Химиотерапия

Химиотерапия
Женщина, проходящая курс химиотерапии доцетакселом от рака груди . Холодные рукавицы и холодные пинетки надевают ей на руки и ноги, чтобы уменьшить вред ногтям.
Другие названия	химиотерапия, CTX, CTx
[ редактировать в Викиданных ]

Химиотерапия (часто сокращенно обозначаемая как химиотерапия, а иногда и CTX или CTx ) - это тип лечения рака, при котором используются одно или несколько противораковых препаратов ( химиотерапевтических агентов ) как часть стандартной схемы химиотерапии . Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью (которая почти всегда включает комбинации лекарств) или может быть направлена ​​на продление жизни или уменьшение симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одним из основных категорий медицинской дисциплины , специально посвященной фармакотерапии для рака , который называется медицинской онкологией .^{[1] [2]}

Термин химиотерапия стал обозначать неспецифическое использование внутриклеточных ядов для ингибирования митоза (деления клеток) или индукции повреждения ДНК , поэтому ингибирование репарации ДНК может усилить химиотерапию. ^[3] Значение слова «химиотерапия» исключает более селективные агенты, которые блокируют внеклеточные сигналы ( передачу сигналов ). Разработка методов лечения с определенными молекулярными или генетическими мишенями, которые подавляют стимулирующие рост сигналы от классических эндокринных гормонов (в первую очередь эстрогенов при раке груди и андрогенов при раке простаты), теперь называется гормональной терапией.. Напротив, другие виды подавления сигналов роста, подобные тем, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами , называют таргетной терапией .

Важно отметить, что использование лекарств (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) представляет собой системную терапию рака, поскольку они попадают в кровоток и, следовательно, в принципе способны бороться с раком в любом анатомическом участке тела. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые составляют местную терапию (то есть методы лечения, эффективность которых ограничена анатомической областью, в которой они применяются) при раке, например лучевой терапии , хирургии или гипертермической терапии .

Традиционные химиотерапевтические агенты цитотоксичны , поскольку препятствуют делению клеток (митозу), но раковые клетки широко различаются по своей чувствительности к этим агентам. В значительной степени химиотерапию можно рассматривать как способ повреждения или стресса клеток, что может затем привести к их гибели, если начнется апоптоз . Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть связаны с повреждением нормальных клеток, которые быстро делятся и, следовательно, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки костного мозга , пищеварительного тракта и волосяных фолликулов . Это приводит к наиболее частым побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение выработки клеток крови, а следовательно, и иммуносупрессия).), мукозит (воспаление слизистой оболочки пищеварительного тракта) и алопеция (выпадение волос). Из-за воздействия на иммунные клетки (особенно лимфоциты) химиотерапевтические препараты часто находят применение при множестве заболеваний, которые возникают в результате опасной чрезмерной активности иммунной системы по отношению к себе (так называемый аутоиммунитет ). К ним относятся ревматоидный артрит , системная красная волчанка , рассеянный склероз , васкулит и многие другие.

Стратегии лечения [ править ]

Сегодня существует ряд стратегий приема химиотерапевтических препаратов. Химиотерапия может быть назначена с лечебной целью, либо она может быть направлена ​​на продление жизни или облегчение симптомов .

• Индукционная химиотерапия - это первая линия лечения рака с помощью химиотерапевтических препаратов. Этот вид химиотерапии используется в лечебных целях. ^{[1] [6] : 55–59}
• Комбинированная химиотерапия - это использование лекарств с другими видами лечения рака , такими как хирургия , лучевая терапия или гипертермическая терапия .
• Консолидационная химиотерапия назначается после ремиссии, чтобы продлить общее время без болезни и улучшить общую выживаемость. Вводимое лекарство такое же, как и лекарство, достигшее ремиссии. ^{[6] : 55–59}
• Интенсифицирующая химиотерапия идентична консолидирующей химиотерапии, но используется другой препарат, чем индукционная химиотерапия. ^{[6] : 55–59}
• Комбинированная химиотерапия предполагает одновременное лечение человека несколькими разными лекарствами. Препараты различаются по механизму и побочным эффектам. Самым большим преимуществом является минимизация шансов развития резистентности к какому-либо одному агенту. Также препараты часто можно использовать в более низких дозах, снижающих токсичность. ^{[6] : 55–59 [7] : 17–18 [5]}
• Неоадъювантная химиотерапия проводится до местного лечения, такого как хирургическое вмешательство, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. ^{[6] : 55–59.} Его также назначают при раке с высоким риском микрометастазирования. ^{[8] : 42}
• Адъювантная химиотерапия назначается после местного лечения (лучевой терапии или хирургического вмешательства). Его можно использовать, когда имеется мало признаков рака, но есть риск рецидива. ^{[6] : 55–59} Это также полезно для уничтожения любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии, и они могут снизить частоту рецидивов, вызванных этими диссеминированными клетками. ^[9]
• Поддерживающая химиотерапия - это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии. ^{[5] [6] : 55–59}
• Спасательная химиотерапия или паллиативная химиотерапия проводится без лечебных целей, а просто для уменьшения опухолевой нагрузки и увеличения продолжительности жизни. Для этих схем в целом ожидается лучший профиль токсичности. ^{[6] : 55–59}

Все режимы химиотерапии требуют, чтобы реципиент был способен пройти курс лечения. Статус работоспособности часто используется как мера, чтобы определить, может ли человек пройти химиотерапию или требуется снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли погибает при каждом лечении ( дробное уничтожение ), необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли. ^{[10] В} нынешних режимах химиотерапии лекарственное лечение применяется циклически, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью. ^[11]

Эффективность [ править ]

Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общие диапазоны эффективности от быть лечебным для некоторых видов рака, таких как некоторые лейкозов , ^{[12] [13]} , чтобы быть неэффективным, например, в некоторых опухолях головного мозга , ^[14] , чтобы быть самими собой в других, как и большинстве видов рака кожи немеланомы . ^[15]

Дозировка [ править ]

Дозировка химиотерапии может быть сложной: если доза слишком низкая, она будет неэффективной против опухоли, тогда как при чрезмерных дозах токсичность ( побочные эффекты ) будет непереносимой для человека, получающего ее. ^[4] Стандартный метод определения дозировки химиотерапии основан на расчетной площади поверхности тела (ППТ). BSA обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы с использованием веса и роста реципиента, а не путем прямого измерения площади тела. Эта формула была первоначально получена в исследовании 1916 года и была попыткой перевести лекарственные дозы, установленные для лабораторных животных, в эквивалентные дозы для людей. ^[16] В исследование были включены только девять человек. ^[17]Когда в 1950-х годах была введена химиотерапия, формула BSA была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. ^{[18] [19]}

Достоверность этого метода для расчета одинаковых доз подвергается сомнению, поскольку формула учитывает только вес и рост человека. На всасывание и клиренс лекарств влияет множество факторов, включая возраст, пол, метаболизм, болезненное состояние, функцию органов, взаимодействие лекарств с лекарствами, генетику и ожирение, которые имеют большое влияние на фактическую концентрацию лекарственного средства в кровотоке человека. . ^{[18] [20] [21]} В результате существует высокая вариабельность концентрации системных химиотерапевтических препаратов у людей, получавших BSA, и эта вариабельность была продемонстрирована более чем в десять раз для многих лекарств. ^{[17] [22]}Другими словами, если два человека получают одинаковую дозу данного лекарства на основе BSA, концентрация этого лекарства в кровотоке одного человека может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с концентрацией другого человека. ^[22] Эта вариабельность типична для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых BSA, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов. ^[17]

Результатом такой фармакокинетической изменчивости среди людей является то, что многие люди не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У одних людей передозировка, у других - недостаточная. ^{[18] [20] [21] [23] [24] [25] [26]} Например, в рандомизированном клиническом исследовании исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировке в соответствии со стандартом BSA - 68% получали недостаточную дозу, а 17% - передозировку. ^[23]

