Прогестерон (лекарство)

Прогестерон

Клинические данные
Торговые наименования	Прометриум, Утрожестан, Эндометрин, Кринон, другие
Другие названия	P4; Прегненедион; Прегн-4-ен-3,20-дион [1]
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604017
Категория беременности	B (США)
Пути администрирования	• через рот ( капсула ) • сублингвально ( таблетки ) • Актуальные ( крем , гель ) • Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий , кольцо ) • Ректально (суппозитории) • IM инъекции ( масляный раствор ) • SC инъекций ( водн. Р - р . ) • Внутриматочная ( ВМС )
Класс препарата	Гестаген ; Антиминералокортикоид ; Нейростероид
Код УВД	G03DA04 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S4 (только по рецепту) В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Орально: <2,4% [2] Вагинально: 4–8% [3] [4] [5]
Связывание с белками	98–99%: [6] [7] • Альбумин : 80% • CBG : 18% • SHBG : <1% • Не содержит: 1-2%
Метаболизм	В основном печень : • 5α- и 5β-редуктаза • 3α- и 3β-HSD • 20α- и 20β-HSD • Конъюгация • 17α-гидроксилаза • 21-гидроксилаза • CYPs (например, CYP3A4 )
Метаболиты	• Дигидропрогестероны • Прегнанолоны • Прегнандиолы • 20α-гидроксипрогестерон • 17α-гидроксипрогестерон • Прегнантриолы • 11-дезоксикортикостерон (и конъюгаты глюкуронид / сульфат )
Ликвидация Период полураспада	• Перорально: 5 часов (с едой) [8] * Сублингвально: 6-7 часов [9] • Вагинально: 14-50 часов [10] [9] • Местно: 30-40 часов [11] • Внутримышечно : 20– 28 часов [12] [10] [13] • SC : 13–18 часов [13] • IV : 3–90 минут [14]
Экскреция	Желчь и моча [15] [16]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 S ) -17-ацетил-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15, 16,17-додекагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS	57-83-0 Y
PubChem CID	5994
IUPHAR / BPS	2377
DrugBank	DB00396 Y
ChemSpider	5773 Y
UNII	4G7DS2Q64Y
КЕГГ	D00066 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 17026 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL103 Y
Химические и физические данные
Формула	С 21 Н 30 О 2
Молярная масса	314,469  г · моль -1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Удельное вращение	[α] D 25 = от +172 до + 182 ° (2% в диоксане , β-форме)
Температура плавления	126 ° С (259 ° F)
Улыбки CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C @] 34C ) C
ИнЧИ InChI = InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9-11-21 (17,18) 3 / ч12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 N Ключ: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Y
(проверять)

Прогестерон ( P4 ) - это лекарство и стероидный гормон природного происхождения . ^[17] Это прогестоген и используется в комбинации с эстрогенами в основном в гормональной терапии для климактерических симптомов и низких уровней гормонов половых у женщин. ^{[17] [18]} Он также используется женщинами для поддержки беременности и фертильности, а также для лечения гинекологических заболеваний . ^{[19] [20] [21] [22]} Прогестерон можно принимать внутрь., через влагалище и путем инъекции в мышцы или жир , среди прочих путей . ^[17] прогестерон влагалищное кольцо и прогестерон внутриматочное устройство используется для контроля рождаемости также существуют в некоторых районах мира. ^{[23] [24]}

Прогестерон хорошо переносится и часто вызывает незначительные побочные эффекты или вообще не вызывает их . ^[25] Однако возможен ряд побочных эффектов, например, изменение настроения . ^[25] Если прогестерон принимать внутрь или в высоких дозах, также могут возникать определенные побочные эффекты центрального действия, включая седативный эффект , сонливость и когнитивные нарушения . ^{[25] [17]} Препарат представляет собой встречающийся в природе гестаген и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона (PR), то биологическая мишеньпрогестагенов, таких как эндогенный прогестерон . ^[17] Он противодействует воздействию эстрогенов в различных частях тела, таких как матка, а также блокирует действие гормона альдостерона . ^{[17] [26]} Кроме того, прогестерон оказывает нейростероидное действие на мозг . ^[17]

Прогестерон был впервые выделен в чистом виде в 1934 году. ^{[27] [28]} Впервые он стал доступен в качестве лекарства позже в том же году. ^{[29] [30]} Пероральный микронизированный прогестерон (OMP), который позволял принимать прогестерон внутрь, был введен в 1980 году. ^{[30] [19] [31]} Большое количество синтетических прогестагенов или прогестинов было получено из прогестерон, а также используются в качестве лекарств. ^[17] Примеры включают ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон . ^[17]В 2017 году это было 195-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов. ^{[32] [33]}

Медицинское использование [ править ]

Гормональная терапия [ править ]

Менопауза [ править ]

Прогестерон используется в сочетании с эстрогенами в качестве компонента гормональной терапии менопаузы для лечения симптомов менопаузы у женщин в пери- и постменопаузе . ^{[17] [34]} Он используется специально для обеспечения защиты эндометрия от беспрепятственной эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия и рака у женщин с интактной маткой . ^{[17] [34]} Систематический обзор 2016 г.для защиты эндометрия с помощью прогестерона рекомендуется 100 мг / день непрерывного перорального прогестерона, 200 мг / день циклического перорального прогестерона, 45-100 мг / день циклического вагинального прогестерона и 100 мг вагинального прогестерона через день. ^{[26] [35]} Также рекомендовалось вагинальное введение прогестерона в дозе 100 мг 2 раза в неделю, но необходимы дополнительные исследования этой дозы и мониторинг эндометрия. ^{[26] [35]} Трансдермальный прогестерон не рекомендуется для защиты эндометрия. ^{[26] [35]}

Исследование REPLENISH было первым исследованием с достаточной мощностью, показавшим, что постоянный прием прогестерона в дозе 100 мг / день с пищей обеспечивает адекватную защиту эндометрия. ^{[36] [37] [34] [38]} Циклический прием прогестерона в дозе 200 мг / день также оказался эффективным в профилактике гиперплазии эндометрия, например, в исследовании « Постменопаузальные эстроген / прогестиновые вмешательства» (PEPI). ^{[36] [39] [35]} Однако исследование PEPI не имело достаточной мощности для полной количественной оценки гиперплазии эндометрия или риска рака. ^[36] Нет достаточно мощных исследований по оценке защиты эндометрия с помощью вагинальногопрогестерон. ^[36] В любом случае, исследование раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) показало, что циклический вагинальный гель прогестерона 45 мг / день не показал значительных отличий от плацебо в частоте рака эндометрия. ^{[36] [26]} Из-за вагинального эффекта первого прохождения низкие дозы вагинального прогестерона могут обеспечить адекватную защиту эндометрия. ^{[19] [40] [17]} Несмотря на недостаточную мощность, различные другие более мелкие исследования также обнаружили защиту эндометрия с помощью перорального или вагинального прогестерона. ^{[36] [39] [35] [41]}Нет достаточных доказательств защиты эндометрия с помощью трансдермального крема с прогестероном . ^{[26] [19] [42] [43]}

