Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Азацитидин
Azacitidine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияВидаза, Азадин, Онурег
Другие имена5-Азацитидин, Азацитидин, Ладакамицин, 4-Амино-1-β-D-рибофуранозил-s-триазин-2 (1 H ) -он, U-18496, CC-486
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607068
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : X (высокий риск) [1]
Пути
администрирования		Подкожная инъекция , внутривенно , внутрь
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • США : только ℞ [2]
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
МетаболизмВозможный метаболизм в печени, в основном с мочой.
Ликвидация Период полураспада4 ч. [3]
Идентификаторы
  • 4-амино-1-β- D- рибофуранозил-1,3,5-триазин-2 (1 H ) -он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID9020116
ECHA InfoCard100.005.711
Химические и физические данные
ФормулаC 8 H 12 N 4 O 5
Молярная масса244,207  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C1 / N = C (\ N = C / N1 [C @@ H] 2O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @ H] 2O) CO) N
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C8H12N4O5 / c9-7-10-2-12 (8 (16) 11-7) 6-5 (15) 4 (14) 3 (1-13) 17-6 / h2-6,13- 15Н, 1Н2, (H2,9,11,16) / t3-, 4-, 5-, 6- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N проверитьY
  (проверять)

Azacitidine , продаваемые под торговой маркой VIDAZA , среди прочего, является химический аналог из цитидина , нуклеозида в ДНК и РНК . Азацитидин и его дезоксипроизводное децитабин (также известный как 5-аза-2'-дезоксицитидин) используются при лечении миелодиспластического синдрома . Оба препарата были впервые синтезированы в Чехословакии как потенциальные химиотерапевтические средства от рака. [4]

Использует [ редактировать ]

Клинический [ править ]

Азацитидин, продается как Vidaza, используется в основном для лечения миелодиспластического синдрома , для которого он получил одобрение в США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 19 мая 2004 года [5] [2] [6] В двух рандомизированных контролируемых В исследованиях, сравнивающих азацитидин с поддерживающей терапией, 16% пациентов с миелодиспластическим синдромом, которые были рандомизированы для приема азацитидина, имели полную или частичную нормализацию количества клеток крови и морфологии костного мозга , по сравнению с теми, кто получал поддерживающую терапию, и около двух третей пациентов которым требовались переливания крови, они больше не требовались после приема азацитидина. [7]

Он также иногда используется для лечения острой миелоидной лейкемии , [8] в качестве гипометилирующего агента ; пероральная версия под названием CC-486 проходит испытания как более легкое в применении лечение от AML. [9]

Неклинические [ править ]

Азацитидин можно использовать in vitro для удаления метильных групп из ДНК . Это может ослабить эффекты механизмов сайленсинга генов, которые возникают до метилирования. Считается, что определенные метилирования защищают ДНК в состоянии молчания, и поэтому деметилирование может снизить стабильность сигналов молчания и обеспечить относительную активацию генов. [10]

Азацитидин вызывает регрессию опухоли на ксенотрансплантатах глиомы мутантной изоцитратдегидрогеназы-1 у мышей. [11]

В исследованиях 5-азацитидин обычно используется для стимуляции дифференцировки кардиомиоцитов взрослых стволовых клеток. Однако было высказано предположение, что это лекарство имеет сниженную эффективность в качестве фактора сердечной дифференцировки, поскольку оно способствует трансдифференцировке сердечных клеток в скелетные миоциты. [12]

Азацитидин также обладает противовирусным действием в исследованиях на животных, а также обладает противораковым действием, но не тестировался для клинического использования. [13] [14]

Механизм действия [ править ]

Азацитидин - это химический аналог нуклеозида цитидина , который присутствует в ДНК и РНК . Считается, что он обладает противоопухолевой активностью посредством двух механизмов - в низких дозах за счет ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывая гипометилирование ДНК [15], и в высоких дозах за счет прямой цитотоксичности по отношению к аномальным кроветворным клеткам в костном мозге за счет его включения в ДНК и РНК, приводящие к гибели клеток. Азацитидин - рибонуклеозид, поэтому он в большей степени включается в РНК, чем в ДНК. Напротив, децитабин(5-аза-2'-дезоксицитидин) представляет собой дезоксирибонуклеозид, поэтому он может включаться только в ДНК. Включение азацитидина в РНК приводит к разборке полирибосом, нарушению метилирования и акцепторной функции транспортной РНК, а также к ингибированию продукции белков. Его включение в ДНК приводит к ковалентному связыванию с ДНК-метилтрансферазами, что препятствует синтезу ДНК и впоследствии приводит к цитотоксичности. Было показано, что он эффективен против вируса иммунодефицита человека in vitro [16] и человеческого Т-лимфотропного вируса . [17]

Подавление метилирования [ править ]

