Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Циклическая нейтропения
Другие именаПериодическая нейтропения, циклическая лейкопения, циклическое кроветворение
СпециальностьГематология Отредактируйте это в Викиданных
СимптомыЛихорадка, недомогание, воспаление и инфекция слизистой оболочки полости рта, дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи и боли в животе [1]
Обычное началоМладенчество [1]
ПричиныМутации в Elane гена [1]
Диагностический методАнализ крови , генетическое тестирование [1]
УходG-CSF [1]
МедикаментФилграстим [1]
Частота1 миллион (2018) [1]

Циклическая нейтропения ( Cyn ) является редким расстройством гематологического и формы врожденной нейтропении , которая имеет тенденцию происходить примерно каждую три недели и длится в течение нескольких дней в то время , в связи с изменением ставок нейтрофильного производства в костном мозге . Это вызывает временное состояние с низким абсолютным количеством нейтрофилов, а поскольку нейтрофилы составляют большую часть циркулирующих лейкоцитов, это подвергает организм серьезному риску воспаления и инфекции . По сравнению с тяжелой врожденной нейтропенией , он хорошо поддается лечениюколониестимулирующий фактор гранулоцитов ( филграстим ), который увеличивает количество нейтрофилов, сокращает продолжительность цикла, а также снижает тяжесть и частоту инфекций.

Признаки и симптомы [ править ]

Обычными симптомами нейтропении являются периодическая лихорадка , недомогание , воспаление тканей, окружающих зубы, язвы во рту , воспаление и бактериальная инфекция дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи и боли в животе. [1] [2] Считается, что наибольший риск смерти связан с развитием некротического энтероколита (НЭК), перитонита , бактериемии или сепсиса и септического шока , вызванного Clostridium и Escherichia coli , и пневмонии . [1] [3] [4]

Причины [ править ]

Циклическая нейтропения (CyN), как и тяжелая врожденная нейтропения (SCN), является редким заболеванием. Считается, что в общей популяции CyN имеет частоту один на миллион. [1] Это результат аутосомно-доминантной мутации гена ELANE , расположенного на коротком плече (p) хромосомы 19 (19p13.3), гена, кодирующего эластазу нейтрофилов , которая также является наиболее частой причиной SCN. [1] [5] [6] [7] Он спорадически встречается как вариант мутации de novo или может присутствовать среди членов одного и того же семейства. [1] В случае CyN, варианты мутации, как было обнаружено, в основном группируются винтрон 4 и экзон 4 и 5, [6] [3], но также были расположены в интроне 3 и экзоне 2 и 3. [8] [9] [10] [11] [12] Некоторые варианты мутаций были обнаружены в Cyn и SCN, что указывает на то, что они являются фенотипами одного и того же заболевания с разной степенью тяжести. [9]

Считается, что мутация вызывает снижение «продукции нейтрофилов или чрезмерный апоптоз (более короткий период полураспада)», что приводит к дефициту зрелых нейтрофилов в крови. [13] Точный патологический механизм все еще исследуется, при этом основные гипотезы заключаются в неправильной локализации ELANE или реакции развернутого белка (UPR), индуцированной мутантом ELANE , [14] однако, согласно Mehta et al. (2016), «индукция UPR с помощью мутанта ELANE недостаточно сильна, чтобы способствовать гибели клеток, и что мутантный ELANE вызывает SCN посредством альтернативного механизма». [15]По данным Garg et al. (2020), новые «результаты ставят под сомнение преобладающую в настоящее время модель, согласно которой SCN возникает в результате мутантного ELANE , который вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, UPR и апоптоз». [16] Экспрессия гена ELANE была связана с геном GFI1 , [8] [17], и некоторые считали, что взаимодействие с другими генами вызывает возникновение и тяжесть того или иного фенотипического нарушения. [9] Неясно, что вызывает циклический аспект в CyN. [17] По данным Donadieu et al. (2011), «циклический аспект ... предполагает существование загадочных биологических часов, которые регулируют гранулопоэз.. Эти предполагаемые часы могут быть обнаружены конкретными мутациями ». [13] Майкл Макки « постулирует, что выработка нейтрофилов регулируется стимулирующими факторами дальнего действия в длинной петле обратной связи, которая имеет встроенную временную задержку созревания промиелоцитов до полностью дифференцированные нейтрофилы ». [18] Также неясно, что является причиной того, что уровни секреторного ингибитора протеазы лейкоцитов ( SLPI ), который влияет на индукцию развернутого белкового ответа (UPR), не снижается, и поэтому активация UPR не снижается. отсутствуют в CyN по сравнению с SCN, другими словами, разные мутации ELANE «имеют разные эффекты на активацию UPR, а SLPI регулирует степень UPR, запускаемую ELANE».[19]