Было обнаружено, что пероральный прием прогестерона в дозе 300 мг / день значительно снижает приливы по сравнению с плацебо. ^{[36] [44]} Комбинация эстрогена и перорального прогестерона также уменьшает приливы. ^{[36] [34]} Было обнаружено, что эстроген плюс пероральный прогестерон значительно улучшают качество жизни . ^{[36] [34]} Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального приема прогестерона от 100 до 300 мг / день улучшает результаты сна . ^{[36] [34] [44]} Кроме того, сон улучшился в значительно большей степени, чем эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат . ^[36]Это может быть связано с седативным нейростероидным действием прогестерона. ^[36] Уменьшение количества приливов также может помочь улучшить сон. ^[36] Согласно исследованиям на животных , прогестерон может влиять на половую функцию у женщин. ^{[45] [46]} Однако очень ограниченные клинические исследования показывают, что прогестерон не улучшает сексуальное желание или функцию у женщин. ^[47]

Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального прогестерона улучшает минеральную плотность костной ткани (МПК) в той же степени, что и эстроген плюс медроксипрогестерон ацетат. ^[36] Прогестагены, в том числе прогестерон, могут оказывать благотворное влияние на кости независимо от действия эстрогенов, хотя для подтверждения этого предположения требуются дополнительные исследования. ^[48] Было обнаружено, что комбинация эстрогена и прогестерона орально или вагинально улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы у женщин в ранней менопаузе, но не у женщин в поздней менопаузе. ^[36] Терапия эстрогенами благоприятно влияет на липидный профиль крови. , что может улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы. ^{[36] [17]} Добавление прогестерона внутрь или вагинально оказывает нейтральное или положительное влияние на эти изменения. ^{[36] [34] [44]} Это контрастирует с различными прогестинами, которые, как известно, противодействуют положительному влиянию эстрогенов на липиды крови. ^{[17] [36]} Прогестерон, как сам по себе, так и в сочетании с эстрогеном, оказывает благотворное влияние на кожу и замедляет скорость старения кожи у женщин в постменопаузе. ^{[49] [50]}

Во французском наблюдательном исследовании E3N-EPIC риск диабета был значительно ниже у женщин, получающих гормональную терапию в период менопаузы, в том числе при комбинации перорального или трансдермального эстрогена и перорального прогестерона или прогестина. ^[51]

Трансгендерные женщины [ править ]

Прогестерон используется как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин в сочетании с эстрогенами и антиандрогенами . ^{[52] [18]} Однако добавление прогестагенов к ЗГТ для трансгендерных женщин является спорным вопросом и их роль неясна. ^{[52] [18]} Некоторые пациенты и врачи неофициально полагают, что прогестерон может улучшить развитие груди , улучшить настроение и увеличить половое влечение . ^[18] Однако в настоящее время отсутствуют данные хорошо спланированных исследований, подтверждающие эти представления. ^[18] Кроме того, прогестагены могут производить нежелательныепобочные эффекты , хотя биоидентичный прогестерон может быть безопаснее и лучше переноситься, чем синтетические прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона. ^{[52] [53]}

Поскольку некоторые считают, что прогестагены необходимы для полноценного развития груди, прогестерон иногда используется трансгендерными женщинами с целью улучшения развития груди. ^{[52] [54] [53]} Однако в обзоре 2014 г. сделан следующий вывод по теме прогестерона для улучшения развития груди у трансгендерных женщин: ^[54]

"Наши знания о естественном течении болезни и влиянии различных методов лечения гормонами кросс-пол на развитие груди у [трансгендерных] женщин крайне скудны и основаны на низком качестве доказательств. Текущие данные не подтверждают, что прогестагены усиливают развитие груди у [трансгендеров] женщины. Они также не доказывают отсутствие такого эффекта. Это мешает нам сделать какие-либо твердые выводы в данный момент и демонстрирует необходимость дальнейших исследований для прояснения этих важных клинических вопросов ». ^[54]

Данные о менструирующих женщинах показывают, что нет корреляции между задержкой воды и уровнями прогестерона или эстрогена. ^[55] Несмотря на это, некоторые теории предполагают, что прогестерон может вызвать временное увеличение груди из-за локального удержания жидкости и, таким образом, может создать обманчивый вид роста груди. ^{[56] [57]} Помимо гипотетического участия в развитии груди, прогестагены не участвуют в физической феминизации . ^{[53] [52]}

Поддержка при беременности [ править ]

Вагинально вводимый прогестерон изучается как потенциально полезный для предотвращения преждевременных родов у женщин с риском преждевременных родов. Первоначальное исследование Fonseca показало, что вагинальный прогестерон может предотвратить преждевременные роды у женщин с преждевременными родами в анамнезе. ^[58] Согласно недавнему исследованию, у женщин с короткой шейкой матки, получавших гормональное лечение прогестероновым гелем, был снижен риск преждевременных родов. Гормональное лечение проводилось вагинально каждый день во второй половине беременности. ^[59] Последующее и более крупное исследование показало, что вагинальный прогестерон не лучше плацебо в предотвращении повторных преждевременных родов у женщин с предыдущими преждевременными родами в анамнезе, ^[60]но запланированный вторичный анализ данных в этом исследовании показал, что женщины с короткой шейкой матки на начальном этапе исследования имели два преимущества: сокращение числа родов менее 32 недель и сокращение как частоты, так и продолжительности родов. в реанимации. ^[61]

В другом исследовании было показано, что вагинальный прогестерон лучше, чем плацебо, снижает вероятность преждевременных родов до 34 недель у женщин с чрезвычайно короткой шейкой матки на исходном уровне. ^[62] В редакционной статье Роберто Ромеро обсуждается роль сонографической длины шейки матки в выявлении пациентов, которым может помочь лечение прогестероном. ^[63] Метаанализ, опубликованный в 2011 году, показал, что вагинальный прогестерон снижает риск преждевременных родов на 42 процента у женщин с короткой шейкой матки. ^[64] Метаанализ, объединивший опубликованные результаты пяти крупных клинических испытаний, также показал, что лечение снижает частоту проблем с дыханием и снижает потребность в помещении ребенка на вентилятор. ^[65]

Поддержка фертильности [ править ]

Прогестерон используется для поддержки лютеина в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). ^{[21] [66]} Он также используется для коррекции недостаточности лютеиновой фазы для подготовки эндометрия к имплантации при лечении бесплодия и для поддержки ранней беременности. ^{[67] [68]}

Контроль рождаемости [ править ]

Прогестерон влагалищное кольцо доступно для контроля над рождаемостью , когда грудное вскармливание в ряде районов мира. ^[23] устройство внутриутробного , содержащий прогестерон также продаются под торговой маркой Progestasert для контроля рождаемости, в том числе ранее в Соединенных Штатах . ^[69]

Гинекологические заболевания [ править ]

Прогестерон используется для остановки стойкого ановуляторного кровотечения . ^{[70] [71] [72]} Он используется у небеременных женщин с задержкой менструации на одну или несколько недель, чтобы позволить отшелушить утолщенную слизистую оболочку эндометрия. Этот процесс называется кровотечением отмены прогестерона. Прогестерон принимают внутрь в течение короткого времени (обычно в течение одной недели), после чего его прекращают и должно возникнуть кровотечение. ^{[ необходима цитата ]}

Другое использование [ править ]

Прогестерон имеет неясное преимущество в отмене аборта, вызванного мифепристоном . ^[73] Доказательств недостаточно для поддержки использования при черепно-мозговой травме . ^[74]

Прогестерон использовался в качестве местного лекарства, наносимого на кожу головы для лечения облысения по женскому и мужскому типу. ^{[75] [76] [77] [78] [79]} Сообщалось о переменной эффективности, но в целом ее эффективность по этому показанию у обоих полов была низкой. ^{[76] [77] [80] [79]}

