Диметиловый фумарат ( ДМФА ) является метиловым эфиром из фумаровой кислоты и назван после того, как дым завода земли ( Fumaria лекарственных ). [3] ДМФ в сочетании с тремя другими эфирами фумаровой кислоты (FAE) лицензирован исключительно в Германии в качестве перорального средства для лечения псориаза (торговое название Fumaderm ). [4] С 2013 года он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) как вариант лечения для взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом (торговая марка Tecfidera ). [2]В 2017 году новый пероральный состав ДМФ (торговое название Skilarence) был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для использования в Европе в качестве лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени. [5] Считается, что ДМФ обладает иммуномодулирующими свойствами, не вызывая значительной иммуносупрессии . [6]
Имена | |
---|---|
Предпочтительное название IUPAC Диметил (2 E ) -бут-2-ендиоат | |
Другие названия транс -1,2-диметиловый эфир этилендикарбоновой кислоты ( E ) -2-диметиловый эфир бутендиовой кислоты | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
ECHA InfoCard | 100,009,863 |
Номер ЕС |
|
КЕГГ | |
PubChem CID | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Характеристики | |
С 6 Н 8 О 4 | |
Молярная масса | 144,126 г · моль -1 |
Появление | Белое кристаллическое твердое вещество |
Плотность | 1,37 г / см 3 |
Температура плавления | 103,5 ° С (218,3 ° F, 376,6 К) [1] |
Точка кипения | 193 ° С (379 ° F, 466 К) [1] |
Фармакология | |
Код УВД | L04AX07 ( ВОЗ ) |
Данные лицензии |
|
Правовой статус |
|
Опасности | |
Пиктограммы GHS | |
Сигнальное слово GHS | Предупреждение |
Положения об опасности GHS | H312 , H315 , H317 , H319 , H335 |
Меры предосторожности GHS | Р261 , Р264 , Р271 , P272 , P280 , P302 + 352 , Р304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 + 313 , P333 + 313 , P337 + 313 , P362 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501 |
Родственные соединения | |
Связанные диэфиры | Диэтилфумарат , диметилмалеат , диметилмалонат , диметиладипат |
Родственные соединения | Фумаровая кислота Метилакрилат |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
проверить ( что есть ?) | |
Ссылки на инфобоксы | |
ДМФ также применялся в качестве биоцида в мебели или обуви для предотвращения роста плесени во время хранения или транспортировки во влажном климате. Однако из-за случаев аллергических реакций после контакта с кожей потребительские товары, содержащие ДМФ, больше не разрешено производить (с 1998 года) или импортировать (с 2009 года) в Европейский Союз . [7] Диметилфумарат одобрен в качестве дженерика в США с 2020 года. [8]
Медицинское использование
В Германии DMF продается для лечения псориаза и доступен в виде перорального препарата, смешанного с родственными соединениями (Fumaderm); [4] в Великобритании он доступен в виде чистого перорального препарата (Skilarence). [9] Он также доступен в США в виде перорального препарата (Tecfidera) для лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом. [2]
Для лечения псориаза ДМФ дозируется в таблетках по 30 мг и 120 мг, а максимальная суточная доза составляет 720 мг. При рассеянном склерозе дозы составляют 120 и 240 мг, максимальная суточная доза - 480 мг. [7] [9] В Кокрановском систематическом обзоре 2015 г. были обнаружены доказательства умеренного качества сокращения числа людей с рецидивирующим ремиттирующим РС, у которых были рецидивы в течение двухлетнего периода лечения ДМФ по сравнению с плацебо, а также доказательства низкого качества. сокращение ухудшения трудоспособности и общая потребность в исследованиях более высокого качества с более длительным периодом наблюдения. [10]
По состоянию на март 2021 г.[Обновить]ДМФ оценивается как обработка для COVID-19 в качестве части ВОССТАНОВЛЕНИЯ Trial в Великобритании. [11]
История
Первое медицинское применение фумаровой кислоты в качестве лекарственного средства для местного лечения псориаза было описано в 1959 году немецким химиком Вальтером Швекендик [12] и представляло собой лекарственный препарат для местного лечения псориаза. Швейцарская компания Fumapharm в конечном итоге представила Фумадерм, пероральный препарат ДМФ (вместе с некоторыми моноэфирами) для лечения псориаза в Германии в 1994 году. [13] [14] [15]