«Гипотеза UPR-индуцированного цикла гематопоэза. Схема взаимосвязи между ANC периферической крови (пурпурная линия) и интенсивностью UPR в HSC костного мозга и клетках-предшественниках пациентов CyN», Per Mir et al. (2020). [18]

Согласно исследованию 2020 года, опубликованному в Annals of the New York Academy of Sciences о патомеханизме CyN, было выявлено, что «некоторые HSPC избегают вызванного UPR стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и пролиферируют в ответ на фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов (G‐ CSF) до определенного порога, при котором UPR снова влияет на большинство HSPC. Существует циклический баланс между ER-стрессом апоптоза HSPC и компенсаторной G-CSF-стимулированной пролиферацией HSPC с последующей гранулоцитарной дифференцировкой », другими словами, CyN является «характеризуется циклической активностью UPR и циклической сменой UPR-убегающих клеток». Также наиболее вероятная причина того, что из одного и того же варианта мутации развивается SCN, а не CyN, связана с более серьезным повреждением, вызванным UPR-стрессом в SCN.[18]

Диагноз [ править ]

Диагноз обычно подтверждается мониторингом абсолютного количества нейтрофилов (АНК) три раза в неделю в течение как минимум шести недель. [1] [3] Подтверждению может помочь периодограмма Ломба . [20] В состоянии, которое длится в течение от трех до шести дней , и имеет тенденцию происходить примерно каждые три недели (но может быть в диапазоне от 14 до 36 дней), [2] [3] абсолютное количество нейтрофилов (ANC) , составляет менее 200 -500 клеток / мкл (<0,2-0,5х10 9 / л), с увеличением количества моноцитов и умеренными колебаниями других клеток, включая легкую анемию . [1] [21]Между циклами количество нейтрофилов в большинстве случаев достигает субнормальных или нормальных значений. [17]

Рекомендуется генетическое тестирование на мутации в ELANE и других генах, связанных с нейтропенией (например, HAX1 , G6PC3 , GFI1 и т. Д.), Чтобы отличить его от других вторичных причин и форм нейтропении. [1] [22] В некоторых случаях интервалы и колебания могут быть ниже, что делает анализ ANC недостаточным, [1] и поскольку оба расстройства могут иметь одинаковые варианты мутации в ELANE, предпочтительно иметь как ANC, так и генетический анализ для подтверждения в диагноз, является ли это тяжелой врожденной или циклической нейтропенией. [21] [20]

Лечение [ править ]

«Цикличность АНК периферической крови у пациентов с CyN. Динамика количества АНК у одного пациента с CyN после начала терапии G-CSF», согласно Mir et al. (2020). [18]

Хотя люди между циклами, как правило, здоровы, а симптомы имеют тенденцию улучшаться в зрелом возрасте, рекомендуется избегать деятельности, которая может привести к травмам, регулярно ухаживать за полостью рта и зубов [2] и избегать вакцины БЦЖ . [1] [13] Рекомендуется проводить мониторинг лейкоцитов несколько раз в год. Лечение после появления симптомов должно быть немедленным, чтобы предотвратить инфекции, особенно во время лихорадки, когда требуется терапия антибиотиками широкого спектра действия (см. Лихорадочная нейтропения ). Наиболее важным и часто спасающим жизнь лечением является профилактическая терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) в форме филграстима., который регулирует выработку нейтрофилов в костном мозге, но сокращает нейтропенический цикл примерно до 7-14 дней и продолжительность тяжелого состояния. [1] [17] Подкожные инъекции со средней дозировкой 1,5 мкг / кг / день [18] можно вводить ежедневно, периодически один раз в три дня или приурочивать только к лечению нейтропенического периода. [13] [23] Терапия считается «безопасной и эффективной», без значительных побочных эффектов [24], кроме возможности развития остеопении . [21]