Боль в груди [ править ]

Прогестерон сертифицировано под торговой маркой Progestogel как 1% актуальный гель для местного применения к груди для лечения боли в груди в некоторых странах. ^{[81] [82] [19]} Он не одобрен для системной терапии. ^{[83] [81]} Было установлено , в клинических исследованиях для подавления эстроген-индуцированной пролиферации молочной эпителиальных клеток и уничтожить боль в груди и нежность в женщин , страдающих этим заболеванием. ^[19] Однако в одном небольшом исследовании с участием женщин с циклической болью в груди это было неэффективно. ^[84] ВагинальныйПрогестерон также оказался эффективным при лечении боли и нежности в груди. ^[84]

Предменструальный синдром [ править ]

Исторически прогестерон широко использовался для лечения предменструального синдрома . ^[85] Кокрановский обзор 2012 г. обнаружил недостаточно доказательств в пользу или против эффективности прогестерона по этому показанию. ^[86] Другой обзор 10 исследований показал, что прогестерон не эффективен при этом состоянии, хотя в нем говорится, что в настоящее время имеется недостаточно данных, чтобы сделать окончательное заявление о прогестероне при предменструальном синдроме. ^{[85] [87]}

Катамениальная эпилепсия [ править ]

Прогестерон можно использовать для лечения менструальной эпилепсии путем приема добавок в определенные периоды менструального цикла. ^[88]

Доступные формы [ править ]

Прогестерон доступен во множестве различных форм, включая пероральные капсулы ; сублингвальные таблетки ; вагинальные капсулы, таблетки , гели , суппозитории и кольца ; ректальные свечи; масляные растворы для внутримышечного введения ; и водные растворы для подкожного введения . ^{[89] [17]} 1% местный прогестерон гель одобрен для местного применения к грудидля лечения боли в груди, но не показан для системной терапии. ^{[83] [81]} Прогестерон ранее был доступен как внутриматочная спираль для использования в гормональной контрацепции, но этот препарат был прекращен. ^[89] Прогестерон также ограниченно доступен в комбинации с эстрогенами, такими как эстрадиол и бензоат эстрадиола, для внутримышечной инъекции. ^{[90] [91]}

В дополнение к одобренным фармацевтическим продуктам, прогестерон доступен в нерегулируемых индивидуально приготовленных и безрецептурных формах, таких как системные трансдермальные кремы и другие препараты. ^{[92] [93] [42] [43] [94]} Системная эффективность трансдермального прогестерона является спорной и не была продемонстрирована. ^{[42] [43] [94]}

Противопоказания [ править ]

Противопоказания прогестерона включают повышенную чувствительность к прогестерону или гестагенам, профилактика сердечно - сосудистых заболеваний (а предупреждающий Black Box), тромбофлебита , тромбоэмболических расстройств , кровоизлияния в мозге , нарушение функции печени или заболевания , рак молочной железы , рак полового органов , диагностируются вагинальное кровотечение , упущенные менструации , выкидыш , или история этих условий. ^{[105] [106]}Прогестерон следует использовать с осторожностью у людей с условиями , которые могут неблагоприятно повлиять на удержание жидкости , такие как эпилепсия , мигрени головные боли , астмы , сердечной дисфункции и почечной дисфункции . ^{[105] [106]} Его также следует использовать с осторожностью у пациентов с анемией , сахарным диабетом , депрессией в анамнезе , предыдущей внематочной беременностью , венерическими заболеваниями и нерешенными аномальными результатами мазка Папаниколау . ^{[105] [106]}Не рекомендуется использовать прогестерон во время беременности и кормления грудью . ^[106] Тем не менее, Американская академия педиатрии считает, что лекарство обычно безопасно при грудном вскармливании , но не должно использоваться в течение первых четырех месяцев беременности. ^[105] Некоторые препараты прогестерона содержат бензиловый спирт , и это может вызвать потенциально смертельный «синдром затрудненного дыхания» при введении недоношенным детям . ^[105]

Побочные эффекты [ править ]

Прогестерон хорошо переносится, и во многих клинических исследованиях не сообщалось о побочных эффектах. ^[25] Побочные эффекты прогестерона могут включать спазмы в животе , боли в спине , болезненность молочных желез , запор , тошнота , головокружение , отек , вагинальное кровотечение , гипотензия , утомляемость , дисфория , депрессия и раздражительность , среди других. ^[25] Депрессия центральной нервной системы , например седативный эффект и ухудшение когнитивных функций / памяти., также может произойти. ^{[25] [17]}

Вагинальный прогестерон может вызывать раздражение влагалища , зуд и выделения , снижение либидо , болезненный половой акт , вагинальное кровотечение или кровянистые выделения в сочетании с судорогами, а также местное тепло или «ощущение прохлады» без выделений. ^[25] Внутримышечная инъекция может вызвать боль от легкой до умеренной в месте инъекции . ^[25] Высокие внутримышечные дозы прогестерона связаны с повышением температуры тела , что может быть уменьшено с помощью лечения парацетамолом . ^[25]

В отличие от различных прогестинов, прогестерон не обладает нежелательной нецелевой гормональной активностью. ^[17] В результате он не связан с андрогенными , антиандрогенными , эстрогенными или глюкокортикоидными эффектами. ^[17] И наоборот, прогестерон может вызывать побочные эффекты, связанные с его антиминералокортикоидной и нейростероидной активностью. ^[17] По сравнению с прогестином медроксипрогестерона ацетатом , меньше сообщений о болезненности груди при приеме прогестерона. ^[25]Кроме того, сообщается, что величина и продолжительность вагинального кровотечения при приеме прогестерона ниже, чем при применении ацетата медроксипрогестерона. ^[25]

Центральная депрессия [ править ]

Прогестерон может вызывать угнетение центральной нервной системы в качестве побочного эффекта , особенно при пероральном приеме или высоких дозах прогестерона. ^{[17] [25]} Эти побочные эффекты могут включать сонливость , седативный эффект , сонливость , утомляемость , вялость , снижение бодрости , головокружение , головокружение , спутанность сознания , а также когнитивные , память и / или двигательные нарушения . ^{[25] [107] [108]}Имеющиеся ограниченные данные показали минимальное или нулевое отрицательное влияние на познавательную способность при пероральном приеме прогестерона (100–600 мг), вагинального прогестерона (45 мг в геле) или прогестерона при внутримышечной инъекции (25–200 мг). ^{[109] [36] [25] [110] [111]} Однако были обнаружены высокие дозы прогестерона перорально (300–1200 мг), вагинального прогестерона (100–200 мг) и внутримышечного прогестерона (100–200 мг). вызвать дозозависимую усталость , сонливость и снижение бодрости . ^{[25] [110] [109] [17] [112] [111] [113]}Более того, высокие разовые дозы прогестерона перорально (1200 мг) вызвали значительное ухудшение когнитивных функций и памяти. ^{[25] [112] [111] [17]} Было обнаружено, что внутривенное вливание высоких доз прогестерона (например, 500 мг) вызывает у людей глубокий сон. ^{[114] [14] [115] [116]} Некоторые люди более чувствительны и могут испытывать значительные седативные и снотворные эффекты при более низких дозах перорального прогестерона (например, 400 мг). ^{[17] [117]}