Основываясь на эффективности и безопасности этого препарата, а также на доказательствах того, что ДМФ был основным активным компонентом, компания Almirall разработала пероральный препарат ДМФ. [16] Этот пероральный состав под торговой маркой Skilarence был одобрен в Европе EMA в июне 2017 года для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых. [9]
Первоначальные клинические исследования использования ДМФ для лечения рассеянного склероза были проведены компанией Fumapharm в сотрудничестве с Biogen Idec ; Впоследствии в 2006 году Fumapharm была приобретена Biogen Idec. [13] [17] Aditech Pharma в Швеции также исследовала пероральные формы DMF для лечения рассеянного склероза, а в 2010 году датская компания Forward Pharma приобрела патенты Aditech. [17]
Компания Biogen продолжила разработку перорального препарата ДМФ от Fumapharm под кодовым названием BG-12; он был одобрен под торговым названием Tecfidera для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза в марте 2013 года. [18] Biogen оценила препарат в США в 54 000 долларов в год. [13] Он был одобрен в Европе в 2014 году. [19] В Великобритании NICE выпустил руководство, рекомендующее препарат как экономически эффективный, но только для пациентов, у которых нет высокоактивного или быстро развивающегося тяжелого рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза и только в том случае, если Biogen согласился предоставить его со скидкой. [20]
Форвард и Биоген вступили в патентные тяжбы во многих юрисдикциях; в 2017 году компании урегулировали судебный процесс, и Biogen выплатила форвардный платеж в размере 1,25 миллиарда долларов с возможностью получения до 10% роялти в зависимости от того, что произошло с патентами в различных юрисдикциях. [17]
В июне 2020 года в деле между Biogen и Mylan Окружной суд США в Западной Вирджинии объявил недействительным так называемый патент «514» компании Biogen, защищающий Tecfidera от конкуренции со стороны дженериков. Постановление дало Mylan право в течение нескольких дней запустить собственную версию Tecfidera, хотя Biogen планировала подать апелляцию. [21] [22] [23]
Фармакология
Диметилфумарат - это липофильная , высокомобильная молекула в тканях человека. Как α, β-ненасыщенное электрофильное соединение, ДМФ быстро подвергается действию детоксифицирующего агента глутатиона (GSH) в реакции присоединения Михаэля . [24] [25] [26] В ходе этих реакций он метаболизируется до монометилфумарата (MMF), прежде чем попадет в системное распределение. [2] [27] ДМФ описан как пролекарство . [28]
ДМФ является предшественником монометилфумарата . Другие пролекарства, которые метаболизируются до монометилфумарата , были разработаны для лечения ремиттирующего рецидива рассеянного склероза, включая дироксимелфумарат, который был одобрен FDA в октябре 2019 года. [29] [30] [31]
Точный механизм действия ДМФ не ясен. ДМФА и ММФА могут активировать фактор транскрипции (ядерный фактор эритроидного происхождения 2) Коэффициент 2 о связанном ( Nrf2 ) пути и ММФА были идентифицированы в качестве кислоты никотинового рецептора агониста в пробирке. [2] Однако у мышей, у которых отсутствует экспрессия Nrf2, DMF все еще способен модулировать иммунную систему, что указывает на то, что Nrf2 не требуется для его иммуномодулирующего действия. [32] Механизм действия псориаза, как полагают, обусловлен взаимодействием MMF и внутриклеточного восстановленного глутатиона клеток, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. Взаимодействие с глутатионом приводит к ингибированию ядерной транслокации и транскрипционной активности ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB). [27]
Совсем недавно было показано, что ДМФ и ММФ снижают экспрессию микро-РНК-21, которая необходима для производства патогенных клеток при рассеянном склерозе и псориазе. Это может быть достигнуто, поскольку DMF и MMF, как проницаемые для клеток метаболиты, могут эпигенетически регулировать экспрессию микро-РНК-21 посредством метаболико-эпигенетического взаимодействия в развивающихся иммунных клетках. [33]
Считается, что основная активность DMF и MMF является иммуномодулирующей, что приводит к сдвигу Т-хелперных клеток (Th) с профиля Th1 и Th17 на фенотип Th2. Продукция воспалительных цитокинов снижается за счет индукции проапоптотических явлений, ингибирования пролиферации кератиноцитов, снижения экспрессии молекул адгезии и уменьшения воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках. [27]