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) менее эффективна с большим количеством побочных эффектов. Другой альтернативой является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), но обычно ее практикуют в SCN, [1] и в одном случае между двумя братьями-донорами, один из которых проходил лечение HSCT от острого миелоидного лейкоза (AML), а второй имел CyN и костный мозг которого был перенесен, также был перенесен CyN посредством аллогенной трансплантации костного мозга. Это показывает, что CyN представляет собой заболевание стволовых клеток . [25] Не рекомендуются ежегодные исследования костного мозга. [23]

Прогноз [ править ]

Существует очень высокий риск опасных для жизни инфекций и смерти в раннем возрасте. [13] Качество жизни и выживаемость значительно улучшаются при лечении G-CSF, которое практикуется с конца 1980-х годов. [21] В отличие от тяжелой врожденной нейтропении, люди с циклической нейтропенией лучше реагируют на Г-КСФ и не имеют риска развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). [1] [3] Однако при долгосрочном наблюдении за более чем 300 пациентов с CyN был зарегистрирован один случай развития хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и один случай AML, [21] [24], что указывает на то, что он также является преждевременным. -лейкозное состояние, но риск «очень низкий» (1%[18] ), [26] и риск «коррелирует с серьезностью заболевания, а не с возникновением мутации ELANE». [10] По данным Donadieu et al. (2011), «совокупный риск возникновения хотя бы одной серьезной (потенциально опасной для жизни) инфекции к возрасту 20 лет аналогичен у пациентов с постоянной и циклической нейтропенией, хотя у бывших пациентов, как правило, проявляются более ранние проявления». [13]

История [ править ]

Впервые описанный в 1910 году [21] [2], предполагалось и подтверждено наличие аутосомно- доминантного (БА) наследования в 1940-х и 1960-х [27], но его дифференцировали от врожденных нейтропений до 1990-х годов, когда были проанализированы родословные и выявлены генетические мутации, характерные для пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией . [13]

См. Также [ править ]