Седативный эффект, а также ухудшение когнитивных функций и памяти при приеме прогестерона связано с его ингибирующими метаболитами нейростероидов . ^[17] Эти метаболиты в большей степени встречаются при пероральном приеме прогестерона, и их можно свести к минимуму, переключившись на парентеральный путь. ^{[17] [13] [118]} Прогестерон также можно принимать перед сном, чтобы избежать этих побочных эффектов и улучшить сон. ^[107] Нейростероидные эффекты прогестерона уникальны для прогестерона и не характерны для прогестинов. ^[17]

Рак груди [ править ]

Было обнаружено, что пролиферация клеток груди значительно увеличивается при комбинации перорального эстрогена с циклическим медроксипрогестерона ацетатом у женщин в постменопаузе, но не при комбинации трансдермального эстрадиола и перорального прогестерона. ^[36] Исследования местного применения эстрадиола и прогестерона, наносимого на грудь в течение 2 недель, показали высокие фармакологические локальные уровни эстрадиола и прогестерона. ^{[36] [119] В} этих исследованиях оценивались маркеры пролиферации груди.и обнаружили усиление пролиферации при использовании только эстрадиола, снижение пролиферации при использовании прогестерона и отсутствие изменений в пролиферации при сочетании эстрадиола и прогестерона. ^[36] В исследовании « Вмешательства эстрогена / прогестина в постменопаузе» (PEPI) комбинация эстрогена и циклического перорального прогестерона привела к более высокой плотности груди при маммографии, чем один эстроген (3,1% против 0,9%), но незначительно более низкую плотность груди, чем комбинация эстрогена и циклического или непрерывного медроксипрогестерона ацетата (3,1% против 4,4–4,6%). ^[36] Более высокая плотность груди является сильным известным фактором риска рака груди. ^[120] Однако другие исследования дали неоднозначные результаты. ^[121] В систематическом обзоре 2018 года сообщается, что плотность груди при приеме эстрогена плюс пероральный прогестерон значительно увеличилась в трех исследованиях и не изменилась в двух исследованиях. ^[121] Изменения плотности груди при приеме прогестерона, по-видимому, меньше, чем при использовании сравниваемых прогестинов. ^[121]

В крупных краткосрочных наблюдательных исследованиях , только эстроген и комбинация эстрогена и перорального прогестерона, как правило, не ассоциировались с повышенным риском рака груди. ^{[36] [122] [123] [35]} И наоборот, комбинация эстрогена и почти любого прогестина , такого как ацетат медроксипрогестерона или ацетат норэтистерона , была связана с повышенным риском рака груди. ^{[36] [122] [35] [123] [124]} Единственное исключение среди прогестинов - дидрогестерон , риск которого сопоставим с риском перорального прогестерона. ^[36]Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестинами зависит от продолжительности, при этом риск значительно выше при воздействии более 5 лет по сравнению с менее чем 5 годами. ^[122] В отличие от краткосрочных исследований, более долгосрочные наблюдения (> 5 лет) французского исследования E3N показали значительную связь как эстрогена с пероральным прогестероном, так и эстрогена с дидрогестероном с более высоким риском рака молочной железы, аналогично эстрогену и другим препаратам. прогестагены. ^[36] Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и относительно слабые прогестагенные эффекты. ^{[124] [125]}Отсроченное начало риска рака груди при приеме эстрогена в сочетании с пероральным прогестероном потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на груди. ^{[124] [125]} Таким образом, для заметного увеличения риска рака груди может потребоваться более продолжительное воздействие. ^{[124] [125]} В любом случае риск остается ниже, чем у большинства прогестинов. ^{[36] [123]} Систематический обзор прогестерона и рака груди 2018 г. пришел к выводу, что краткосрочное использование (<5 лет) эстрогена плюс прогестерон не связано со значительным повышением риска рака груди, но это долгосрочное использование ( > 5 лет) связано с большим риском. ^[121]Выводы для прогестерона были такими же, как и в метаанализе всемирных эпидемиологических данных 2019 года, проведенном Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC). ^[126]

Большинство данных об изменениях плотности груди и риске рака груди получены при пероральном приеме прогестерона. ^[121] Данных о безопасности груди при вагинальном применении прогестерона немного. ^[121] Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) было рандомизированным контролируемым исследованием с участием около 650 женщин в постменопаузе, которые принимали эстрадиол и циклический вагинальный прогестерон в дозе 45 мг / день. ^{[121] [127]} Заболеваемость раком груди была отмечена как побочный эффект. ^{[121] [127]} Абсолютная частота составила 10 случаев в группе эстрадиола плюс вагинальный прогестерон и 8 случаев в контрольной группе . ^{[121] [127]}Однако исследование не имело достаточной мощности для количественной оценки риска рака груди. ^{[121] [127]}

Сгустки крови [ править ]

В то время как комбинация эстрогена и прогестина связана с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с одним эстрогеном, нет никакой разницы в риске ВТЭ при комбинации эстрогена и перорального прогестерона по сравнению с одним эстрогеном. ^{[125] [128]} Следовательно, в отличие от прогестинов, пероральный прогестерон, добавленный к эстрогену, по-видимому, не увеличивает коагуляцию или риск ВТЭ. ^{[125] [128]} Причина различий между прогестероном и прогестинами с точки зрения риска ВТЭ неясна. ^{[129] [125] [124]} Однако они могут быть связаны с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, вызываемым пероральным прогестероном.^{[125] [124]} В отличие от перорального прогестерона, непероральный прогестерон, который может достичь гораздо более высоких уровней прогестерона, не оценивался с точки зрения риска ВТЭ. ^{[125] [124]}

Передозировка [ править ]

Прогестерон относительно безопасен при передозировке . Уровень прогестерона во время беременности до 100 раз выше, чем во время нормального менструального цикла, хотя уровень прогестерона постепенно увеличивается в течение беременности. ^[130] Пероральные дозы прогестерона, достигающие 3600 мг / день, были оценены в клинических испытаниях, при этом основным побочным эффектом был седативный эффект. ^[131] Имеется сообщение о злоупотреблении прогестероном при пероральной дозировке 6 400 мг в день. ^[132] Введение 500 мг прогестерона путем внутривенной инфузии у людей было без осложнений с точки зрения токсичности , но действительно вызывало глубокий сон., хотя люди все еще могли просыпаться при достаточной стимуляции. ^{[114] [14] [115] [116]}

Взаимодействия [ править ]

Есть несколько заметных лекарственных взаимодействий с прогестероном. Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин , пароксетин и сертралин, могут усиливать центральные депрессивные эффекты прогестерона, связанные с рецептором ГАМК _А, за счет усиления его превращения в 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон посредством активации 3α-HSD. ^[133] Прогестерон усиливает седативный эффект бензодиазепинов и алкоголя . ^[134] Примечательно, что есть отчет о злоупотреблении прогестероном.в одиночку с очень высокими дозами. ^[135] Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, ингибируют превращение прогестерона в ингибирующий нейростероид аллопрегнанолон и по этой причине могут иметь потенциал для уменьшения седативных и связанных эффектов прогестерона. ^{[136] [137] [138]}

Прогестерон является слабым, но значительным агонистом рецептора прегнана X (PXR), и было обнаружено, что он индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 в печени, таких как CYP3A4 , особенно при высоких концентрациях, например, при уровне беременности. ^{[139] [140] [141] [142]} Таким образом, прогестерон может ускорять метаболизм различных лекарств. ^{[139] [140] [141] [142]}