Основной путь выведения - выдыхание CO 2 , небольшое количество которого выводится с мочой или фекалиями. [27]
Нет данных о взаимодействии ДМФ с цитохромом P450 и наиболее распространенными переносчиками оттока и поглощения, и поэтому не ожидается никаких взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизируемыми или транспортируемыми этими системами. [27]
Синтез и реакции
Существуют несколько способов лабораторного синтеза ДМФА, с известными способами , включая алкен изомеризацию из диметилмалеата , [34] [35] [36] и Фишер этерификацию из фумаровой кислоты . [34]
Диметилфумарат - старое соединение, используемое в промышленной химии, и его можно купить тоннами; с 2012 года его можно было купить по цене от 1 до 50 долларов за метрическую тонну при минимальной закупке в две тонны. [37] [13]
Соединение подвергается электрогидродимеризации. [38]
Побочные эффекты
При лечении псориаза наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные явления, гиперемия и лимфопения, которые обычно незначительны. Другие нежелательные явления включают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) и синдром Фанкони, которые считаются редкими. ПМЛ, вероятно, вызывается сочетанием факторов. Предыдущее заражение вирусом Джона-Каннингема (JCV) считается предпосылкой для развития ПМЛ. В обзоре ПМЛ все подтвержденные случаи относились к пациентам, подвергавшимся периодам различной лимфопении. [39]
При рассеянном склерозе побочные эффекты включают гиперемию и желудочно-кишечные явления, такие как диарея, тошнота и боль в верхней части живота. [10] Этикетка препарата содержит предупреждения о риске анафилаксии и ангионевротического отека, ПМЛ, лимфопении и повреждения печени . [2] [40]
Нет информации о том, как ДМФ влияет на плод во время беременности; в испытаниях на животных было выявлено повреждение плода в клинически значимых дозах. [2]
Потребительские товары
Были случаи тяжелого контактного дерматита, который, вероятно, был связан с контактной аллергией на диметилфумарат недавно приобретенных диванов и стульев. Было обнаружено, что диметилфумарат является аллергическим сенсибилизатором в очень низких концентрациях, вызывая экзему при контактной аллергии, которую трудно лечить. Концентрация всего 1 ppm (частей на миллион) может вызывать аллергические реакции в самых тяжелых случаях. [41] Существует лишь несколько одинаково мощных сенсибилизаторов. [42]
Риск сенсибилизации был доведен до сведения общественности после инцидента с «отравленным стулом», когда китайский производитель Linkwise произвел двухместные диваны с пакетиками ДМФ внутри, чтобы предотвратить появление плесени во время хранения или транспортировки. [43] В Финляндии, где стулья продавались с 2006 по 2007 год, у 60 пользователей возникла серьезная сыпь. [42] Причина была определена как аллергическая реакция, вызванная ДМФ, Тапио Рантанен из Финляндии, и его оригинальная статья стала заголовком в июльском выпуске Британского журнала дерматологии за 2008 год . [41] В Соединенном Королевстве диваны, продаваемые Argos , Land of Leather и Walmsley Furnishing, содержащие это химическое вещество, причинили более сотни травм. [42] Argos забрал диваны из магазинов и связался с покупателями, чтобы забрать те, что были проданы - Land of Leather забрала диваны, не уведомив покупателей, а Уолмсли сказал, что они сняли пакеты с диванов, которые они продали, после того, как опасность стала известна. [44] [45] Опасность привлекла внимание общественности в 2008 году, когда программа BBC Watchdog предупредила потребителей о диванах. [44] [46]
В Европейском союзе использование ДМФ в производстве потребительских товаров запрещено с 1998 года, а в 2009 году также был запрещен импорт потребительских товаров, содержащих ДМФ. [7] Решение Комиссии ЕС 2009/251 от 17 марта 2009 г. потребовало от государств-членов обеспечить, чтобы потребительские товары, содержащие ДМФ, не размещались и не выпускались на рынок с 1 мая 2009 г. Это определенно объявило вне закона любой маркетинг потребительских товаров, содержащих ДМФ, в Европе. Союз. [47] Запрет на ДМФ, изложенный в Решении 2009/251, устанавливает максимальную концентрацию ДМФ в продуктах на уровне 0,1 частей на миллион. Решение предписывало, что потребительские товары, содержащие более 0,1 ppm ДМФ, должны быть изъяты с рынка и отозваны у потребителей.