После того, как азануклеозиды, такие как азацитидин, метаболизируются до 5-аза-2'-дезоксицитидин-трифосфата (также известного как децитабин-трифосфат), они могут быть включены в ДНК, и азацитозин может быть заменен на цитозин. Азацитозин-гуаниндинуклеотиды распознаются в качестве субстрата метилтрансферазами ДНК, которые катализируют реакцию метилирования путем нуклеофильной атаки. Это приводит к ковалентной связи между атомом углерода-5 цитозинового кольца и ферментом. Связь обычно разрешается бета-элиминированием через атом углерода-5, но эта последняя реакция не происходит с азацитозином, потому что его углерод-5 замещается азотом, оставляя фермент ковалентно связанным с ДНК и блокируя его функцию ДНК-метилтрансферазы. Кроме того,ковалентная аддукция белка также ставит под угрозу функциональность ДНК и запускает передачу сигналов о повреждении ДНК, что приводит к деградации захваченных метилтрансфераз ДНК. Как следствие, метки метилирования теряются во время репликации ДНК.[18] [19]

Токсичность [ править ]

Азацитидин вызывает анемию (низкий уровень эритроцитов), нейтропению (низкий уровень лейкоцитов) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), поэтому пациенты должны часто контролировать общий анализ крови, по крайней мере, перед каждым циклом дозирования. Дозу, возможно, придется скорректировать на основании числа надира и гематологического ответа. [2]

Он также может быть гепатотоксичным у пациентов с тяжелым поражением печени , и у пациентов с обширными опухолями печени из-за метастатического заболевания развилась прогрессирующая печеночная кома и смерть во время лечения азацитидином, особенно когда их уровень альбумина менее 30 г / л. Противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени. [2]

Сообщалось о почечной токсичности, варьирующейся от повышенного креатинина сыворотки до почечной недостаточности и смерти, у пациентов, получавших внутривенный азацитидин в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами для состояний, отличных от миелодиспластического синдрома. Почечный канальцевый ацидоз развился у пяти пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (использование без разрешения), получавших азацитидин и этопозид , и пациенты с почечной недостаточностью могут иметь повышенный риск почечной токсичности. Азацитидин и его метаболиты в основном выводятся почками, поэтому за пациентами с хроническим заболеванием почек следует внимательно следить за другими побочными эффектами, поскольку уровень азацитидина у них может постепенно увеличиваться.[2]

На основании исследований на животных и механизма действия азацитидин может вызвать серьезные повреждения плода. Сексуально активным женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать противозачаточные средства во время приема азацитидина и в течение одной недели после приема последней дозы, а сексуально активным мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного потенциала следует использовать противозачаточные средства во время лечения и в течение трех месяцев после приема последней дозы. [2]

Исследование, проведенное для оценки немедленных и долгосрочных эффектов однодневного воздействия азацитидина (5-AzaC) на нейроповеденческие нарушения у мышей, показало, что ингибирование метилирования ДНК обработкой 5-AzaC вызывает нейродегенерацию и ухудшает внеклеточные сигналы. регулируемая активация киназы (ERK1 / 2) и регулируемая активностью экспрессия белка, связанного с цитоскелетом (Arc), у новорожденных мышей и вызывает поведенческие аномалии у взрослых мышей, поскольку механизмы, опосредованные метилированием ДНК, по-видимому, необходимы для правильного созревания синаптических клеток.цепей во время развития, и нарушение этого процесса 5-AzaC может привести к аномальной когнитивной функции. [20]

Азацитидин также может вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, диарею, покраснение в местах инъекции, запор, синяки, петехии, озноб, слабость, аномально низкий уровень калия в кровотоке и многие другие побочные эффекты, некоторые из которых могут быть серьезными или даже тяжелыми. фатальный. [2]

См. Также [ править ]