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Прогестерон является прогестагеном, или агонист из ядерных рецепторов прогестерона (PRS), то ПР-А , PR-Б , и ПР-С . ^[17] Кроме того, прогестерон является агонистом мембранных рецепторов прогестерона (mPR), включая mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ и mPRϵ . ^{[143] [144]} Кроме ССБ и MPRs, прогестерон является мощным антиминералокортикоидной , или антагонист из минералокортикоидов рецептора, биологическая мишень минералокортикоид альдостерона . ^{[145] [146]} Прогестерон не только стероидный гормон, но и нейростероид . ^[147] Среди других нейростероидный деятельности, а также через его активные метаболиты аллопрегнанолон и pregnanolone , прогестерон является мощным положительным аллостерическая модулятор из ГАМК А рецептора , основным рецептором сигнализации о ингибирующее нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA). ^[148]

PR широко экспрессируются во всем теле, в том числе в матке , шейке матки , влагалище , маточных трубах , груди , жировой ткани , коже , гипофизе , гипоталамусе и других областях мозга . ^{[17] [149]} Соответственно, прогестерон оказывает множество эффектов на весь организм. ^[17] Помимо прочего, прогестерон вызывает изменения в женской репродуктивной системе , груди и головном мозге . ^{[17] [149]}Прогестерон обладает функциональным антиэстрогенным действием из-за его прогестагенной активности, в том числе в матке , шейке матки и влагалище . ^[17] Воздействие прогестерона может влиять на здоровье как положительно, так и отрицательно. ^[17] В дополнение к вышеупомянутым эффектам, прогестерон обладает антигонадотропным действием из-за своей прогестагенной активности и может подавлять овуляцию и подавлять выработку половых гормонов гонадными железами . ^[17]

Активности прогестерона, помимо тех, которые опосредованы PR и mPR, также имеют значение. ^[17] Прогестерон снижает кровяное давление и уменьшает задержку воды и соли, помимо прочего, благодаря своей антиминералокортикоидной активности. ^{[17] [150]} Кроме того, прогестерон может оказывать седативное , снотворное , анксиолитическое , эйфорическое , когнитивное , нарушение памяти и моторики , противосудорожное средство и даже анестетик.эффекты за счет образования достаточно высоких концентраций его метаболитов нейростероидов и, как следствие, потенцирования рецептора ГАМК _А в головном мозге. ^{[25] [107] [108] [151]}

Существуют различия между прогестероном и прогестинами, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон , которые влияют на фармакодинамику и фармакокинетику, а также на эффективность, переносимость и безопасность. ^[17]

Фармакокинетика [ править ]

В фармакокинетика прогестерона зависит от его способа введения . Лекарства одобрены для перорального приема в форме наполненных маслом капсул, содержащих микронизированный прогестерон , называемых пероральным микронизированным прогестероном или OMP . ^[152] Он также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев или пессариев , кремов и гелей для местного применения, ^[153] масляных растворов для внутримышечных инъекций и водных растворов для подкожных инъекций . ^{[152] [13] [154]}

Способы введения прогестерона включают пероральные , интраназальные , трансдермальные / местные , вагинальные , ректальные , внутримышечные , подкожные и внутривенные инъекции . ^[13] Вагинальный прогестерон доступен в форме прогестероновых капсул, таблеток или вкладышей , гелей , суппозиториев или пессариев и колец . ^[13]

Химия [ править ]

Прогестерон - это встречающийся в природе стероид прегнана , также известный как прегн-4-ен-3,20-дион. ^{[155] [156]} Он имеет двойную связь (4- ен ) между положениями C4 и C5 и две кетоновые группы (3,20- дион ), одну в положении C3, а другую - в положении C20. ^{[155] [156]} Прогестерон часто обозначают аббревиатурой P4 из-за наличия ядра прегнана и двойной связи C4 (5). Он контрастирует с прегненолоном , который имеет двойную связь C5 (6) и часто обозначается аббревиатурой P5.

Производные [ править ]

Большое количество прогестинов или синтетических прогестагенов было получено из прогестерона. ^{[155] [17]} Их можно разделить на несколько структурных групп, включая производные ретропрогестерона , 17α-гидроксипрогестерона , 17α-метилпрогестерона и 19-норпрогестерона , с соответствующими примерами из каждой группы, включая дидрогестерон , медроксипрогестерона ацетат , медрогестон и промегестон. . ^[17] прогестерон простых эфиры quingestrone (прогестерон 3-циклопентил енольный эфир) и3-ацетиленоловый эфир прогестерона являются одними из немногих примеров, которые не принадлежат ни к одной из этих групп. ^{[149] [157]} Другая основная группа прогестинов, производные 19-нортестостерона , например норэтистерон (норэтиндрон) и левоноргестрел , происходят не из прогестерона, а из тестостерона . ^[17]

Различные синтетические ингибирующие нейростероиды были получены из прогестерона и его метаболитов нейростероидов, аллопрегнанолона и прегнанолона . ^[155] Примеры включают альфадолон , альфаксолон , ганаксолон , гидроксидион , минаксолон и ренанолон . ^[155] Кроме того, конъюгаты C3 и C20 прогестерона, такие как карбоксиметилоксим прогестерона (прогестерон 3- ( O- карбоксиметил ) оксим; P4-3-CMO), P1-185 (прогестерон 3- O- ( L- валин) - E- оксим), EIDD-1723 (прогестерон 20 E - [ O - [(фосфоноокси) метил] оксим] натриевая соль), EIDD-036 (20-оксим прогестерона; P4-20-O) , и ВОЛТ-02 (химическая структура не выпущена) были разработаны как водорастворимые пролекарства прогестерона и его метаболитов нейростероидов. ^{[158] [159] [160] [161] [162] [163]}

Синтез [ править ]

Опубликованы данные о химическом синтезе прогестерона. ^[164]

История [ править ]

Открытие и синтез [ править ]

Гормональное действие прогестерона было обнаружено в 1929 году. ^{[27] [28] [165]} Чистый кристаллический прогестерон был выделен в 1934 году и определена его химическая структура . ^{[27] [28]} Позже в том же году был завершен химический синтез прогестерона. ^{[28] [166]} Вскоре после химического синтеза прогестерон начал клинически тестироваться на женщинах. ^{[28] [97]}

Инъекции и имплантаты [ править ]

В 1933 или 1934 году Шеринг представил прогестерон в масляном растворе в качестве лекарства для внутримышечной инъекции под торговой маркой Proluton. ^{[167] [29] [30] [19] [168]} Это был первый фармацевтический препарат прогестерона, продаваемый для медицинского применения. ^[169] Первоначально это был экстракт желтого тела , который только впоследствии стал чистым синтезированным прогестероном. ^{[170] [171] [167] [172]} Клиническое исследование состава было опубликовано в 1933 году. ^{[167] [173] [171]}К 1936 г. были доступны несколько составов прогестерона в масляном растворе для внутримышечной инъекции под торговыми марками Пролутон, Прогестин и Гестон. ^{[170] [174]} Парентеральный путь использовался, поскольку пероральный прогестерон имел очень низкую активность и считался эффективным. неактивный. ^{[19] [168] [172]} Первоначально прогестерон был очень дорогим из-за требуемых больших доз. ^[175] Однако с началом производства стероидов из диосгенина в 1940-х годах стоимость значительно снизилась. ^[176]