Смотрите также
- Монометил фумарат
Рекомендации
- ^ a b «Справочный документ к заключениям по досье Приложения XV, предлагающим ограничения на диметилфумарат (DMFu)» (PDF) . Европейское химическое агентство. 16 марта 2011. с. 9.
- ^ Б с д е е г «Набор текфидерадиметилфумарата, капсула текфидерадиметилфумарата» . DailyMed . Проверено 13 февраля 2021 года .
- ^ Linker RA, Haghikia A. Диметилфумарат при рассеянном склерозе: последние разработки, доказательства и место в терапии. Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7 (4): 198-207.
- ^ а б Мровец, Ульрих; Альтмейер, Питер; Бибер, Томас; и другие. (2007). «Лечение псориаза эфирами фумаровой кислоты (Фумадерм)». Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft . 5 (8): 716–7. DOI : 10.1111 / j.1610-0387.2007.06346.x . PMID 17659047 . S2CID 7431706 .
- ^ "Агентство EM. Skilarence [Обновлено]" .
- ^ МакЭнти, Джоанн. «Фумадерм: доказательства его эффективности и безопасности» . Информационный центр лекарственных средств Северо-Запада. Архивировано из оригинала 5 мая 2013 года . Проверено 29 ноября 2012 года .[ мертвая ссылка ]
- ^ а б в «Потребители: ЕС запретит диметилфумарат (ДМФ) в потребительских товарах, таких как диваны и обувь» (пресс-релиз). Европейская комиссия . Проверено 29 ноября 2012 года .
- ^ «Годовой отчет Управления по генерическим лекарствам за 2020 год» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 12 февраля 2021 года .
- ^ а б в «Гастроустойчивые таблетки Skilarence 120 мг - Краткое описание характеристик продукта» . Сборник электронных лекарств. Май 2018 . Проверено 19 июля 2018 .
- ^ а б Сюй, Чжу; Чжан, Фэн; Sun, FangLi; Гу, КэФэн; Донг, Шуай; Он, Дайан (2015-04-22). «Диметилфумарат от рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD011076. DOI : 10.1002 / 14651858.CD011076.pub2 . ISSN 1469-493X . PMID 25900414 .
- ^ «Исследование RECOVERY закрывает набор на лечение колхицином пациентов, госпитализированных с COVID-19» . Наффилд, Департамент здоровья населения Оксфордского университета. 5 марта 2021 г.
- ^ Иммуномодулирующие эффекты лекарств для лечения иммунных заболеваний
- ^ а б в г Лоу, Дерек (2 апреля 2013 г.). «Прайс Текфидера» . В трубопроводе .
- ^ Ettmayer, P; Schnitzer, R; Бергнер, А; Нар, Х (2017). «Глава 2.02: Стратегии привлечения и лидогенерации» . В Чакаламаннил, Самуэль; Ротелла, Дэвид; Уорд, Саймон; Мартинес, Ана; Гил, Кармен (ред.). Комплексная медицинская химия III: Том 2: Технологии открытия лекарств . Эльзевир. п. 58. ISBN 9780128032015.