Существуют разногласия по поводу использования BSA для расчета доз химиотерапии для людей, страдающих ожирением . ^[27] Из-за более высокого уровня BSA врачи часто произвольно снижают дозу, предписываемую формулой BSA, опасаясь передозировки . ^[27] Во многих случаях это может привести к неоптимальному лечению. ^[27]

Несколько клинических исследований показали, что при индивидуальной подборе доз химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства результаты лечения улучшаются, а токсические побочные эффекты снижаются. ^{[23] [25]} В клиническом исследовании 5-ФУ, процитированном выше, люди, чья доза была скорректирована для достижения заранее определенного целевого воздействия, достигли 84% улучшения скорости ответа на лечение и шестимесячного улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с дозами BSA. ^[23]

В том же исследовании исследователи сравнили частоту распространенной токсичности 3/4 степени, связанной с 5-ФУ, у людей с скорректированной дозой и людей, получавших дозу в соответствии с BSA. ^[23] Частота изнуряющих степеней диареи была снижена с 18% в группе, получавшей дозу BSA, до 4% в группе с корректировкой дозы, а серьезные гематологические побочные эффекты были устранены. ^[23] Из-за пониженной токсичности пациенты с скорректированной дозой могли лечиться в течение более длительных периодов времени. ^[23] Люди, получавшие BSA, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как люди в группе с корректировкой дозы лечились в общей сложности 791 месяц. ^[23] Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения.

Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием людей с колоректальным раком, которые лечились по популярной схеме FOLFOX . ^[25] Частота серьезной диареи снизилась с 12% в группе пациентов, получавших BSA, до 1,7% в группе с корректировкой дозы, а частота тяжелого мукозита снизилась с 15% до 0,8%. ^[25]

Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. ^[25] Положительный ответ увеличился с 46% в группе, получавшей BSA, до 70% в группе с корректировкой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) улучшились на шесть месяцев в группе с корректировкой дозы. ^[25]

Один из подходов, который может помочь клиницистам индивидуализировать дозировку химиотерапии, - это измерение уровней лекарства в плазме крови с течением времени и корректировка дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. При установленном целевом воздействии для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью дозирование может быть персонализировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого человека. Такой алгоритм использовался в упомянутых выше клинических испытаниях и привел к значительному улучшению результатов лечения.

Онкологи уже индивидуализируют дозировку некоторых противораковых препаратов в зависимости от воздействия. Дозирование карбоплатина ^{[28] : 4} и бусульфана ^{[29] [30]} зависит от результатов анализов крови для расчета оптимальной дозы для каждого человека. Также доступны простые анализы крови для оптимизации доз метотрексата , ^[31] 5-ФУ, паклитаксела и доцетаксела . ^{[32] [33]}

Уровень сывороточного альбумина непосредственно перед назначением химиотерапии является независимым прогностическим показателем выживаемости при различных типах рака. ^[34]

Типы [ править ]

Алкилирующие агенты [ править ]

Алкилирующие агенты - это самая старая группа химиотерапевтических средств, используемых сегодня. Первоначально полученный из иприта, использовавшегося во время Первой мировой войны , сейчас используется много типов алкилирующих агентов. ^[4] Они названы так из-за их способности алкилировать многие молекулы, включая белки , РНК и ДНК . Эта способность ковалентно связываться с ДНК через их алкильную группу является основной причиной их противоракового действия. ^[36]ДНК состоит из двух цепей, и молекулы могут либо дважды связываться с одной цепью ДНК (внутрицепочечная перекрестная связь), либо могут связываться один раз с обеими цепями (межцепочечная перекрестная связь). Если клетка пытается реплицировать сшитую ДНК во время деления клетки или пытается ее восстановить, цепи ДНК могут разорваться. Это приводит к форме запрограммированной гибели клеток, называемой апоптозом . ^{[35] [37]} Алкилирующие агенты будут работать в любой точке клеточного цикла и поэтому известны как препараты, не зависящие от клеточного цикла. По этой причине действие на клетку зависит от дозы; доля погибающих клеток прямо пропорциональна дозе лекарства. ^[38]

Подтипами алкилирующих агентов являются азотистые иприты , нитрозомочевины , тетразины , азиридины , ^[39] цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотные иприты включают мехлорэтамин , циклофосфамид , мелфалан , хлорамбуцил , ифосфамид и бусульфан . Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин истрептозотоцин . Тетразины включают дакарбазин , митозоломид и темозоломид . Азиридины включают тиотепа , митомицин и диазиквон (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин , карбоплатин и оксалиплатин . ^{[36] [37]} Они нарушают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино , карбоксильными , сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. ^[40] Неклассические алкилирующие агенты включаютпрокарбазин и гексаметилмеламин. ^{[36] [37]}

Антиметаболиты [ править ]

Антиметаболиты - это группа молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, аналогичную строительным блокам ДНК и РНК. Строительные блоки - нуклеотиды ; молекула, содержащая азотистое основание , сахар и фосфатную группу . Нуклеооснования делятся на пурины ( гуанин и аденин ) и пиримидины ( цитозин , тимин и урацил ). Антиметаболиты напоминают азотистые основания или нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы . ^[41]Эти препараты оказывают свое действие, либо блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, либо встраиваясь в ДНК или РНК. Подавляя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать себя. Кроме того, после неправильного включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и вызвать запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). В отличие от алкилирующих агентов антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только во время определенной части клеточного цикла, в данном случае S-фазы (фазы синтеза ДНК). По этой причине при определенной дозе эффект плато и пропорционально прекращение гибели клеток при увеличении доз. Подтипами антиметаболитов являются антифолаты., фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины . ^{[36] [41]}

Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед . Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, регенерирующий тетрагидрофолат из дигидрофолата . Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни коферментов фолиевой кислоты снижаются. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, которые необходимы как для синтеза ДНК, так и для деления клеток. ^{[6] : 55–59 [7] : 11} Пеметрексед - еще один антиметаболит, который влияет на выработку пурина и пиримидина и, следовательно, также подавляет синтез ДНК. Он в первую очередь подавляет фермент тимидилатсинтазу., но также оказывает влияние на DHFR, аминоимидазолкарбоксамид рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид рибонуклеотид формилтрансферазу . ^[42] Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин . Фторурацил представляет собой аналог азотистых оснований, который метаболизируется в клетках с образованием по крайней мере двух активных продуктов; Монофосфат 5-фтоуридина (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфат (fdUMP). FUMP включается в РНК, а fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазу; оба из которых приводят к гибели клеток. ^{[7] : 11} Капецитабин - это пролекарство 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках с образованием активного лекарства. ^[43]Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин , гемцитабин , децитабин , азацитидин , флударабин , неларабин , кладрибин , клофарабин и пентостатин . Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин . ^{[36] [41]}

Антимикротрубочковые агенты [ править ]

Агенты против микротрубочек - это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек . Микротрубочки - важная клеточная структура, состоящая из двух белков, α-тубулина и β-тубулина . Это полые стержневидные структуры, которые необходимы для деления клеток, помимо других клеточных функций. ^[44] Микротрубочки - это динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды и таксаны барвинкапредставляют собой две основные группы антимикротрубочковых агентов, и хотя обе эти группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, их механизмы действия полностью противоположны: алкалоиды барвинка препятствуют сборке микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их разборку. Тем самым они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит остановка клеточного цикла, которая вызывает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). ^{[36] [45]} Эти препараты также могут влиять на рост кровеносных сосудов - важный процесс, который опухоли используют для роста и метастазирования. ^[45]

Vinca алкалоидами являются производными от Мадагаскар барвинок , Катарантус Розовый , ^{[46] [47]} , ранее известное как Vinca розовой . Они связываются со специфическими участками тубулина, подавляя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка - это натуральные продукты , в состав которых входят винкристин и винбластин . ^{[48] [49] [50] [51]} После успеха этих препаратов были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка : винорелбин (используется для лечения немелкоклеточного рака легких.^{[50] [52] [53]} ), виндезины и винфлунин . ^[45] Эти препаратыспецифичны для клеточного цикла . Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и препятствуют правильному образованию микротрубочек, необходимых для M-фазы . ^[38]

Таксаны - это натуральные и полусинтетические препараты. Первый препарат этого класса, паклитаксел , был первоначально извлечен из Taxus brevifolia , тихоокеанского тиса. Теперь этот препарат и еще один препарат этого класса, доцетаксел , производятся полусинтетически из химического вещества, содержащегося в коре другого тиса, Taxus baccata .