  • Метилирование ДНК

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование азацитидина (Видазы) во время беременности» . Drugs.com . 5 мая 2020 . Проверено 12 августа 2020 .
  2. ^ a b c d e f g «Видазазацитидин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора» . DailyMed . 2 марта 2020 . Проверено 27 сентября 2020 года .
  3. ^ Валлеран AH, Деглин JH (2009). Справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер . Филадельфия: FA Davis Company. стр.  204 -206. ISBN 978-0-8036-1912-8.
  4. ^ Čihák A (1974). «Биологические эффекты 5-азацитидина у эукариот». Онкология . 30 (5): 405–22. DOI : 10.1159 / 000224981 . PMID 4142650 . 
  5. ^ «Пакет одобрения лекарств: Видаза (азацитидин) NDA # 050794» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 14 июля 2004 . Проверено 26 сентября 2020 .
  6. ^ "Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности" . fda.gov . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 20 мая 2016 .
  7. Перейти ↑ Kaminskas E, Farrell AT, Wang YC, Sridhara R, Pazdur R (март 2005 г.). «Резюме одобрения препарата FDA: азацитидин (5-азацитидин, Видаза) для суспензии для инъекций». Онколог . 10 (3): 176–82. DOI : 10.1634 / теонколог.10-3-176 . PMID 15793220 . 
  8. ^ Estey EH (сентябрь 2013). «Эпигенетика в клинической практике: примеры применения азацитидина и децитабина при миелодисплазии и остром миелоидном лейкозе» . Лейкоз . 27 (9): 1803–12. DOI : 10.1038 / leu.2013.173 . PMID 23757301 . 
  9. ^ CC-486 (пероральный азацитидин) Монотерапия у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML)
  10. ^ Вайтло Е, Гаррик D (2005). «Глава 7: Эпигеном». В Ruvinsky A, Marshall Graves JA (ред.). Геномика млекопитающих . Уоллингфорд, Великобритания: CABI Publishing. ISBN 0-85199-910-7.
  11. ^ Бородовский А., Салмаси В., Цуркан С., Фабиус А. В., Байя Г. С., Эберхарт К. Г. и др. (Октябрь 2013). «5-азацитидин снижает метилирование, способствует дифференцировке и индуцирует регрессию опухоли в ксенотрансплантате мутантной глиомы IDH1, полученном от пациента» . Oncotarget . 4 (10): 1737–47. DOI : 10.18632 / oncotarget.1408 . PMC 3858560 . PMID 24077805 .  
  12. Перейти ↑ Kaur K, Yang J, Eisenberg CA, Eisenberg LM (октябрь 2014 г.). «5-азацитидин способствует трансдифференцировке сердечных клеток в скелетные миоциты» . Клеточное перепрограммирование . 16 (5): 324–30. DOI : 10.1089 / cell.2014.0021 . PMID 25090621 . 
  13. Перейти ↑ Wang X, Zou P, Wu F, Lu L, Jiang S (декабрь 2017 г.). «Разработка низкомолекулярных вирусных ингибиторов, нацеленных на различные стадии жизненного цикла возникающих и повторно появляющихся вирусов» . Границы медицины . 11 (4): 449–461. DOI : 10.1007 / s11684-017-0589-5 . PMC 7089273 . PMID 29170916 .  
  14. ^ Яневски А, Зусинаите Э, Куйванен С, Странд М, Лисванд Н, Теппор М и др. (Июнь 2018). «Новые действия безопасных для человека противовирусных агентов широкого спектра действия» . Противовирусные исследования . 154 : 174–182. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2018.04.016 . ЛВП : 10138/301108 . PMC 7113852 . PMID 29698664 .  
  15. ^ Мартенс УМ, изд. (2010). «11 5-Азацитидин / Азацитидин». Малые молекулы в онкологии . Последние результаты исследований рака. 184 . Гейдельберг: Springer. С. 159–170. DOI : 10.1007 / 978-3-642-01222-8 . ISBN 978-3-642-01222-8.
  16. ^ Dapp MJ, Clouser CL, Patterson S, Mansky LM (ноябрь 2009 г.). «5-Азацитидин может вызывать летальный мутагенез вируса иммунодефицита человека 1 типа» . Журнал вирусологии . 83 (22): 11950–8. DOI : 10,1128 / JVI.01406-09 . PMC 2772699 . PMID 19726509 .  
  17. ^ Diamantopoulos ПТ, Майкл М, Benopoulou О, Bazanis Е, Tzeletas G, J Мелетис, Vayopoulos G, Viniou Н.А. (январь 2012). «Антиретровирусная активность 5-азацитидина при лечении HTLV-1-положительного миелодиспластического синдрома с аутоиммунными проявлениями» . Журнал вирусологии . 9 : 1. DOI : 10,1186 / 1743-422X-9-1 . PMC 3305386 . PMID 22214262 .  
  18. Перейти ↑ Stresemann C, Lyko F (июль 2008 г.). «Механизмы действия ингибиторов ДНК-метилтрансферазы азацитидина и децитабина» . Международный журнал рака . 123 (1): 8–13. DOI : 10.1002 / ijc.23607 . PMID 18425818 . S2CID 14125490 .  
  19. ^ Navada СК, Штайнманн Дж, Lübbert М, Сильвермэн LR (январь 2014). «Клиническая разработка деметилирующих агентов в гематологии» . Журнал клинических исследований . 124 (1): 40–6. DOI : 10.1172 / JCI69739 . PMC 3871232 . PMID 24382388 .  
  20. ^ Суббанна S, Nagre Н.Н., Шивакумар М, Basavarajappa BS (декабрь 2016). «Один день воздействия 5-азацитидина во время развития вызывает нейродегенерацию у новорожденных мышей и нейроповеденческий дефицит у взрослых мышей» . Физиология и поведение . 167 : 16–27. DOI : 10.1016 / j.physbeh.2016.08.036 . PMC 5159185 . PMID 27594097 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Азацитидин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.