- ^ Lijnen R, Otters E, Balak D , et al. Долгосрочная безопасность и эффективность высоких доз диметилфумарата при лечении псориаза средней и тяжелой степени: проспективное одно слепое последующее исследование. J Dermatolog Treat. 2016; 27 (1): 31-36.
- ^ Blair HA. Диметилфумарат: обзор умеренного и тяжелого бляшечного псориаза. Наркотики. 2017 г.
- ^ а б в Винлуан, Франк (17 января 2017 г.). «Xconomy: Biogen заплатит 1,25 миллиарда долларов для урегулирования судебного разбирательства по фармацевтическому патенту на лекарство от рассеянного склероза» . Xconomy .
- ^ «FDA одобряет новый препарат для лечения рассеянного склероза: Tecfidera» . FDA. 27 марта 2013 . Проверено 5 апреля 2013 .
- ^ «Твердые желудочно-устойчивые капсулы Tecfidera 120 мг и 240 мг - Краткое описание характеристик продукта» . Сборник электронных лекарств. Февраль 2018 . Проверено 19 июля 2018 .
- ^ Берк, MJ; Ричардсон, Дж; Джордж, Э; Адлер, AI (ноябрь 2014 г.). «Диметилфумарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза» . Ланцет. Неврология . 13 (11): 1077–1078. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70159-0 . PMID 28845815 .
- ^ «Biogen проигрывает патентный спор с Mylan, ставя под сомнение будущее своего главного препарата» . BioPharma Dive . Проверено 19 июня 2020 .
- ^ «КОРОТКО-Биоген заявляет о решении апелляционного суда в отношении патента, относящегося к Tecfidera» . Рейтер . 2020-06-18 . Проверено 19 июня 2020 .
- ^ Альперт, Билл. «Запасы биогена падают после того, как судья вынес постановление против его самого большого препарата» . www.barrons.com . Проверено 19 июня 2020 .
- ^ Boyland, E; Chasseaud, LF (1967). «Катализируемые ферментами конъюгации глутатиона с ненасыщенными соединениями» . Биохимический журнал . 104 (1): 95–102. DOI : 10.1042 / bj1040095 . PMC 1270549 . PMID 6035529 .
- ^ Кубал, Джина; Мейер, Дэвид Дж .; Норман, Ричард Э .; Сэдлер, Питер Дж. (1995). «Исследования конъюгации глутатиона in vitro с помощью 1H ЯМР-спектроскопии. Некатализированные и катализируемые глутатион-трансферазой реакции». Химические исследования в токсикологии . 8 (5): 780–91. DOI : 10.1021 / tx00047a019 . PMID 7548762 .
- ^ Шмидт, Томас Дж .; Ак, Мухаррем; Мровец, Ульрих (2007). «Реакционная способность диметилфумарата и метилгидрогенфумарата по отношению к глутатиону и N-ацетил-1-цистеину - получение S-замещенных сложных эфиров тиоянтарной кислоты». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (1): 333–42. DOI : 10.1016 / j.bmc.2006.09.053 . PMID 17049250 .
- ^ а б в г д «Сводка характеристик продукта Skilarence» (PDF) . Альмиралл, май 2018 г. [Обновлено]. Проверить значения даты в:
|date=
( помощь ) - ^ Голдхилл, Джон (15 сентября 2015 г.). «Неутешительные данные по псориазу фазы 2, представленные для пролекарства монометилфумарата, XP23829» . Успехи в открытии лекарств .
- ^ «Vumerity (ранее BIIB098 и ALKS 8700)» . Новости рассеянного склероза сегодня . 1 ноября 2019 . Проверено 21 февраля 2020 года .
- ^ «Biogen и Alkermes объявляют об одобрении FDA Vumerity (дироксимела фумарата) для лечения рассеянного склероза» . Биоген . Проверено 21 февраля 2020 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Vumerity» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 апреля 2020 . Проверено 1 февраля 2021 года .