Подкожные гранулированные имплантаты прогестерона впервые были изучены у женщин в конце 1930-х годов. ^{[177] [178] [179] [180] [181]} Это были первые препараты гестагена длительного действия. ^[182] Пеллеты, как сообщалось, с большой скоростью выдавливались из кожи в течение нескольких недель, даже при имплантации под глубокую фасцию , а также вызывали частые воспалительные реакции в месте имплантации. ^{[102] [179] [183]} Кроме того, они слишком медленно всасывались и достигали неудовлетворительно низкого уровня прогестерона. ^[102] Следовательно, от них вскоре отказались в пользу других препаратов, таких как водные суспензии. ^{[102][183] [184] [182]} Однако подкожные гранулированные имплантаты прогестерона были позже изучены как форма контроля рождаемости у женщин в 1980-х и начале 1990-х годов, хотя в конечном итоге никаких препаратов на рынок не поступало. ^{[185] [186] [187] [188]}

Водные суспензии кристаллов прогестерона для внутримышечной инъекции были впервые описаны в 1944 году. ^{[182] [189] [190] [191]} Эти препараты продавались на рынке в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и Лютрен и другие. ^[192] Водные суспензии стероидов были разработаны, потому что они показали гораздо большую продолжительность действия, чем внутримышечные инъекции стероидов в масляном растворе . ^[193] Однако местные реакции в месте инъекции , которые не возникают при использовании масляных растворов., ограничили клиническое использование водных суспензий прогестерона и других стероидов. ^{[194] [195] [196]} Сегодня препарат под торговой маркой Agolutin Depot остается на рынке Чешской Республики и Словакии . ^{[197] [198]} Комбинированный препарат прогестерона, эстрадиолбензоата и лидокаина также остается доступным под торговой маркой Clinomin Forte в Парагвае . ^[199] В дополнение к водной суспензии, эмульсии вода-в-масле эмульсии из стероидов были изучены 1949, ^{[200] [201] [202]}и эмульсии прогестерона длительного действия были введены для использования внутримышечно под торговыми марками Progestin и Di-Pro-Emulsion (с бензоатом эстрадиола ) к 1950-м годам. ^{[192] [203] [204] [205] [206]} Из-за отсутствия стандартизации размеров кристаллов, кристаллические суспензии стероидов имели заметные различия в действии. ^[102] Эмульсии считались еще более ненадежными. ^[102]

Макрокристаллические водные суспензии прогестерона, а также микросферы прогестерона были исследованы в качестве потенциальных инъекционных контрацептивов, содержащих только прогестоген, и комбинированных инъекционных контрацептивов (с эстрадиолом ) к концу 1980-х и началу 1990-х годов, но никогда не поступали в продажу. ^{[207] [208] [209] [210] [211]}

Водные растворы нерастворимых в воде стероидов были впервые разработаны путем объединения с усилителями растворимости коллоидов в 1940-х годах. ^[212] Водный раствор прогестерона для внутривенных инъекций был продан Schering AG под торговой маркой Primolut Intravenous к 1962 году. ^{[213] [103]} Одним из его предполагаемых применений было лечение угрожающего аборта , при котором быстродействующий эффект был желательным. ^[102] Водный раствор прогестерона в комплексе с циклодекстрином для увеличения его растворимости в воде был введен для использования один раз в день.подкожная инъекция в Европе под торговой маркой Prolutex в середине 2010-х. ^{[214] [13]}

В 1950-х годах были разработаны парентеральные прогестины длительного действия, такие как гидроксипрогестерона капроат , медроксипрогестерона ацетат и норэтистерона энантат, которые вводились внутримышечно. ^{[182] [215] [216]} У них не было необходимости в частых инъекциях и реакциях в месте инъекции, связанных с прогестероном при внутримышечной инъекции, и вскоре прогестерон вытеснили парентеральной терапией в большинстве случаев. ^{[216] [215] [217]}

Устные и сублингвальные [ править ]

Первое исследование орального прогестерона на людях было опубликовано в 1949 году. ^{[218] [219]} Было обнаружено, что оральный прогестерон оказывает значительное прогестационное действие на эндометрий у женщин. ^[218] До этого исследования исследования на животных показали, что прогестерон при пероральном приеме неактивен, и по этой причине прием прогестерона при пероральном приеме никогда не оценивался на людях. ^{[218] [219]} Множество других ранних исследований орального прогестерона у людей были также опубликованы в 1950-х и 1960-х годах. ^{[219] [220] [221] [222] [223] [224] [225] [226] [227] [228]}В этих исследованиях обычно сообщалось, что пероральный прогестерон очень слабо активен. ^{[219] [224] [223]} Пероральный немикронизированный прогестерон был представлен в качестве фармацевтического препарата примерно в 1953 году, например, как циклогестерин (1 мг эстрогенных веществ и 30 мг прогестерона в таблетках ) от Upjohn для лечения менструальных нарушений , хотя его применение было ограниченным. ^{[229] [230]} Другим препаратом, который содержал только прогестерон, был Синдерон ( товарный знак, зарегистрированный Chemical Specialties в 1952 году). ^{[231] [232] [233]}

Подъязычный прогестерон у женщин был впервые изучен в 1944 году Робертом Гринблаттом . ^{[234] [235] [183] [218] [236] [222]} Буккальные таблетки прогестерона продавались компанией Schering под торговой маркой Proluton Buccal Tablets к 1949 году. ^[237] Сублингвальные таблетки прогестерона продавались под торговыми марками Progesterone Lingusorbs и Мембреты с прогестероном к 1951 г. ^{[238] [239] [240]} Сублингвальная таблетка прогестерона была одобрена под торговой маркой Luteina в Польше иУкраина так и остаётся на рынке сбыта. ^{[90] [91]}

Прогестерон был первым гестагеном, который ингибировал овуляцию как у животных, так и у женщин. ^[241] Впервые было показано, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у животных в период с 1937 по 1939 год. ^{[242] [241] [243] [244]} Ингибирование оплодотворения введением прогестерона во время лютеиновой фазы также было продемонстрировано у животных в период с 1947 по 1939 год. 1949. ^[242] Подавление овуляции прогестероном у животных было впоследствии повторно подтверждено и расширено Грегори Пинкусом и его коллегами в 1953 и 1954 годах. ^{[241] [245] [246]}Результаты подавления овуляции прогестероном у женщин были впервые представлены на Пятой Международной конференции по планированию родительства в Токио , Япония, в октябре 1955 года. ^{[228] [247]} На конференции свои выводы по этой теме представили три разные исследовательские группы. ^{[228] [247]} Среди них были Пинкус (вместе с Джоном Роком , который не присутствовал на конференции); японская группа из девяти человек во главе с Масаоми Исикава; и команда из двух человек - Абрахама Стоуна и Герберта Куппермана. ^{[228] [247] [248] [249] [250]}Конференция ознаменовала начало новой эры в истории контроля над рождаемостью. ^[247] Результаты были впоследствии опубликованы в научных журналах в 1956 году в случае Пинкуса и в 1957 году в случае Исикавы и его коллег. ^{[251] [252] [253]} Рок и Пинкус впоследствии описали результаты 1952 года о том, что терапия « псевдобеременности » с комбинацией высоких доз диэтилстильбестрола и перорального прогестерона предотвращала овуляцию и беременность у женщин. ^{[225] [254] [255] [256] [257] [258]}