Podophyllotoxin является противоопухолевыми лигнана , полученных в основном из Америки mayapple ( Podophyllum peltatum ) и Гималайский mayapple ( Sinopodophyllum hexandrum ). Он обладает антимикротрубочковой активностью, и его механизм аналогичен механизму алкалоидов барвинка в том, что они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с разными механизмами действия: этопозида и тенипозида . ^{[54] [55]}

Ингибиторы топоизомеразы [ править ]

Ингибиторы топоизомеразы - это препараты, влияющие на активность двух ферментов: топоизомеразы I и топоизомеразы II . Когда двухцепочечная спираль ДНК разматывается, например, во время репликации или транскрипции ДНК , соседняя неоткрытая ДНК наматывается сильнее (суперспирали), как будто разрывается середина скрученной веревки. Стрессу, вызванному этим эффектом, частично помогают ферменты топоизомеразы. Они производят одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, снижая натяжение цепи ДНК. Это позволяет нормальному раскручиванию ДНК происходить во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II нарушает оба этих процесса. ^{[56] [57]}

Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан , являются полусинтетическими производными камптотецина , который получают из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata . ^[38] Лекарства, нацеленные на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II вызывают повышенный уровень ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы цепей ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптозу ). Эти агенты включают этопозид , доксорубицин , митоксантрон и тенипозид.. Вторая группа, каталитические ингибиторы, - это препараты, которые блокируют активность топоизомеразы II и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, поскольку ДНК не может раскручиваться должным образом. Эта группа включает в себя новобиоцин , merbarone и акларубицин , которые также имеют другие важные механизмы действия. ^[58]

Цитотоксические антибиотики [ править ]

Цитотоксические антибиотики - это разнообразная группа лекарств, которые имеют различные механизмы действия. Общая идея, которую они разделяют в показаниях к химиотерапии, заключается в том, что они прерывают деление клеток . Самая важная подгруппа - антрациклины и блеомицины ; другие известные примеры включают митомицин С и актиномицин . ^[59]

Среди антрациклинов доксорубицин и даунорубицин были первыми и были получены из бактерии Streptomyces peucetius . ^[60] Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин . Другими клинически используемыми препаратами из группы антрациклинов являются пирарубицин , акларубицин и митоксантрон . ^[61] Механизмы антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (молекулы вставляются между двумя цепями ДНК), образование высокоактивных свободных радикалов.которые повреждают межклеточные молекулы и ингибируют топоизомеразу. ^[62]

Актиномицин - сложная молекула, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК . ^[63]

Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus , также интеркалирует ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла , химически восстанавливается и вступает в реакцию с кислородом . ^{[64] [6] : 87}

Митомицин - цитотоксический антибиотик, способный алкилировать ДНК. ^[65]

Доставка [ править ]

Наиболее химиотерапия доставляется внутривенно , хотя ряд агентов могут быть введены перорально (например, мелфалан , бусульфан , капецитабин ). Согласно недавнему систематическому обзору (2016 г.), пероральные методы лечения создают дополнительные проблемы для пациентов и медицинских бригад в плане сохранения и поддержки соблюдения планов лечения. ^[66]

Существует множество внутривенных методов доставки лекарств, известных как устройства для сосудистого доступа. К ним относятся крылатое инфузионное устройство , периферический венозный катетер , срединный катетер, периферически вводимый центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт . Устройства имеют различное применение в зависимости от продолжительности химиотерапевтического лечения, способа доставки и типов химиотерапевтического агента. ^{[7] : 94–95}

В зависимости от человека, рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки внутривенная химиотерапия может проводиться либо в стационаре, либо в амбулаторных условиях. Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии различные системы могут быть введены хирургическим путем в сосудистую сеть для обеспечения доступа. ^{[7] : 113-118} Обычно используемые системы являются линии Hickman , то Порт-а-Cath и PICC линии . Они имеют более низкий риск инфицирования, гораздо менее подвержены флебиту или экстравазации и устраняют необходимость в повторном введении периферических канюль. ^{[цитата необходима ]}

Изолированная перфузия конечностей (часто используется при меланоме ) ^[67] или изолированная инфузия химиотерапии в печень ^[68] или легкие использовались для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов - доставить очень высокую дозу химиотерапии к участкам опухоли, не вызывая серьезных системных повреждений. ^[69] Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не являются системными и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы .

Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил , используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи . ^[70]

Если рак поражает центральную нервную систему или поражение менингеальной оболочки, может быть назначена интратекальная химиотерапия. ^[4]

Побочные эффекты [ править ]

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых лекарств. Наиболее распространенные лекарства влияют в основном на быстро делящиеся клетки тела, такие как клетки крови и клетки, выстилающие рот, желудок и кишечник. Связанные с химиотерапией токсические эффекты могут возникать остро после приема в течение нескольких часов или дней или хронически, от недель до лет. ^{[6] : 265}

Иммуносупрессия и миелосупрессия [ править ]

Практически все химиотерапевтические схемы могут вызвать угнетение иммунной системы , часто парализуя костный мозг и приводя к снижению лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов . Анемия и тромбоцитопения могут потребовать переливания крови . Нейтропению (уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 x 10 ⁹ / литр ) можно улучшить с помощью синтетического G-CSF ( гранулоцитарно -колониестимулирующего фактора, например филграстима ,ленограстим ).

При очень тяжелой миелосупрессии , которая возникает при некоторых схемах лечения, почти все стволовые клетки костного мозга (клетки, вырабатывающие белые и красные кровяные тельца ) разрушаются, что означает необходимость трансплантации аллогенных или аутологичных клеток костного мозга . (В аутологичных BMT клетки удаляются из организма человека до лечения, размножаются и затем повторно вводятся; в аллогенных BMT источником является донор.) Однако у некоторых людей все еще развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костный мозг. ^{[ необходима цитата ]}

Хотя людям, получающим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных и принимать другие меры по снижению инфекций, около 85% инфекций вызваны естественными микроорганизмами в собственном желудочно-кишечном тракте человека (включая ротовую полость ) и на коже. ^{[71] : 130} Это может проявляться как системные инфекции, такие как сепсис , или как локальные вспышки, такие как простой герпес , опоясывающий лишай или другие представители Herpesviridea . ^[72] Риск заболевания и смерти можно снизить, принимая обычные антибиотики, такие как хинолоны илитриметоприм / сульфаметоксазол до появления лихорадки или признаков инфекции. ^[73] Хинолоны показывают эффективную профилактику, главным образом, при гематологическом раке. ^[73] Однако, как правило, на каждые пять человек с ослабленным иммунитетом после химиотерапии, принимающих антибиотики, можно предотвратить повышение температуры тела; на каждые 34 человека, принимающих антибиотик, можно предотвратить одну смерть. ^[73] Иногда химиотерапию откладывают, потому что иммунная система подавлена ​​до критически низкого уровня.

