Аддералл обычно хорошо переносится и эффективен при лечении симптомов СДВГ и нарколепсии. В терапевтических дозах Adderall вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение полового влечения , усиление бодрствования и улучшение когнитивного контроля . В этих дозах он вызывает физические эффекты, такие как более быстрое время реакции, сопротивление усталости и увеличение мышечной силы. Напротив, гораздо большие дозы Adderall могут нарушать когнитивный контроль, вызывать быстрое разрушение мышц , провоцировать приступы паники или индуцировать психоз (например, паранойю , бред , галлюцинации) .). Побочные эффекты Adderall сильно различаются у разных людей, но чаще всего включают бессонницу , сухость во рту , потерю аппетита и потерю веса . Риск развития пристрастия или зависимости незначителен, когда Adderall используется в соответствии с предписаниями в довольно низких ежедневных дозах, таких как те, которые используются для лечения СДВГ; однако рутинное использование Adderall в больших суточных дозах представляет значительный риск привыкания или зависимости из-за выраженных подкрепляющих эффектов , которые присутствуют при высоких дозах. Рекреационные дозы амфетамина, как правило, намного больше, чем предписанные терапевтические дозы., и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 1]
Два энантиомера амфетамина, входящие в состав Adderall (левоамфетамин и декстроамфетамин), облегчают симптомы СДВГ и нарколепсии за счет повышения активности нейротрансмиттеров норэпинефрина и дофамина в головном мозге , что отчасти является результатом их взаимодействия с человеческим рецептором 1, ассоциированным со следовыми аминами (hTAAR1) . ) и везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2) в нейронах . Декстроамфетамин является более мощным стимулятором ЦНС , чем левоамфетамин, но левоамфетамин оказывает более сильное сердечно-сосудистое и периферическое действие и более длительный период полувыведения.чем декстроамфетамин. Сообщалось, что левоамфетаминовый компонент Adderall улучшает реакцию на лечение у некоторых людей по сравнению с одним декстроамфетамином. Активный ингредиент Adderall , амфетамин, имеет много общих химических и фармакологических свойств с человеческими следовыми аминами , особенно с фенетиламином и N -метилфенетиламином , последний из которых является позиционным изомером амфетамина. [источник 2] В 2020 году Adderall был 22-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах с более чем 26 миллионами рецептов. [27] [28]
Группа таблеток Adderall по 20 мг, некоторые сломаны пополам, со сложенной вдоль дна купюрой доллара США (3,07 дюйма; 7,8 см) для сравнения размеров.
Сигнальный каскад в прилежащем ядре , приводящий к амфетаминовой зависимости
в
т
е
Примечание: цветной текст содержит ссылки на статьи.
Ядерная пора
Ядерная мембрана
Плазматическая мембрана
Ка v 1.2
НМДАР
АМПАР
DRD1
DRD5
DRD2
DRD3
DRD4
г с
G i/o
переменный ток
лагерь
лагерь
ПКА
КэМ
CaMKII
ДАРПП-32
ПП1
ПП2Б
CREB
ΔFosB
JunD
с-Фос
СИРТ1
HDAC1
[Цветовая легенда 1]
На этой диаграмме показаны сигнальные события в центре вознаграждения мозга , вызванные хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, таких как амфетамин , метамфетамин и фенетиламин . После пресинаптического совместного высвобождения дофамина и глутамата такими психостимуляторами [97] [98] постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеров запускают внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь , что в конечном итоге приводит к увеличению CREB. фосфорилирование. [97] [99] [100] Фосфорилированный CREB повышает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, репрессирует ген c-Fos с помощью корепрессоров ; [97] [101] [102] Репрессия c-Fos действует как молекулярный переключатель, который обеспечивает накопление ΔFosB в нейроне. [103] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1–2 месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия высоких доз стимуляторов посредством этого процесса. [101] [102] ΔFosB функционирует как «один из главных контрольных белков», который производит связанные с зависимостьюструктурные изменения в головном мозге , и при достаточном накоплении с помощью нижестоящих мишеней (например, ядерного фактора каппа В ) он вызывает аддиктивное состояние. [101] [102]
Фармакодинамика амфетамина в дофаминовых нейронах
в
т
е
через AADC
Амфетамин проникает в пресинаптический нейрон через мембрану нейрона или через DAT . [20] Оказавшись внутри, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . [20] [21] Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает высвобождение дофамина в цитозоль ( область светло-коричневого цвета) через VMAT2. [21] [148] Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминовых нейронов через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу C.(PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT. [20] [149] [150] PKA-фосфорилирование вызывает отвод DAT в пресинаптический нейрон ( интернализацию ) и прекращение транспорта. [20] PKC-фосфорилированный DAT может либо действовать в обратном направлении, либо, подобно PKA-фосфорилированному DAT, интернализоваться и прекращать транспорт. [20] Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT посредством CAMKIIα -зависимого пути, что, в свою очередь, вызывает отток дофамина. [151] [152]
Пути метаболизма амфетамина у человека [источники 11]
4-гидроксифенилацетон
Фенилацетон
Бензойная кислота
Гиппуровая кислота
амфетамин
норэфедрин
4-гидроксиамфетамин
4-гидроксинорэфедрин
Пара- гидроксилирование
Пара- гидроксилирование
Пара- гидроксилирование
CYP2D6
CYP2D6
неопознанный
Бета- гидроксилирование
Бета- гидроксилирование
ДБХ
ДБХ [примечание 14]
Окислительное дезаминирование
FMO3
Окисление
неопознанный
Глицин Конъюгация
ХМ-лигаза ГЛИАТ
Основными активными метаболитами амфетамина являются 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин; [159] при нормальном рН мочи около 30–40% амфетамина выводится в неизмененном виде и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд). [156] Остальные 10–20% выводятся из организма в виде активных метаболитов. [156] Бензойная кислота метаболизируется с помощью XM-лигазы в промежуточный продукт, бензоил-КоА , который затем метаболизируется с помощью GLYAT в гиппуровую кислоту. [168]