К сожалению, использование прогестерона внутрь в качестве гормонального контрацептива было сопряжено с проблемами. ^{[241] [256]} К ним относятся большие и, соответственно, дорогие требуемые дозы, неполное подавление овуляции даже при высоких дозах и частые случаи внезапного кровотечения . ^{[241] [256]} На конференции в Токио 1955 года Пинкус также представил первые результаты ингибирования овуляции у животных пероральными прогестинами, в частности производными 19-нортестостерона , такими как норэтинодрел и норэтистерон . ^{[256] [228]} Эти прогестины были гораздо более эффективными, чем прогестерон, поэтому для их приема внутрь требовались гораздо меньшие дозы. ^[256][228] К декабрю 1955 г. у женщин было продемонстрировано подавление овуляции пероральным приемом норэтинодрела и норэтистерона. ^[256] Эти данные, а также результаты на животных были опубликованы в 1956 году. ^{[259] [260]} Норетинодрел и норэтистерон не выявили проблем, связанных с пероральным приемом прогестерона - в исследованиях они полностью подавляли овуляцию и не вызывали менструального цикла. побочные эффекты. ^[256] Следовательно, от перорального приема прогестерона в качестве гормонального контрацептива у женщин отказались. ^{[241] [256]}Первыми противозачаточными таблетками, которые были введены на рынок, были препарат, содержащий норэтинодрел, в 1957 году и препарат, содержащий норэтистерон, в 1963 году, за которыми последовало множество других, содержащих различные прогестины. ^[261] Сам прогестерон никогда не использовался в противозачаточных таблетках. ^[262]

Более современные клинические исследования орального прогестерона, демонстрирующие повышенный уровень прогестерона и реакции органов-мишеней у женщин, особенно гестагенные изменения эндометрия, были опубликованы между 1980 и 1983 годами. ^{[263] [264] [265] [266]} До этого момента многие Клиницисты и исследователи, по-видимому, все еще считали, что пероральный прогестерон неактивен. ^{[266] [267] [268]} Только спустя почти полвека после введения прогестерона в медицину на рынке появилась достаточно эффективная пероральная форма прогестерона. ^[98] Микронизацияпрогестерона и суспензии в заполненных маслом капсулах, которые позволили прогестерону всасываться в несколько раз более эффективно при пероральном введении, были впервые изучены в конце 1970-х годов и описаны в литературе в 1982 году. ^{[269] [265] [270]} Это препарат, известный как микронизированный прогестерон (OMP), был затем представлен для медицинского применения под торговой маркой Utrogestan во Франции в 1982 году. ^{[265] [31] [30] [19]} Впоследствии микронизированный прогестерон для перорального приема был представлен под торговой маркой. Прометриум в США в 1998 году. ^{[271] [272]} К 1999 году микронизированный прогестерон для перорального приема продавался более чем в 35 странах. ^[271]В 2019 году первая комбинация перорального эстрадиола и прогестерона была представлена ​​в США под торговой маркой Bijuva. ^{[8] [273]}

С замедленным высвобождением (SR) формулирование перорального микронизированного прогестерона, также известное как «естественный оральный микронизированный прогестерон замедленного высвобождения» или «оральной НМП SR», было продано в Индии в 2012 году под торговой маркой Gestofit SR. ^{[274] [104] [275] [90]} За этим последовало множество других торговых марок. ^{[104] [90]} Препарат изначально был разработан в 1986 году в аптеке под названием Madison Фармация Associates в Мэдисон, штат Висконсин в США . ^{[274] [275]}

Вагинальный, ректальный и маточный [ править ]

Вагинальные суппозитории с прогестероном были впервые изучены на женщинах Робертом Гринблаттом в 1954 году. ^{[276] [183] [277]} Вскоре после этого в 1955 году для медицинского применения были введены вагинальные суппозитории с прогестероном под торговой маркой Colprosterone. ^{[278] [183]} Ректальный прогестерон. Суппозитории впервые были изучены у мужчин и женщин Кристианом Гамбургером в 1965 году. ^{[279] [277] В} 1976 году вагинальные и ректальные суппозитории с прогестероном были введены для использования под торговой маркой Cyclogest. ^{[280] [281] [282]} Вагинальные микронизированные гели с прогестероном. и капсулы были представлены для медицинского использования под такими торговыми марками, как Utrogestan и Crinone в начале 1990-х годов. ^[98][283] Прогестерон был одобрен в США как вагинальный гель в 1997 году и как вагинальный вкладыш в 2007 году. ^{[284] [285]} Противозачаточное вагинальное кольцо прогестерона, известное как Прогеринг, было впервые изучено на женщинах в 1985 году, и его исследования продолжались. через 1990-е гг. ^{[286] [287]} Он был одобрен для использования в качестве противозачаточного средства у кормящих матерей в Латинской Америке к 2004 году. ^[286] Второе вагинальное кольцо с прогестероном, известное как Fertiring, было разработано в качестве добавки с прогестероном для использования во время вспомогательной репродукции и было одобрено на латыни. Америка к 2007 году. ^{[288] [289]}

Разработка прогестерон-содержащей внутриматочной спирали (ВМС) для контрацепции началась в 1960-х годах. ^[290] Изначально изучалось включение прогестерона в ВМС, чтобы помочь снизить риск изгнания ВМС. ^[290] Однако, хотя добавление прогестерона к ВМС не показало положительного эффекта на частоту изгнания, неожиданно было обнаружено, что он вызывает атрофию эндометрия. ^[290] Это привело в 1976 г. к разработке и внедрению прогестасерта, прогестерон-содержащего продукта и первой прогестагенсодержащей ВМС. ^{[69] [290] [24]} К сожалению, у продукта были различные проблемы, которые ограничивали его использование. ^{[290] [24] [69]}К ним относятся короткая продолжительность эффективности - всего один год, высокая стоимость, относительно высокая частота неудач в 2,9%, отсутствие защиты от внематочной беременности , а также трудные, а иногда и болезненные введения, которые могут потребовать применения местного анестетика или анальгетика . ^{[290] [24] [69]} В результате этих проблем, Прогестасерт так и не получил широкого распространения, и его производство было прекращено в 2001 году. ^{[290] [24] [69]} В то время он использовался в основном в США и Франции. продается. ^[24]

Трансдермальный и местный [ править ]

Гелевый состав прогестерона для местного применения для непосредственного нанесения на грудь в качестве местной терапии заболеваний груди, таких как боль в груди , был представлен в Европе под торговой маркой Progestogel к 1972 году. ^[291] Никаких трансдермальных составов прогестерона для системного применения не производилось успешно продается, несмотря на усилия фармацевтических компаний в достижении этой цели. ^{[42] [19] [292]} Низкая эффективность трансдермального прогестерона до сих пор исключала такую ​​возможность. ^{[293] [294] [295] [118]} Несмотря на то, что препараты трансдермального прогестерона не одобрены для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в форме кремов.и гели от обычая рецептуре аптек в некоторых странах, а также доступен внебиржевой без рецепта в Соединенных Штатах. ^{[42] [43] [94]} Однако эти препараты не регулируются и не были должным образом охарактеризованы, с низкой и необоснованной эффективностью. ^{[42] [19]}

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Прогестерон - это общее название препарата на английском языке и его INN , USAN , USP , BAN , DCIT и JAN , а прогестерон - это его название на французском языке и его DCF . ^{[90] [155] [156] [296]} Его также называют прогестероном на латыни , прогестероном на испанском и португальском языках и прогестероном на немецком языке .^{[90] [156]}

Торговые марки [ править ]