В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes versicolor , для противодействия депрессии иммунной системы у людей, проходящих химиотерапию. ^[74]

Трилациклиб - ингибитор циклин-зависимой киназы 4/6, одобренный для предотвращения миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Препарат назначают перед химиотерапией для защиты функции костного мозга. ^[75]

Нейтропенический энтероколит [ править ]

Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением химиотерапии». ^[76] Тифлит - это кишечная инфекция, которая может проявляться симптомами, включая тошноту , рвоту , диарею , вздутие живота , лихорадку , озноб или боль и болезненность в животе .

Тифлит является неотложной медицинской помощи . Прогноз очень плохой и часто приводит к летальному исходу, если его вовремя не распознать и не лечить агрессивно. ^[77] Успешное лечение зависит от ранней диагностики, обеспечиваемой высоким индексом подозрительности и использованием компьютерной томографии, безоперационного лечения неосложненных случаев и иногда выборной правой гемиколэктомии для предотвращения рецидива. ^[77]

Желудочно-кишечные расстройства [ править ]

Тошнота , рвота , анорексия , диарея , спазмы в животе и запоры - частые побочные эффекты химиотерапевтических препаратов, убивающих быстро делящиеся клетки. ^[78] Недоедание и обезвоживание могут возникать, когда реципиент не ест или не пьет достаточно, или когда человека часто рвет из-за повреждения желудочно-кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или, иногда, к увеличению веса, если человек ест слишком много, чтобы уменьшить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано приемом некоторых стероидных препаратов. Эти побочные эффекты часто можно уменьшить или устранить с помощью противорвотных средств.наркотики. Доказательства с низкой степенью достоверности также предполагают, что пробиотики могут иметь профилактический и лечебный эффект от диареи, связанный только с химиотерапией и с лучевой терапией. ^[79] Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, поскольку диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита , очень серьезной и потенциально опасной для жизни неотложной медицинской помощи , требующей немедленного лечения.

Анемия [ править ]

Анемия может быть комбинированным исходом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, и возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение , разрушение клеток крови ( гемолиз ), наследственное заболевание, дисфункция почек, дефицит питательных веществ или анемия хронического заболевания . Лечения для смягчения анемии включают гормоны для увеличения производства крови ( эритропоэтин ), добавки железа и переливания крови . ^{[80] [81] [82]} Миелосупрессивная терапия может вызвать склонность к легкому кровотечению, что приводит к анемии. Лекарства, убивающие быстро делящиеся клетки или клетки крови, могут снизить количество тромбоцитов.в крови, что может привести к синякам и кровотечению . Чрезвычайно низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено за счет переливания тромбоцитов, и в настоящее время разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. ^{[83] [84] [85] [86]} Иногда химиотерапевтическое лечение откладывается, чтобы позволить восстановить количество тромбоцитов.

Усталость может быть следствием рака или его лечения и может длиться от месяцев до лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия , которая может быть вызвана химиотерапией, хирургическим вмешательством , лучевой терапией , первичным и метастатическим заболеванием или истощением питательных веществ. ^{[87] [88]} Было обнаружено, что аэробные упражнения помогают снизить усталость у людей с солидными опухолями . ^[89]

Тошнота и рвота [ править ]

Тошнота и рвота - два из побочных эффектов, связанных с лечением рака, которых больше всего опасаются для людей, больных раком, и их семей. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что люди, получающие химиотерапию, относили тошноту и рвоту к первым и вторым наиболее серьезным побочным эффектам соответственно. До 20% людей, получавших в эту эпоху высокоэметогенные препараты, откладывали или даже отказывались от потенциально лечебного лечения. ^[90] Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), характерны для многих видов лечения и некоторых форм рака. С 1990-х годов появилось несколько новых классов противорвотных средств.были разработаны и коммерциализированы, став почти универсальным стандартом в схемах химиотерапии и помогая успешно справляться с этими симптомами у многих людей. Эффективное посредничество этих неприятных, а иногда и вредных симптомов приводит к повышению качества жизни реципиента и более эффективных циклов лечения из-за меньшего количества остановок лечения из-за лучшей переносимости и улучшения общего состояния здоровья.

Выпадение волос [ править ]

Выпадение волос (алопеция) может быть вызвано химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Чаще всего это временные эффекты: волосы обычно начинают расти через несколько недель после последнего лечения, но иногда с изменением цвета, текстуры, толщины или стиля. Иногда волосы имеют тенденцию к завиванию после отрастания, что приводит к «завиткам после химиотерапии». Сильная потеря волос чаще всего возникает при приеме таких препаратов, как доксорубицин , даунорубицин , паклитаксел , доцетаксел , циклофосфамид , ифосфамид и этопозид . Постоянное истончение или выпадение волос может быть результатом некоторых стандартных схем химиотерапии.

Выпадение волос, вызванное химиотерапией, происходит по неандрогенному механизму и может проявляться в виде тотальной алопеции , телогенного оттока или, реже, очаговой алопеции . ^[91] Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов и более обратимо, чем андрогенное выпадение волос, ^{[92] [93]} хотя могут иметь место необратимые случаи. ^[94] Химиотерапия вызывает выпадение волос у женщин чаще, чем у мужчин. ^[95]

Охлаждение кожи головы позволяет предотвратить как постоянное, так и временное выпадение волос; однако были высказаны опасения по поводу этого метода. ^{[96] [97]}

Вторичное новообразование [ править ]

После успешной химиотерапии или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее частым вторичным новообразованием является вторичный острый миелоидный лейкоз, который развивается в основном после лечения алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. ^{[98] У людей,} переживших рак в детстве, вероятность получить вторичное новообразование в течение 30 лет после лечения более чем в 13 раз выше, чем у населения в целом. ^[99] Не все это увеличение можно отнести к химиотерапии.

Бесплодие [ править ]

Некоторые виды химиотерапии гонадотоксичны и могут вызвать бесплодие . ^[100] Химиотерапия с высоким риском включает прокарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. ^[100] Лекарства со средним риском включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. ^[100] С другой стороны, терапии с низким риском гонадотоксичности включают производные растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. ^[100]

Женское бесплодие , вызванное химиотерапией, оказывается вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников из- за потери примордиальных фолликулов . ^[101] Эта потеря не обязательно является прямым эффектом химиотерапевтических агентов, но может быть связана с повышенной скоростью инициации роста для замещения поврежденных развивающихся фолликулов. ^[101]

Люди могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, включая криоконсервацию спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. ^[102] Поскольку более половины больных раком являются пожилыми людьми, этот неблагоприятный эффект актуален только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период с 1999 по 2011 год, показало, что замораживание эмбрионов перед введением гонадотоксических агентов женщинам вызывало задержку лечения в 34% случаев и рождение живого ребенка в 27% выживших случаев, которые хотели забеременеть, с Срок наблюдения колеблется от 1 до 13 лет. ^[103]

Потенциальные защитные или ослабляющие агенты включают аналоги GnRH , в которых несколько исследований показали защитный эффект in vivo у людей, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования сфингомиелина пути апоптоза может также влиять на апоптоз действии химиотерапевтических препаратов. ^[104]

В химиотерапии в качестве кондиционирующего режима при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток исследование людей, подвергнутых лечению тяжелой апластической анемией только циклофосфамидом, привело к тому, что восстановление яичников произошло у всех женщин моложе 26 лет на момент трансплантации, но только у пяти из 16. женщины старше 26 лет. ^[105]

Тератогенность [ править ]

Химиотерапия тератогена во время беременности , особенно в первом триместре , в той степени, в которой обычно рекомендуется аборт, если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии. ^[106] Воздействие во втором и третьем триместрах обычно не увеличивает тератогенный риск и побочные эффекты на когнитивное развитие, но может повышать риск различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. ^[106]