  • Лейкопения
  • Агранулоцитоз

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Дейл, округ Колумбия, Макарян В. (2018) [2002]. Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин Л. Дж. (Ред.). «Нейтропения, связанная с ELANE» . GeneReviews . PMID  20301705 .
  2. ^ а б в г Ольвера К.И., Барриос В.М., Риос РФ, Руидиас В.К. (2015). «Циклическая нейтропения. Отчет о клиническом случае» . Revista Odontológica Mexicana . 19 (4): 246–252. DOI : 10.1016 / j.rodmex.2015.10.015 . Проверено 12 августа 2019 .
  3. ^ Б с д е Боксер Л. (2012). «Как подойти к нейтропении» . Гематология. Американское общество гематологов. Образовательная программа . 2012 (1): 174–82. DOI : 10,1182 / asheducation.v2012.1.174.3798251 . PMID 23233578 . 
  4. ^ Джеймс У.Д., Элстон DM, Бергер Т.Г., Эндрюс GC (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. п. 808 –811. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  5. ^ Сера Y, Кавагути Х., Накамура К., Сато Т, Хабара М, Окада С. и др. (Август 2005 г.). «Сравнение дефектного гранулопоэза при детской циклической нейтропении и тяжелой врожденной нейтропении» . Haematologica . 90 (8): 1032–41. PMID 16079102 . 
  6. ^ a b Макарян В., Зейдлер С., Болярд А.А., Скокова Дж., Роджер Э., Келли М.Л. и др. (Январь 2015 г.). «Разнообразие мутаций и клинических исходов нейтропении, связанной с ELANE» . Текущее мнение в гематологии . 22 (1): 3–11. DOI : 10.1182 / blood.V118.21.3398.3398 . PMC 4380169 . PMID 25427142 .  
  7. Перейти ↑ Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, Tidwell T (февраль 2013 г.). «Мутации ELANE при циклической и тяжелой врожденной нейтропении: генетика и патофизиология» . Гематологические / онкологические клиники Северной Америки . 27 (1): 19–41, vii. DOI : 10.1016 / j.hoc.2012.10.004 . PMC 3559001 . PMID 23351986 .  
  8. ^ а б Белланне-Шантело С, Клёин С., Леблан Т., Кассинат Б, Родригес-Лима Ф., Бофилс С. и др. (Июнь 2004 г.). «Мутации в гене ELA2 коррелируют с более тяжелым проявлением нейтропении: исследование 81 пациента из Французского регистра нейтропении» . Кровь . 103 (11): 4119–25. DOI : 10.1182 / кровь-2003-10-3518 . PMID 14962902 . 
  9. ^ a b c Ньюбургер П.Е., Пиндик Т.Н., Жу З., Болярд А.А., Априкян А.А., Дейл Д.К. и др. (Август 2010 г.). «Циклическая нейтропения и тяжелая врожденная нейтропения у пациентов с общей мутацией ELANE и отцовским гаплотипом: доказательства определения фенотипа путем модификации генов» . Детская кровь и рак . 55 (2): 314–7. DOI : 10.1002 / pbc.22537 . PMC 2913300 . PMID 20582973 .  
  10. ^ a b Germeshausen M, Deerberg S, Peter Y, Reimer C, Kratz CP, Ballmaier M (июнь 2013 г.). «Спектр мутаций ELANE и их значение при тяжелой врожденной и циклической нейтропении». Мутация человека . 34 (6): 905–14. DOI : 10.1002 / humu.22308 . PMID 23463630 . 
  11. ^ Макарян В., Зейдлер С., Болярд А.А., Скокова Дж., Роджер Е., Келли М.Л. и др. (Январь 2015 г.). «Разнообразие мутаций и клинических исходов нейтропении, связанной с ELANE» . Текущее мнение в гематологии . 22 (1): 3–11. DOI : 10,1097 / MOH.0000000000000105 . PMC 4380169 . PMID 25427142 .  
  12. Перейти ↑ Liu Y, Fu J, Zhang J, Wang Y, Guan X (2017). «Отчет о рецидивах язв в полости рта, связанных с циклической нейтропенией». Анналы отчетов о клинических случаях . 2 : 905–914. ISSN 2474-1655 . S2CID 21701463 .  
  13. ^ a b c d e f g Донадье Дж., Феннето О, Бопен Б., Махлауи Н., Шантелот CB (май 2011 г.). «Врожденная нейтропения: диагностика, молекулярные основы и ведение пациентов» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 6 : 26. DOI : 10,1186 / 1750-1172-6-26 . PMC 3127744 . PMID 21595885 .  
  14. ↑ Horwitz MS, Laurino MY, Keel SB (август 2019). «Мутация делеции целого гена ELANE» . Кровавые успехи . 3 (16): 2470–2473. DOI : 10.1182 / bloodadvances.2019000498 . PMC 6712528 . PMID 31427279 .  