Прогестерон продается под большим количеством торговых марок по всему миру. ^{[90] [156]} Примеры основных торговых марок, под которыми продается прогестерон, включают Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Progest, Progestaject, Progestan, Progesterone, Progestin, Progestogel, Prolutex, Proluton, Prometrium, Prontogest, Strone, Susten, Utrogest и Utrogestan. ^{[90] [156]}

Доступность [ править ]

Прогестерон широко доступен в разных странах мира в различных формах. ^{[90] [91]} Прогестерон в форме пероральных капсул; вагинальные капсулы, таблетки / вкладыши и гели; и внутримышечное масло широко доступны. ^{[90] [91]} Следующие препараты / пути введения прогестерона имеют избирательную или более ограниченную доступность: ^{[90] [91]}

• Таблетка микронизированного прогестерона , который продается под торговой маркой Luteina указывается для сублингвального введения в дополнении к вагинальному введению и выпускаются в Польше и Украине . ^{[90] [91]}
• Суппозитории с прогестероном, которые продаются под торговой маркой Cyclogest, показаны для ректального введения в дополнение к вагинальному введению и доступны на Кипре , Гонконге , Индии, Малайзии , Мальте , Омане , Сингапуре , Южной Африке , Таиланде , Тунисе , Турции и других странах. Великобритания и Вьетнам . ^{[90] [91]}
• Водный раствор прогестерона комплекс с бета-циклодекстрина для подкожных инъекций продается под торговой маркой Prolutex в Чехии , Венгрии , Италии , Польше , Португалии , Словакии , Испании и Швейцарии . ^{[90] [91]}
• Несистемный местный гелевый состав прогестерона для местного нанесения на грудь для лечения боли в груди продается под торговой маркой Progestogel и доступен в Бельгии , Болгарии , Колумбии , Эквадоре , Франции , Грузии , Германии , Гонконге , Ливане , Перу. , Румыния , Россия , Сербия , Швейцария , Тунис , Венесуэла и Вьетнам .^{[90] [91]} Ранее он также был доступен в Италии , Португалии и Испании , но был прекращен в этих странах. ^[91]
• Внутриматочное средство с прогестероном ранее продавалось под торговой маркой Progestasert и было доступно в Канаде , Франции , США и, возможно, других странах, но было снято с производства. ^{[91] [297]}
• Вагинальные кольца с прогестероном продаются под торговыми марками Fertiring и Progering и доступны в Чили , Эквадоре и Перу . ^{[90] [91]}
• С замедленным высвобождением препарата таблетки перорального микронизированного прогестерона (также известный как «оральный натуральный микронизированный прогестерон замедленное высвобождение» или «оральная НМП SR») продается в Индии под торговыми марками Dubagest SR, Gestofit SR и Susten SR, среди многих других . ^{[274] [298] [299] [300] [301] [302] [303] [275] [90]}

В дополнение к составам с одним лекарственным средством на рынке имеются или были представлены следующие комбинированные составы прогестерона, хотя и с ограниченной доступностью: ^{[90] [91]}

• Комбинированная упаковка капсул прогестерона для перорального применения и геля эстрадиола для трансдермального применения продается в Канаде под торговой маркой Estrogel Propak . ^{[90] [91]}
• Комбинированная упаковка капсул прогестерона и таблеток эстрадиола для перорального применения продается под торговой маркой Duogestan в Бельгии . ^{[90] [91]}
• Прогестерон и эстрадиол в водной суспензии для внутримышечной инъекции продаются в Аргентине под торговой маркой Cristerona FP . ^{[90] [91]}
• Прогестерон и эстрадиол в микросферах в масляном растворе для внутримышечной инъекции продаются в Мексике под торговой маркой Juvenum . ^{[90] [91] [304]}
• Прогестерон и бензоат эстрадиола в масляном растворе для внутримышечной инъекции продаются под торговыми марками Duogynon, Duoton Fort TP, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol-, Pro-Estra S, Proger F, Progestediol и Vermagest и доступен в Белизе , Египте , Сальвадоре , Эфиопии , Гватемале , Гондурасе , Италии , Ливане , Малайзии , Мексике , Никарагуа , Тайване , Таиланде и Турции.. ^{[90] [91]}
• Гемисукцинат прогестерона и эстрадиола в масляном растворе для внутримышечной инъекции продается в Аргентине под торговой маркой Hosterona . ^{[90] [91]}
• Прогестерон и эстрон для внутримышечных инъекций продаются в Монако под торговой маркой Synergon . ^[90]

Соединенные Штаты [ править ]

По состоянию на ноябрь 2016 ^[update]года прогестерон доступен в США в следующих формах: ^[89]

• Перорально: Капсулы: Прометриум (100 мг, 200 мг, 300 мг).
• Вагинально: Таблетки: эндометрин (100 мг); Гели: Crinone (4%, 8%)
• Внутримышечная инъекция: Масло: прогестерон (50 мг / мл).

Концентрация прогестеронового масла 25 мг / мл для внутримышечной инъекции и внутриматочная спираль с прогестероном 38 мг / устройство (Прогестасерт) были прекращены. ^[89]

Комбинированный пероральный препарат микронизированного прогестерона и эстрадиола в заполненных маслом капсулах (торговая марка Bijuva) продается в Соединенных Штатах для лечения симптомов менопаузы и гиперплазии эндометрия. ^{[305] [8]}

Прогестерон также доступен в нерегулируемых индивидуальных препаратах в аптеках США. ^{[92] [93]} Кроме того, трансдермальный прогестерон доступен более-счетчик в Соединенных Штатах, хотя клиническая эффективность трансдермального прогестерона является спорной. ^{[42] [43] [94]}

Исследование [ править ]

Прогестерон изучался как инъекционный контрацептив , содержащий только прогестагены , но никогда не продавался. ^{[207] [208] [209]} Комбинации эстрадиола и прогестерона в виде макрокристаллической водной суспензии и водной суспензии микросфер были изучены в качестве комбинированных инъекционных контрацептивов , вводимых один раз в месяц , но также никогда не поступали в продажу. ^{[208] [210]}

Было установлено, что прогестерон подавляет половое влечение и сперматогенез у мужчин. ^{[306] [307]} В одном исследовании 100 мг ректальных суппозиториев прогестерона, вводимых пять раз в день в течение 9 дней, приводили к уровню прогестерона от 5,5 до 29 нг / мл и подавляли уровни циркулирующего тестостерона и гормона роста примерно на 50% у мужчин. но не повлиял на либидо или эректильную потенцию за этот короткий период лечения. ^{[306] [308]} В других исследованиях введение прогестерона в дозе 50 мг / день внутримышечно в течение 10 недель у мужчин вызывало азооспермию., уменьшился размер яичек , заметно подавил либидо и эректильную потенцию, и в результате объем спермы при эякуляции был минимальным . ^{[306] [307] [309] [310]}

Масла и вода наноэмульсия прогестерона (частиц <1 мм в диаметре) с использованием мицеллярных наночастиц технологии для чрескожного введения , известного как Progestsorb Н.Е. был в стадии разработки Novavax для применения в климактерической гормональной терапии в 2000 - х годах. ^{[311] [312] [313]} Однако разработка была прекращена в 2007 году, и состав так и не поступил в продажу. ^[311]

См. Также [ править ]

• Эстрадиол / прогестерон
• Эстрадиола бензоат / прогестерон
• Гемисукцинат эстрадиола / прогестерон

Ссылки [ править ]

Further reading[edit]