У мужчин, ранее подвергавшихся химиотерапии или лучевой терапии, не наблюдается увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. ^[106] Использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. ^[106] У женщин, ранее перенесших химиотерапию, выкидыш и врожденные пороки развития не увеличиваются при последующих зачатиях. ^[106] Однако при экстракорпоральном оплодотворении и криоконсервации эмбрионовпрактикуется между или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и поэтому рекомендуется обследовать младенцев. ^[106]

Периферическая невропатия [ править ]

От 30 до 40 процентов людей, проходящих химиотерапию, испытывают индуцированную химиотерапией периферическую невропатию (CIPN), прогрессирующее, стойкое и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с рук и ног, а иногда прогрессируя до руки и ноги. ^[107] Химиотерапевтические препараты, связанные с CIPN, включают талидомид , эпотилоны , алкалоиды барвинка , таксаны, ингибиторы протеасом и препараты на основе платины. ^{[107] [108]} Возникновение CIPN и в какой степени зависит от выбора препарата, продолжительности приема, общего количества потребляемого и того, есть ли у человека ужепериферическая невропатия . Хотя симптомы в основном сенсорные, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система . ^[109] CIPN часто следует за первой дозой химиотерапии и усиливается по мере продолжения лечения, но это прогрессирование обычно стабилизируется по завершении лечения. Исключение составляют препараты на основе платины; с этими препаратами ощущение может ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. ^[110] Некоторые CIPN кажутся необратимыми. ^[110] Боль часто можно купировать с помощью лекарств или другого лечения, но онемение обычно не поддается лечению. ^[111]

Когнитивные нарушения [ править ]

Некоторые люди, получающие химиотерапию, сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сконцентрироваться; это иногда называют когнитивным нарушением после химиотерапии , которое в популярных и социальных сетях называют «химиотерапией». ^[112]

Синдром лизиса опухоли [ править ]

При особо крупных опухолях и раковых заболеваниях с высоким содержанием лейкоцитов , таких как лимфомы , тератомы и некоторые лейкозы , у некоторых людей развивается синдром лизиса опухоли . Быстрое разрушение раковых клеток вызывает высвобождение химических веществ изнутри клеток. После этого в крови обнаруживаются высокие уровни мочевой кислоты , калия и фосфата . Высокий уровень фосфата вызывает вторичный гипопаратиреоз, что приводит к низкому уровню кальция в крови. Это вызывает повреждение почек, а высокий уровень калия может вызвать сердечную аритмию.. Хотя профилактика доступна и часто начинается у людей с большими опухолями, это опасный побочный эффект, который может привести к смерти, если его не лечить. ^{[7] : 202}

Повреждение органа [ править ]

Кардиотоксичность (поражение сердца) особенно выражена при приеме антрациклиновых препаратов ( доксорубицин , эпирубицин , идарубицин и липосомальный доксорубицин ). Причина этого, скорее всего, связана с производством свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК . Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, но с меньшей частотой, - это циклофосфамид , доцетаксел и клофарабин . ^[113]

Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвано многими цитотоксическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими как сам рак, вирусный гепатит , иммуносупрессия и недостаточность питания . Повреждение печени может состоять из повреждения клеток печени, синусоидального синдрома печени (закупорка вен в печени), холестаза (когда желчь не поступает из печени в кишечник) и фиброза печени . ^{[114] [115]}

Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвано синдромом лизиса опухоли, а также прямым влиянием выведения препарата почками. Различные препараты будут влиять на разные части почек, и токсичность может быть бессимптомной ( обнаруживается только в анализах крови или мочи) или может вызывать острое повреждение почек . ^{[116] [117]}

Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) - частый побочный эффект препаратов на основе платины, который может вызывать такие симптомы, как головокружение и головокружение . ^{[118] [119]} Было обнаружено, что дети, получавшие аналоги платины, подвержены риску развития потери слуха. ^{[120] [121] [122]}

Другие побочные эффекты [ править ]

Менее распространенные побочные эффекты включают покраснение кожи ( эритему ), сухость кожи, поврежденные ногти, сухость во рту ( ксеростомию ), задержку воды и половую импотенцию . Некоторые лекарства могут вызывать аллергические или псевдоаллергические реакции.

Специфические химиотерапевтические агенты связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин ), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин ) и иногда вторичное новообразование (например, терапия MOPP для болезни Ходжкина).

Синдром кисти-стопы - еще один побочный эффект цитотоксической химиотерапии.

Проблемы с питанием также часто наблюдаются у онкологических больных при постановке диагноза и при химиотерапевтическом лечении. Исследования показывают, что у детей и молодых людей, проходящих лечение от рака, парентеральное питание может помочь в этом, что приведет к увеличению веса и увеличению потребления калорий и белка по сравнению с энтеральным питанием. ^[123]

Ограничения [ править ]

Химиотерапия не всегда работает, и даже если она полезна, она не может полностью уничтожить рак. Люди часто не понимают его ограничений. В одном исследовании людей, которым недавно был поставлен диагноз неизлечимого рака 4 стадии , более двух третей людей с раком легких и более четырех пятых людей с колоректальным раком все еще считали, что химиотерапия может вылечить их рак. ^[124]

Гематоэнцефалический барьер представляет собой препятствие для доставки химиопрепаратов к мозгу . Это связано с тем, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Транспортеры лекарств могут перекачивать лекарства из мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и кровообращение. Эти переносчики выкачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность при лечении опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид , способны преодолевать этот гематоэнцефалический барьер. ^{[125] [126] [127]}

Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от сосудов нормальных тканей. По мере роста опухоли в наиболее удаленных от кровеносных сосудов опухолевых клетках становится мало кислорода ( гипоксия ). Чтобы противодействовать этому, они затем сигнализируют о росте новых кровеносных сосудов. Новообразованная сосудистая сеть опухоли плохо сформирована и не обеспечивает адекватное кровоснабжение всех областей опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарств, поскольку многие лекарства доставляются в опухоль кровеносной системой . ^[128]

Сопротивление [ править ]

Резистентность - основная причина неэффективности лечения химиотерапевтическими препаратами. Есть несколько возможных причин устойчивости при раке, одна из которых - наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию изнутри клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как p-гликопротеин , чтобы защитить себя от химиотерапевтических препаратов. В настоящее время продолжаются исследования р-гликопротеина и других подобных насосов оттока при химиотерапии. Лекарства, подавляющие функцию p-гликопротеина , исследуются, но из-за токсичности и взаимодействия с противораковыми препаратами их разработка была затруднена. ^{[129] [130]}Другой механизм устойчивости - это амплификация гена , процесс, при котором множественные копии гена продуцируются раковыми клетками. Это преодолевает действие лекарств, снижающих экспрессию генов, участвующих в репликации. При большем количестве копий гена лекарство не может предотвратить полную экспрессию гена, и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки также могут вызывать дефекты клеточных путей апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивают раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выжить, делая их устойчивыми. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которое может быть восстановлено ферментами в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК.. Активная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут происходить мутации в генах, которые продуцируют белки-мишени лекарств, такие как тубулин , которые препятствуют связыванию лекарств с белком, что приводит к устойчивости к этим типам лекарств. ^[131] Лекарства, используемые в химиотерапии, могут вызывать клеточный стресс, который может убивать раковые клетки; однако при определенных условиях стресс клеток может вызвать изменения в экспрессии генов, которые обеспечивают устойчивость к нескольким типам лекарств. ^[132] В рак легкого , фактор транскрипции NF - kB , как полагают, играют важную роль в устойчивости к химиотерапии, с помощью воспалительных путей. ^{[133] [134] [135]}

Цитотоксики и таргетная терапия [ править ]

