (PDF) (пресс-релиз). Trasylol.com. 2007-11-05. Архивировано из оригинального (PDF) 17 июля 2011 года . Проверено 3 декабря 2007 .
  2. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует отменить приостановку приема апротинина» . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2012-02-17.
  3. ^ «Nordic Group приобретает права на Trasylol® у Bayer HealthCare» . Nordic Group BV Архивировано из оригинала на 1 февраля 2014 года . Проверено 28 января 2014 .
  4. ^ a b Mannucci PM (июль 1998 г.). «Кровоостанавливающие препараты». Медицинский журнал Новой Англии . 339 (4): 245–53. DOI : 10.1056 / NEJM199807233390407 . PMID 9673304 . 
  5. ^ a b c d e f g h i Mahdy AM, Webster NR (декабрь 2004 г.). «Периоперационные системные кровоостанавливающие средства» . Британский журнал анестезии . 93 (6): 842–58. DOI : 10.1093 / ВпМ / aeh227 . PMID 15277296 . 
  6. ^ Ричардсон JS (1981). «Анатомия и систематика структуры белка». Достижения в химии белков Том 34 . Достижения в химии белков. 34 . С. 167–339. DOI : 10.1016 / S0065-3233 (08) 60520-3 . ISBN 978-0-12-034234-1. PMID  7020376 .
  7. ^ Kassell B, Radičević M, Ansfield MJ, Ласковски M (январь 1965 г.). «Основной ингибитор трипсина бычьей поджелудочной железы. IV. Линейная последовательность из 58 аминокислот». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 18 (2): 255–8. DOI : 10.1016 / 0006-291X (65) 90749-7 . PMID 14282026 . 
  8. ^ Kassell B, Ласковски M (август 1965). «Основной ингибитор трипсина бычьей поджелудочной железы. V. Дисульфидные связи». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 20 (4): 463–8. DOI : 10.1016 / 0006-291X (65) 90601-7 . PMID 5860161 . 
  9. ↑ Xia VW, Steadman RH (январь 2005 г.). «Антифибринолитики при ортотопической трансплантации печени: текущее состояние и противоречия» . Трансплантация печени . 11 (1): 10–8. DOI : 10.1002 / lt.20275 . PMID 15690531 . 
  10. ^ a b Седракян А., Сокровище Т, Элефтериадес Дж. А. (сентябрь 2004 г.). «Влияние апротинина на клинические исходы операции по аортокоронарному шунтированию: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 128 (3): 442–8. DOI : 10.1016 / j.jtcvs.2004.03.041 . PMID 15354106 . 
  11. Перейти ↑ Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Sakamoto A (декабрь 2005 г.). «Апротинин в большой ортопедической хирургии: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований». Анестезия и анальгезия . 101 (6): 1602–7. DOI : 10,1213 / 01.ANE.0000180767.50529.45 . PMID 16301226 . S2CID 33762135 .  
  12. ^ a b Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C (январь 2006 г.). «Риск, связанный с апротинином в кардиохирургии». Медицинский журнал Новой Англии . 354 (4): 353–65. DOI : 10.1056 / NEJMoa051379 . PMID 16436767 . 
  13. ^ Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D и др. (Февраль 2007 г.). «Смертность, связанная с апротинином в течение 5 лет после операции по аортокоронарному шунтированию» . ДЖАМА . 297 (5): 471–9. DOI : 10,1001 / jama.297.5.471 . PMID 17284697 . 
  14. Перейти ↑ Harris G (30.09.2006). «FDA заявляет, что Bayer не удалось выявить исследование риска наркотиков - New York Times» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 5 ноября 2007 .
  15. ^ «Факты и сравнения: информационные бюллетени Trasylol по общественному здравоохранению» . Проверено 5 ноября 2007 .
  16. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. «Раннее сообщение о продолжающемся обзоре безопасности инъекции апротинина (продается как тразилол)» . Архивировано 30 октября 2007 года . Проверено 28 октября 2007 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  17. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. «Информация для медицинских работников; апротинин (продается как тразилол)» . Архивировано 10 октября 2006 года . Проверено 30 октября 2006 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  18. ^ Харрис G (2007-11-05). «Байер прекращает выпуск препарата для кардиохирургии» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 5 ноября 2007 .
  19. ^ Шоу А. Д., Стаффорд-Смит М., Уайт В. Д., Филлипс-Бьют Б., Сваминатан М., Милано С. и др. (Февраль 2008 г.). «Влияние апротинина на исход после коронарного шунтирования». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (8): 784–93. DOI : 10.1056 / NEJMoa0707768 . PMID 18287601 . 
  20. ^ a b Schneeweiss S, Seeger JD, Landon J, Walker AM (февраль 2008 г.). «Апротинин при аортокоронарном шунтировании и риск смерти». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (8): 771–83. DOI : 10.1056 / NEJMoa0707571 . PMID 18287600 . 
  21. ^ Стоддарт RW, Кернан JA (март 1973). «Апротинин, белок, связывающий углеводы». Histochemie. Гистохимия. Histochimie . 34 (4): 275–80. DOI : 10.1007 / BF00306299 . PMID 4266832 . S2CID 44549220 .  
  22. ^ Кирнан JA, Стоддарт RW (1973). «Апротинин с флуоресцентной меткой: новый реагент для гистохимического обнаружения кислых слизистых веществ». Гистохимия . 34 (1): 77–84. DOI : 10.1007 / BF00304309 . PMID 4119444 . S2CID 32032724 .  