  15. ^ Мехта HM, Das A, Камель R, Хорвиц M, Corey S (декабрь 2016). «Условная экспрессия мутанта ELANE вызывает развернутый белковый ответ, но не способствует гибели клеток или блокировке дифференцировки: каков механизм тяжелой врожденной нейтропении?» . Кровь . 128 (22): 3899. DOI : 10,1182 / blood.V128.22.3899.3899 .
  16. ^ Garg В, Мехт НМ, Ван В, R Камель, Хорвицы МС, Кори SJ (май 2020). «Мутация ELANE нарушает дифференцировку гранулоцитов, не вызывая развернутого белкового ответа» . Журнал биологической химии . 295 (21): 7492–7500. DOI : 10.1074 / jbc.RA120.012366 . PMC 7247317 . PMID 32299910 .  
  17. ^ a b c d Horwitz MS, Duan Z, Korkmaz B, Lee HH, Mealiffe ME, Salipante SJ (март 2007 г.). «Нейтрофильная эластаза при циклической и тяжелой врожденной нейтропении» . Кровь . 109 (5): 1817–24. DOI : 10.1182 / кровь-2006-08-019166 . PMC 1801070 . PMID 17053055 .  
  18. ^ a b c d e f Мир П., Климианкоу М., Финдик Б., Хенель К., Меллор-Хайнеке С., Зейдлер С. и др. (Апрель 2020 г.). «Новые взгляды на патомеханизм циклической нейтропении» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1466 (1): 83–92. Bibcode : 2020NYASA1466 ... 83M . DOI : 10.1111 / nyas.14309 . PMID 32083314 . 
  19. ^ Nustede R, Klimiankou М, Клименкова О, Кузнецова я, Zeidler С, Вельт К, Skokowa J (январь 2016). «Специфическая для мутанта ELANE активация различных путей UPR при врожденной нейтропении» . Британский журнал гематологии . 172 (2): 219–27. DOI : 10.1111 / bjh.13823 . PMID 26567890 . 
  20. ^ a b Дейл, округ Колумбия, Болярд А.А., Люн Дж, Тран Э, Марреро TM, Newburger PE (2017). «Циклическая нейтропения, врожденная и идиопатическая нейтропения» . Кровь . 130 : 2275 . Проверено 12 августа 2019 .
  21. ^ a b c d e f Дейл, округ Колумбия, Болярд А.А., Марреро TM, Бонилья М.А., Линк Д.К., Ньюбургер П.Е., Шимамура А., Боксер Л.А. «Естественная история циклической нейтропении: долгосрочные перспективные наблюдения и современные перспективы» . Кровь . 120 (21): 2141. DOI : 10,1182 / blood.V120.21.2141.2141 . Проверено 12 августа 2019 .
  22. ^ Арун А.К., Сентамижселви А., Хемамалини С., Эдисон Е.С., Корула А., Фузия Н.А. и др. (Декабрь 2018 г.). «Мутации ELANE при врожденной нейтропении: одноцентровое исследование у пациентов индийского происхождения». Журнал клинической патологии . 71 (12): 1046–1050. DOI : 10.1136 / jclinpath-2018-205235 . PMID 30171085 . S2CID 52141047 .  
  23. ^ a b Дейл округ Колумбия (август 2017 г.). «Как я веду детей с нейтропенией» . Британский журнал гематологии . 178 (3): 351–363. DOI : 10.1111 / bjh.14677 . PMID 28419427 . 
  24. ^ a b Дейл Д.К., Болярд А., Марреро Т., Макарян В., Бонилла М., Линк Д.С. и др. (Декабрь 2017 г.). «Долгосрочные эффекты терапии G-CSF при циклической нейтропении» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (23): 2290–2292. DOI : 10.1056 / NEJMc1709258 . PMC 5777346 . PMID 29211670 .  
  25. ^ Krance Р.А., Spruce WE, Forman SJ, Розен RB, Хехт T, Hammond WP, Блюм KG (декабрь 1982). «Циклическая нейтропения человека, перенесенная аллогенной трансплантацией костного мозга» . Кровь . 60 (6): 1263–6. DOI : 10.1182 / blood.V60.6.1263.1263 . PMID 6753968 . 
  26. ^ Zeidler С, Меллора-Heineke S, Klimiankou М, Skokowa Дж, Вельт К (2015). «Первый случай лейкемии у ребенка, страдающего циклической нейтропенией с мутацией ELANE» . Кровь . 126 (23): 997. DOI : 10,1182 / blood.V126.23.997.997 .
  27. ^ Патил VH, Hugar SM, Balikai G, Патил S (2016). «Тяжелая врожденная циклическая нейтропения: история болезни» . Международный журнал прикладных и фундаментальных медицинских исследований . 6 (4): 293–296. DOI : 10.4103 / 2229-516X.192598 . PMC 5108111 . PMID 27857902 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Международный регистр тяжелой хронической нейтропении
  • « Понимание нейтропении: 20-летний опыт Международного регистра тяжелой хронической нейтропении (SCNIR) » (2014 г.)
Классификация
D
  • МКБ - 9-СМ : 288.02
  • OMIM : 162800
  • MeSH : C536227
  • ЗаболеванияDB : 30103
Внешние ресурсы
  • GeneReviews : нейтропения, связанная с ELANE