Таргетная терапия - это относительно новый класс противоопухолевых препаратов, позволяющий преодолеть многие проблемы, возникающие при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: низкомолекулярные и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических средств, связана с недостаточной клеточной специфичностью препаратов. Они убьют любую быстро делящуюся клетку, опухоль или нормальную. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет получить высокую дозу для раковых тканей и относительно низкую дозу для других тканей. Хотя побочные эффектычасто менее серьезны, чем цитотоксические химиотерапевтические препараты, могут возникнуть опасные для жизни эффекты. Первоначально предполагалось, что таргетная терапия будет исключительно селективной в отношении одного белка. Теперь ясно, что лекарство может связывать целый ряд белковых мишеней. Примером мишени для таргетной терапии является белок BCR-ABL1, продуцируемый филадельфийской хромосомой , генетическое поражение, обычно обнаруживаемое при хроническом миелогенном лейкозе и у некоторых пациентов с острым лимфобластным лейкозом . Этот гибридный белок обладает ферментативной активностью, которая может подавляться иматинибом , лекарством с небольшими молекулами . ^{[136] [137] [138] [139]}

Механизм действия [ править ]

Рак - это неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественным поведением: инвазией и метастазированием (среди прочего). ^[140] Это вызвано взаимодействием между генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды. ^{[141] [142]} Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах опухолей (гены, которые помогают предотвратить рак), что придает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемые рост. ^{[143] : 93–94}

В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов действуют, нарушая митоз ( деление клеток ), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки . Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, их называют цитотоксическими . Они предотвращают митоз с помощью различных механизмов, включая повреждение ДНК и ингибирование клеточного аппарата, участвующего в делении клеток. ^{[38] [144]} Одна из теорий, объясняющих, почему эти лекарства убивают раковые клетки, заключается в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз . ^[145]

Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокой скоростью роста (такие как острый миелогенный лейкоз и агрессивные лимфомы , включая болезнь Ходжкина ) более чувствительны к химиотерапии, поскольку большая часть клеток-мишеней подвергается клеточному делению в любое время. Злокачественные новообразования с более медленными темпами роста, такие как вялотекущие лимфомы, обычно гораздо более скромно реагируют на химиотерапию. ^[4] Гетерогенные опухоли также могут проявлять различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.

Клетки иммунной системы также вносят решающий вклад в противоопухолевый эффект химиотерапии. ^[146] Например, химиотерапевтические препараты оксалиплатин и циклофосфамид могут вызывать гибель опухолевых клеток способом, который определяется иммунной системой (так называемая гибель иммуногенных клеток ), которая мобилизует иммунные клетки с противоопухолевыми функциями. ^[147] Химиотерапевтические препараты, вызывающие гибель иммуногенных опухолевых клеток при раке, могут сделать невосприимчивые опухоли чувствительными к терапии иммунными контрольными точками. ^[148]

Другое использование [ править ]

Некоторые химиотерапевтические препараты используются при других заболеваниях, помимо рака, таких как аутоиммунные расстройства ^[149] и доброкачественная дискразия плазматических клеток . В некоторых случаях они часто используются в более низких дозах, что означает, что побочные эффекты сводятся к минимуму ^{[149], в} то время как в других случаях используются дозы, аналогичные тем, которые используются для лечения рака. Метотрексат используется в лечении ревматоидного артрита (РА), ^[150] псориаз , ^[151] анкилозирующий спондилит ^[152] и рассеянный склероз . ^{[153] [154]} Считается, что противовоспалительный ответ, наблюдаемый при РА, связан с увеличениемаденозин , вызывающий иммуносупрессию ; эффекты на иммуно-регуляторные пути фермента циклооксигеназы- 2; снижение провоспалительных цитокинов ; и антипролиферативные свойства. ^[150] Хотя метотрексат используется для лечения как рассеянного склероза, так и анкилозирующего спондилита, его эффективность при этих заболеваниях все еще остается неопределенной. ^{[152] [153] [154]} Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита , распространенного симптома системной красной волчанки . ^[155] Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом.обычно используется для лечения амилоидоза AL . В последнее время бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя многообещающим для лечения амилоидоза AL. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид , показали себя многообещающими при лечении амилоидоза AL. ^[156]

Химиотерапевтические препараты также используются в схемах кондиционирования перед трансплантацией костного мозга (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ). Режимы кондиционирования используются для подавления иммунной системы реципиента, чтобы позволить трансплантату прижиться. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим лекарством, используемым таким образом, и часто используется в сочетании с облучением всего тела . Химиотерапевтические препараты могут использоваться в высоких дозах для окончательного удаления клеток костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или в более низких дозах, которые предотвратят необратимую потерю костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование с пониженной интенсивностью). ^[157] При использовании в условиях, не связанных с раком, лечение по-прежнему называется «химиотерапией» и часто проводится в тех же лечебных центрах, что и для людей, больных раком.

Воздействие на рабочем месте и безопасное обращение [ править ]

В 1970-х годах противоопухолевые (химиотерапевтические) препараты были определены как опасные, и с тех пор Американское общество фармацевтов систем здравоохранения (ASHP) ввело понятие опасных лекарств после публикации рекомендации в 1983 году относительно обращения с опасными лекарствами. Адаптация федеральных правил произошла, когда Управление по безопасности и гигиене труда США (OSHA) впервые выпустило свои руководящие принципы в 1986 году, а затем обновило их в 1996, 1999 и, совсем недавно, в 2006 году. ^[158]

Национальный институт по охране труда и здоровья (NIOSH) проводит оценку на рабочем месте с тех пор в отношении этих препаратов. Воздействие противоопухолевых препаратов на рабочем месте связано с множественными последствиями для здоровья, включая бесплодие и возможные канцерогенные эффекты. В отчете NIOSH сообщается о нескольких случаях, например о том, что у фармацевта-женщины была диагностирована папиллярная переходно-клеточная карцинома. За двенадцать лет до того, как у фармацевта было диагностировано это заболевание, она проработала 20 месяцев в больнице, где она отвечала за приготовление нескольких противоопухолевых препаратов. ^[159]У фармацевта не было другого фактора риска рака, и поэтому ее рак был связан с воздействием противоопухолевых препаратов, хотя причинно-следственная связь не была установлена ​​в литературе. Другой случай произошел, когда, как полагают, из-за неисправности в шкафах биобезопасности медперсонал подвергся воздействию противоопухолевых препаратов. Исследования показали наличие генотоксических биомаркеров через два и девять месяцев после этого воздействия.

Пути воздействия [ править ]

Противоопухолевые препараты обычно вводятся внутривенно , внутримышечно , интратекально или подкожно.администрация. В большинстве случаев, прежде чем лекарство будет введено пациенту, его необходимо подготовить и обработать несколькими работниками. Любой работник, который занимается обработкой, приготовлением или введением лекарств или очищает предметы, которые контактировали с противоопухолевыми препаратами, потенциально подвергается воздействию опасных лекарств. Медицинские работники подвергаются воздействию лекарств в различных обстоятельствах, например, когда фармацевты и фармацевты готовят и используют противоопухолевые препараты, а также когда медсестры и врачи вводят лекарства пациентам. Кроме того, риску заражения подвержены те, кто отвечает за утилизацию противоопухолевых препаратов в медицинских учреждениях. ^[160]

Воздействие на кожу считается основным путем воздействия из-за того, что значительные количества противоопухолевых агентов были обнаружены в перчатках, которые носили медицинские работники, которые готовят, обрабатывают и вводят агенты. Еще один заслуживающий внимания путь воздействия - вдыхание паров наркотиков. В многочисленных исследованиях изучали ингаляцию как путь воздействия, и хотя отбор проб воздуха не показал каких-либо опасных уровней, это все же потенциальный путь воздействия. Попадание внутрь через рот - это путь воздействия, который менее вероятен по сравнению с другими из-за обязательных гигиенических стандартов в медицинских учреждениях. Однако это все еще потенциальный путь, особенно на рабочем месте, за пределами медицинского учреждения. Можно также подвергнуться воздействию этих опасных наркотиков при инъекции иглой.. Исследования, проведенные в этой области, установили, что профессиональное воздействие происходит путем изучения доказательств в нескольких образцах мочи медицинских работников. ^[161]

Опасности [ править ]

Опасные лекарства подвергают медицинских работников серьезному риску для здоровья. Многие исследования показывают, что противоопухолевые препараты могут иметь множество побочных эффектов на репродуктивную систему, например потерю плода, врожденные пороки развития и бесплодие. Медицинские работники, которые часто подвергаются воздействию противоопухолевых препаратов, имеют неблагоприятные репродуктивные последствия, такие как самопроизвольные аборты, мертворождение и врожденные пороки развития. Более того, исследования показали, что воздействие этих препаратов приводит к нарушению менструального цикла. Противоопухолевые препараты могут также увеличивать риск нарушения обучаемости среди детей медицинских работников, которые подвергаются воздействию этих опасных веществ.