  23. ^ Краут Н, Фрей Е.К., Бауэр Е (1930). "Über die Inaktivierung des kallikreins". Z Physiol Chem Хоппе-Зейлера (на немецком языке). 192 : 1–21. DOI : 10,1515 / bchm2.1930.192.1-3.1 .
  24. ^ Кунитец M, Northrop JH (июль 1936 г.). «Выделение из поджелудочной железы говядины кристаллического трипсиногена, трипсина, ингибитора трипсина и ингибитора соединения трипсина» . Журнал общей физиологии . 19 (6): 991–1007. DOI : 10,1085 / jgp.19.6.991 . PMC 2141477 . PMID 19872978 .  
  25. ^ Краута Н, Н Бхаргава (1964). "Versuche zur Isolierung des Kallikrein-Inaktivators aus Rinderlunge and seine Identifizierung mit dem Inaktivator aus Rinderparotis" [Эксперименты по выделению инактиватора калликрейна. V. Выделение инактиватора калликреина из легкого крупного рогатого скота и его идентификация с ингибитором из околоушной железы крупного рогатого скота. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie (на немецком языке). 338 : 231–7. DOI : 10.1515 / bchm2.1964.338.1-2.231 . PMID 14330402 . 
  26. ^ Нуджент FW, Уоррен кВт, Jonasson Н, Garciadeparedes G (ноябрь 1964). «Ранний опыт применения тразилола в лечении острого панкреатита». Южный медицинский журнал . 57 (11): 1317–21. DOI : 10.1097 / 00007611-196411000-00012 . PMID 14195953 . S2CID 5286289 .  
  27. ^ Тайс DA, Worth MH, Клаусса RH, Рид GH (июль 1964). «Подавление тразилолом фибринолитической активности, связанной с сердечно-сосудистыми операциями». Хирургия, гинекология и акушерство . 119 : 71–4. PMID 14179354 . 
  28. ↑ Huber R, Kukla D, Rühlmann A, Epp O, Formanek H (август 1970). «Основной ингибитор трипсина бычьей поджелудочной железы. I. Анализ структуры и конформации полипептидной цепи». Die Naturwissenschaften . 57 (8): 389–92. Bibcode : 1970NW ..... 57..389H . DOI : 10.1007 / BF00599976 . PMID 5447861 . S2CID 6261274 .  
  29. ↑ Huber R, Kukla D, Bode W, Schwager P, Bartels K, Deisenhofer J, Steigemann W (октябрь 1974). «Структура комплекса, образованного бычьим трипсином и бычьим ингибитором трипсина поджелудочной железы. II. Уточнение кристаллографии с разрешением 1,9 A». Журнал молекулярной биологии . 89 (1): 73–101. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (74) 90163-6 . PMID 4475115 . 
  30. ^ Wagner G, Wüthrich K (март 1982 г.). «Последовательные резонансные отнесения в спектрах ядерного магнитного резонанса белка 1H. Базовый ингибитор трипсина поджелудочной железы». Журнал молекулярной биологии . 155 (3): 347–66. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (82) 90009-2 . PMID 6176717 . 
  31. ^ Гавел TF, Wüthrich K (март 1985). «Оценка совместного использования ядерного магнитного резонанса и дистанционной геометрии для определения конформации белка в растворе». Журнал молекулярной биологии . 182 (2): 281–94. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (85) 90346-8 . PMID 2582141 . 
  32. ^ Deisenhofer Дж, Steigemann Вт (1975). «Кристаллографическое уточнение структуры бычьего ингибитора трипсина поджелудочной железы при разрешении 1,5 ангстрем» (PDF) . Acta Crystallographica Б . 31 : 238. DOI : 10,1107 / S0567740875002415 .
  33. ^ McCammon JA, Gelin BR, Карплуса M (июнь 1977). «Динамика свернутых белков». Природа . 267 (5612): 585–90. Bibcode : 1977Natur.267..585M . DOI : 10.1038 / 267585a0 . PMID 301613 . S2CID 4222220 .  
  34. ^ Wüthrich K, Вагнер G (февраль 1975). «ЯМР-исследования динамики остатков ароматических аминокислот в основном ингибиторе трипсина поджелудочной железы» . Письма FEBS . 50 (2): 265–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (75) 80504-7 . PMID 234403 . S2CID 46084481 .  
  35. ^ Крейтон TE (1992). Сворачивание белков . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7027-5.
  36. ^ Xu CY, Zhu HM, Wu JH, Wen H, Liu CJ (февраль 2014 г.). «Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера опосредуется сериновой протеазой при криптококковом менингите» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (1): 85–92. DOI : 10.1177 / 0300060513504365 . PMID 24398759 . 
  37. ^ Бойкова, Дениса; Бехтель, Марко; Маклафлин, Кэти-Мэй; McGreig, Jake E .; Кланн, Кевин; Беллингаузен, Карла; Роде, Гернот; Джонигк, Дэнни; Браубах, Питер; Цизек, Сандра; Мюнх, Кристиан; Wass, Mark N .; Михаэлис, Мартин; Цинатль, Йиндрич (2020). «Апротинин подавляет репликацию SARS-CoV-2» . Ячейки . 9 (11): 2377. DOI : 10,3390 / cells9112377 . ISSN 2073-4409 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I02.001