- ^ Schulze-Topphoff, U; Варрин-Дойер, М; Пекарек, К; Спенсер, СМ; Шетти, А; Саган, С.А.; Кри, BA; Собель, РА; Випке, БТ; Steinman, L; Scannevin, RH; Замвиль, СС (26 апреля 2016 г.). «Лечение диметилфумаратом индуцирует адаптивную модуляцию и модуляцию врожденного иммунитета независимо от Nrf2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (17): 4777–82. Bibcode : 2016PNAS..113.4777S . DOI : 10.1073 / pnas.1603907113 . PMC 4855599 . PMID 27078105 .
- ^ Нтранос, Ахилл; Нтранос, Василис; Боннефил, Валентина; Лю, Цзя; Ким-Шульце, Сынхи; Он, Е; Чжу, Юньцзяо; Брандштадтер, Рэйчел; Уотсон, Кори Т; Шарп, Эндрю Дж; Кац Санд, Илана; Касачча, Патриция (март 2019 г.). «Фумараты нацелены на метаболико-эпигенетическое взаимодействие Т-клеток, возвращающихся в мозг при рассеянном склерозе» . Мозг . 142 (3): 647–661. DOI : 10,1093 / мозг / awy344 . PMC 6821213 . PMID 30698680 .
- ^ a b Два подхода к синтезу диметилфумарата, демонстрирующие фундаментальные принципы органической химии Брайан Э. Лав и Лиза Дж. Беннетт Журнал химического образования 2017 94 (10), 1543-1546 doi : 10.1021 / acs.jchemed.6b00818
- ^ Ледли, Дэвид Б.; Венцель, Томас Дж .; Хендриксон, Сьюзан М. (1989). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал химического образования . 66 (9): 781. Bibcode : 1989JChEd..66..781L . DOI : 10.1021 / ed066p781 .
- ^ Fryhle, Craig B .; Рыбак, Кэрол М .; Шкив, Кеннет Э. (1991). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент, иллюстрирующий катализируемую амином изомеризацию алкена, стереохимические принципы, сублимацию и идентификацию продукта с помощью спектроскопических методов». Журнал химического образования . 68 (12): 1050. Bibcode : 1991JChEd..68.1050F . DOI : 10.1021 / ed068p1050 .
- ^ Гамильтон, Майк (13 сентября 2012 г.). "Какая же польза от нового лекарства?" . Biotech Translated .
- ^ Д.А. Белый (1981). «Электрогидродимеризация активированного алкена: тетраэтил 1,2,3,4-бутантетракарбоксилат». Органический синтез . 60 : 58. DOI : 10,15227 / orgsyn.060.0058 .
- ^ Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT , et al. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов, получавших эфиры фумаровой кислоты: обзор 19 случаев. J Neurol. 2017; 264 (6): 1155-1164.
- ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA предупреждает о случае редкой инфекции мозга PML с лекарством Tecfidera (диметилфумарат)» . fda.gov . Проверено 2 декабря 2014 .
- ^ а б Рантанен, Т. (2008). «Причиной эпидемии китайского дерматита дивана / кресла, вероятно, является контактная аллергия на диметилфумарат, новый мощный контактный сенсибилизатор». Британский журнал дерматологии . 159 (1): 218–21. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2008.08622.x . PMID 18503603 . S2CID 45134115 .
- ^ а б в "Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi" . YLE Uutiset (на финском). YLE. 2008-04-24 . Проверено 10 июня 2008 .
- ^ "Заявление о токсическом диване женщины из Клифтона" . Ноттингем Пост . Локальный мир. 2 апреля 2009 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ a b BBC - Потребитель - ТВ и радио - диваны, зудящие. Архивировано 22 февраля 2008 г., в Wayback Machine.
- ↑ BBC: Судья отклоняет претензии «токсичный диван» в случаях ожогов, 18 марта 2010 г.
- ^ «BBC: 3 сообщения о диметилфумарате в мебели» . Апрель 2010 г.
- ^ «2009/251 / EC: Решение Комиссии от 17 марта 2009 г.» .
Внешние ссылки
- «Диметилфумарат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- fishersci.ca: Паспорт безопасности диметилфумарата (MSDS)