Кроме того, эти препараты обладают канцерогенным действием. За последние пять десятилетий многочисленные исследования показали канцерогенные эффекты воздействия противоопухолевых препаратов. Точно так же были проведены исследования, которые связывали алкилирующие агенты с развитием лейкемии у людей. Исследования показали повышенный риск рака груди, немеланомного рака кожи и рака прямой кишки среди медсестер, которые принимают эти препараты. Другие исследования показали, что существует потенциальный генотоксический эффект противоопухолевых препаратов на работников здравоохранения. ^[159]

Безопасное обращение в медицинских учреждениях [ править ]

По состоянию на 2018 год не было установленных пределов профессионального воздействия для противоопухолевых препаратов, то есть OSHA или Американская конференция государственных промышленных гигиенистов (ACGIH) не устанавливали руководящие принципы безопасности на рабочем месте. ^[162]

Подготовка [ править ]

NIOSH рекомендует использовать вентилируемый шкаф , предназначенный для уменьшения воздействия на рабочих. Кроме того, он рекомендует обучить весь персонал, пользоваться шкафами, провести первоначальную оценку техники программы безопасности, а также носить защитные перчатки и халаты при открытии упаковки лекарств, работе с флаконами или маркировке. При использовании средств индивидуальной защиты перед использованием следует проверить перчатки на предмет физических дефектов и всегда носить двойные перчатки и защитные халаты. Медицинские работники также обязаны мыть руки водой с мылом до и после работы с противоопухолевыми препаратами, менять перчатки каждые 30 минут или при проколе и немедленно выбрасывать их в контейнер для химиотерапевтических отходов. ^[163]

Используемые халаты должны быть одноразовыми из полипропилена с полиэтиленовым покрытием. При ношении платьев люди должны убедиться, что они закрыты и имеют длинные рукава. По окончании приготовления конечный продукт следует полностью запечатать в полиэтиленовый пакет.

Медицинский работник также должен протереть все контейнеры для отходов внутри вентилируемого шкафа, прежде чем вынимать их из шкафа. Наконец, рабочие должны снять всю защитную одежду и положить ее в мешок для утилизации внутри вентилируемого шкафа. ^[160]

Администрация [ править ]

Лекарства следует вводить только с использованием защитных медицинских устройств, таких как списки игл и закрытых систем и методов, таких как заливка трубки для внутривенного вливания персоналом аптеки в вентилируемом шкафу. Работники всегда должны носить средства индивидуальной защиты, такие как двойные перчатки, очки и защитные халаты, при открытии внешнего пакета и сборке системы доставки для доставки лекарственного средства пациенту, а также при утилизации всего материала, использованного для введения лекарств. ^[162]

Больничные работники никогда не должны вынимать трубку из пакета для внутривенного вливания, содержащего противоопухолевый препарат, и при отсоединении трубки от системы они должны убедиться, что трубка была тщательно промыта. После удаления пакета для внутривенного вливания рабочие должны поместить его вместе с другими предметами одноразового использования непосредственно в желтый контейнер для химиотерапевтических отходов с закрытой крышкой. Защитное снаряжение следует снять и выбросить в одноразовый контейнер для химиотерапевтических отходов. После этого следует дважды упаковать отходы химиотерапии до или после снятия внутренних перчаток. Кроме того, перед тем, как покинуть место приема лекарства, необходимо всегда мыть руки с мылом. ^[164]

Обучение сотрудников [ править ]

Все сотрудники, работа которых в медицинских учреждениях подвергает их воздействию опасных наркотиков, должны пройти обучение. Обучение должно включать персонал, занимающийся доставкой и приемкой, горничных, фармацевтов, помощников и всех лиц, участвующих в транспортировке и хранении противоопухолевых препаратов. Эти люди должны получить информацию и пройти обучение, чтобы информировать их об опасностях, связанных с наркотиками, присутствующими в их сфере работы. Они должны быть проинформированы и обучены действиям и процедурам на своих рабочих участках, где они могут столкнуться с опасностями, различным методам, используемым для обнаружения присутствия опасных лекарств и того, как они высвобождаются, а также физическим опасностям и опасностям для здоровья от лекарств, включая их репродуктивную и потенциал канцерогенной опасности. Кроме того,они должны быть проинформированы и обучены мерам, которые они должны предпринять, чтобы избежать этих опасностей и защитить себя от них. Эта информация должна предоставляться, когда медицинские работники контактируют с лекарствами, то есть выполняют начальное задание в рабочей зоне с опасными лекарствами. Более того, обучение также должно проводиться при появлении новых опасностей, а также при внедрении новых лекарств, процедур или оборудования.^[162]

Домашнее хозяйство и вывоз мусора [ править ]

При выполнении очистки и дезинфекции рабочей зоны, где используются противоопухолевые препараты, необходимо обеспечить достаточную вентиляцию, чтобы предотвратить накопление концентраций лекарств в воздухе. При очистке рабочей поверхности работники больницы должны использовать дезактивирующие и чистящие средства до и после каждого действия, а также в конце своей смены. При чистке всегда следует использовать двойные защитные перчатки и одноразовые халаты. После того, как сотрудники закончат уборку, они должны утилизировать использованные в работе предметы в желтом контейнере для химиотерапевтических отходов, не снимая защитных перчаток. После снятия перчаток следует тщательно вымыть руки водой с мылом. Все, что соприкасается с противоопухолевыми препаратами или имеет следы их действия, например иглы, пустые флаконы, шприцы, халаты и перчатки,следует поместить в контейнер для отходов химиотерапии.^[165]

Контроль разлива [ править ]

Письменная политика должна быть в наличии на случай разлива противоопухолевых препаратов. Политика должна учитывать возможность разливов различных размеров, а также процедуры и средства индивидуальной защиты, необходимые для каждого размера. Обученный работник должен справиться с большим разливом и всегда утилизировать все материалы для очистки в контейнере для химических отходов в соответствии с правилами EPA, а не в желтый контейнер для химиотерапевтических отходов. ^[166]

Профессиональный мониторинг [ править ]

Медицинское наблюдение должно быть установлена программа. В случае контакта специалисты по гигиене труда должны запросить подробную историю болезни и провести тщательный медицинский осмотр. Им следует проверить мочу потенциально облученного работника, сделав тест-полоску мочи или микроскопическое исследование, в основном ища кровь, поскольку известно, что некоторые противоопухолевые препараты вызывают повреждение мочевого пузыря. ^[159]

Мутагенность мочи - это маркер воздействия противоопухолевых препаратов, который впервые был использован Falck и его коллегами в 1979 году и использует тесты на бактериальную мутагенность. Помимо того, что тест является неспецифическим, на него могут влиять посторонние факторы, такие как потребление пищи и курение, и поэтому его используют экономно. Тем не менее, испытание сыграло значительную роль в замене боксов с горизонтальным потоком на боксы биологической безопасности с вертикальным потоком во время приготовления противоопухолевых препаратов, поскольку первые подвергали медицинских работников воздействию высоких доз препаратов. Это изменило обращение с лекарствами и эффективно снизило воздействие противоопухолевых препаратов на рабочих. ^[159]

Биомаркеры воздействия противоопухолевых препаратов обычно включают платину в моче , метотрексат , циклофосфамид и ифосфамид в моче, а также метаболит 5-фторурацила в моче . В дополнение к этому существуют другие препараты, которые используются для измерения содержания наркотиков непосредственно в моче, хотя они используются редко. Измерение этих лекарств непосредственно в моче является признаком высокого уровня воздействия и того, что поглощение лекарств происходит либо через ингаляцию, либо через кожу. ^[159]  

Доступные агенты [ править ]

Существует обширный список противоопухолевых средств . Было использовано несколько классификационных схем, чтобы разделить лекарства, используемые от рака, на несколько различных типов. ^{[167] [168]}

История [ править ]

Впервые низкомолекулярные препараты для лечения рака были применены в начале 20-го века, хотя определенные химические вещества, использованные впервые, изначально не предназначались для этой цели. Горчичный газ использовался в качестве боевого отравляющего вещества во время Первой мировой войны, и было обнаружено, что он является мощным подавителем кроветворения (производства крови). ^[169] Подобное семейство соединений, известных как азотные иприты, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины . ^[170] Было высказано мнение, что агент, повреждающий быстрорастущие лейкоциты, может иметь аналогичный эффект на рак.^[170] Таким образом, в декабре 1942 года нескольким людям с запущенными лимфомами (рак лимфатической системы и лимфатических узлов) вводили препарат через вену, а не путем вдыхания раздражающего газа. ^[170] Их улучшение, хотя и временное, было замечательным. ^[171] Одновременно, во время военной операции во время Второй мировой войны, после налета немецкой авиации на итальянскую гавань Бари , несколько сотен человек случайно подверглись воздействию горчичного газа, который был доставлен туда союзными войсками для подготовки к возможному возмездию. в случае применения Германией химического оружия. Позже выяснилось, что у выживших было очень низкое количество лейкоцитов. ^[172]После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов опыт совпал и побудил исследователей искать другие вещества, которые могли бы иметь аналогичные эффекты против рака. Первым химиотерапевтическим препаратом, разработанным на основе этого направления исследований, был мустин . С тех пор было разработано много других лекарств для лечения рака, и разработка лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, открытые ранними исследователями, по-прежнему применяются. ^[173]

Термин химиотерапия [ править ]

Слово химиотерапия без модификатора обычно относится к лечению рака, но его историческое значение было шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полем Эрлихом и означал любое использование химикатов для лечения любого заболевания ( химиотерапия - + -терапия ), например использование антибиотиков ( антибактериальная химиотерапия ). ^[174] Эрлих не верил в то, что будут найдены эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. ^[174] Первым современным химиотерапевтическим средством был арсфенамин , соединение мышьяка, обнаруженное в 1907 году и использовавшееся для лечения сифилиса . ^[175]Позже последовали сульфаниламиды (сульфамидные препараты) и пенициллин . В современном использовании , то смысл «любое лечение болезни с наркотиками» часто выражается со словом фармакотерапии .

Продажи [ править ]

10 самых продаваемых (с точки зрения выручки) противоопухолевых препаратов в 2013 году: ^[176]

Исследование [ править ]

Целенаправленная терапия [ править ]

Специально предназначенные средства доставки направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению уничтожения опухоли или снижению токсичности, либо к тому и другому. ^[177]

Конъюгаты антитело-лекарственное средство [ править ]

Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) содержат антитело , лекарственное средство и линкер между ними. Антитело будет нацелено на предпочтительно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген ) или на клетки, которые опухоль может использовать, такие как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов . Они связываются с опухолевым антигеном и интернализуются, где линкер высвобождает лекарство в клетку. Эти специально нацеленные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору мишени, но, по сути, все они направлены на увеличение максимальной эффективной дозы, которая может быть доставлена ​​к опухолевым клеткам. ^[178]Снижение системной токсичности означает, что они также могут применяться у более больных людей и что они могут нести новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичными для доставки с помощью традиционных системных подходов. ^{[ необходима цитата ]}

Первым одобренным препаратом этого типа был гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), выпущенный Wyeth (ныне Pfizer ). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза , но в настоящее время снят с продажи, поскольку в дальнейших клинических испытаниях препарат не соответствовал целевым показателям эффективности. ^{[179] [180]} Два других препарата, трастузумаб эмтанзин и брентуксимаб ведотин , находятся в поздних клинических испытаниях, и последний получил ускоренное одобрение для лечения резистентной лимфомы Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомы . ^[178]

Наночастицы [ править ]

Наночастицы представляют собой частицы размером 1–1000 нанометров (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и способствовать доставке лекарств с низкой растворимостью . Наночастицы могут быть нацелены пассивно или активно. Пассивное нацеливание использует разницу между кровеносными сосудами опухоли и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях «протекают», потому что в них есть промежутки от 200 до 2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. В активном нацеливании используются биологические молекулы ( антитела , белки , ДНК и лиганды рецепторов ) для преимущественного нацеливания наночастиц на опухолевые клетки. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как диоксид кремния ,полимеры , липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также можно использовать для концентрирования агентов на участках опухоли с помощью внешнего магнитного поля. ^[177] Они появились как полезный носитель для магнитной доставки лекарств для плохо растворимых агентов, таких как паклитаксел . ^[181]

Электрохимиотерапия [ править ]

Электрохимиотерапия - это комбинированное лечение, при котором за инъекцией химиотерапевтического препарата следует локальное воздействие высоковольтных электрических импульсов на опухоль. Лечение позволяет химиотерапевтическим препаратам, которые в противном случае не могут или почти не проходят через мембрану клеток (например, блеомицин и цисплатин), проникать в раковые клетки. Таким образом достигается большая эффективность противоопухолевого лечения.

Клиническая электрохимиотерапия успешно применяется для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. ^{[182] [183] [184] [185] [186] [187]} Этот метод был отмечен как безопасный, простой и высокоэффективный во всех отчетах о клиническом использовании электрохимиотерапии. В соответствии с проектом ESOPE (Европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии) были подготовлены Стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, основанные на опыте ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. ^{[184] [188]}Недавно были разработаны новые методы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических методов или чрескожных доступов для получения доступа к области лечения. ^{[189] [190]}

Гипертермическая терапия [ править ]

Гипертермическая терапия - это тепловое лечение рака, которое может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапией) или облучением для контроля различных видов рака. Тепло можно применять локально к участку опухоли, что расширит кровеносные сосуды опухоли, позволяя большему количеству химиотерапевтических препаратов попасть в опухоль. Кроме того, мембрана опухолевой клетки станет более пористой, что позволит большему количеству химиотерапевтического лекарства проникнуть в опухолевую клетку.

Было также показано, что гипертермия помогает предотвратить или обратить вспять «химиорезистентность». Устойчивость к химиотерапии иногда развивается со временем, поскольку опухоли адаптируются и могут преодолеть токсичность химиопрепаратов. «Преодоление химиорезистентности широко изучалось в прошлом, особенно с использованием CDDP-устойчивых клеток. Что касается потенциальной выгоды от того, что лекарственно-устойчивые клетки могут быть задействованы для эффективной терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией, было важно показать, что химиорезистентность против нескольких противоопухолевые препараты (например, митомицин C, антрациклины, BCNU, мелфалан), включая CDDP, могут быть обращены, по крайней мере, частично, путем добавления тепла. ^[191]

Другие животные [ править ]

Химиотерапия используется в ветеринарии так же, как и в медицине человека. ^[192]

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]