Ремонт ДНК

Ремонт ДНК - это совокупность процессов, с помощью которых клетка идентифицирует и исправляет повреждение молекул ДНК , кодирующих ее геном . [1] В клетках человека как нормальная метаболическая активность, так и факторы окружающей среды, такие как радиация, могут вызывать повреждение ДНК, что приводит к десяткам тысяч индивидуальных молекулярных повреждений на клетку в день. [2] Многие из этих поражений вызывают структурные повреждения молекулы ДНК и может изменить или исключить способность клеток к расшифровать на ген , что пораженные кодируют ДНК. Другие поражения вызывают потенциально опасные мутациив геноме клетки, которые влияют на выживание дочерних клеток после митоза . Как следствие, процесс репарации ДНК постоянно активен, поскольку он реагирует на повреждение структуры ДНК. Когда нормальные процессы репарации терпят неудачу, и когда клеточный апоптоз не происходит, может произойти непоправимое повреждение ДНК, включая двухцепочечные разрывы и поперечные связи ДНК (межцепочечные поперечные связи или ICL). [3] [4] Это может в конечном итоге привести к злокачественным опухолям или раку согласно гипотезе двух ударов .

Повреждение ДНК, приводящее к нескольким сломанным хромосомам

Скорость восстановления ДНК зависит от многих факторов, включая тип клетки, возраст клетки и внеклеточную среду. Клетка, в которой накоплено большое количество повреждений ДНК, или клетка, которая больше не может эффективно восстанавливать повреждения, нанесенные ее ДНК, может войти в одно из трех возможных состояний:

  1. необратимое состояние покоя, известное как старение
  2. самоубийство клеток, также известное как апоптоз или запрограммированная смерть клеток
  3. нерегулируемое деление клеток, что может привести к образованию опухоли , которая является раковой

Способность клетки к восстановлению ДНК жизненно важна для целостности ее генома и, следовательно, для нормального функционирования этого организма. Оказалось, что многие гены, которые изначально влияют на продолжительность жизни , участвуют в восстановлении повреждений ДНК и защите. [5]

"> Файл: Paul Modrich.webmВоспроизвести медиа
Пол Модрич рассказывает о себе и своей работе по восстановлению ДНК.

Нобелевская премия по химии 2015 года была присуждена Томасу Линдалу , Полу Модричу и Азизу Санкару за их работу над молекулярными механизмами процессов репарации ДНК. [6] [7] Взрывная ДНК, книга редактируется несколькими авторами, вот-вот произведет революцию в этой дисциплине.1 [8] 2. веб-ссылки: Bloodchoctherapy

Повреждение ДНК из-за факторов окружающей среды и нормальных метаболических процессов внутри клетки происходит со скоростью от 10 000 до 1 000 000 молекулярных повреждений на клетку в день. [2] Хотя это составляет только 0,000165% от примерно 6 миллиардов оснований человеческого генома, не восстановленные повреждения в критических генах (таких как гены-супрессоры опухолей ) могут препятствовать способности клетки выполнять свою функцию и значительно увеличивать вероятность образования опухоли и вносить свой вклад. к неоднородности опухоли .

Подавляющее большинство повреждений ДНК затрагивает первичную структуру двойной спирали; то есть сами основания химически модифицированы. Эти модификации могут, в свою очередь, нарушить регулярную спиральную структуру молекул за счет введения ненативных химических связей или объемных аддуктов, которые не вписываются в стандартную двойную спираль. В отличие от белков и РНК , ДНК обычно не имеет третичной структуры, и поэтому на этом уровне не происходит повреждений или нарушений. Однако ДНК сверхспирается и наматывается на «упаковочные» белки, называемые гистонами (у эукариот), и обе надстройки уязвимы для эффектов повреждения ДНК.


Источники

Повреждения ДНК можно разделить на два основных типа:

  1. эндогенное повреждение, такое как атака активных форм кислорода, образующихся из нормальных побочных продуктов метаболизма (спонтанная мутация), особенно процесс окислительного дезаминирования
    1. также включает ошибки репликации
  2. экзогенный ущерб, вызванный внешними факторами, такими как
    1. ультрафиолетовое [УФ 200–400 нм ] излучение солнца или других искусственных источников света
    2. другие частоты излучения, включая рентгеновское и гамма-излучение
    3. гидролиз или термическое разрушение
    4. некоторые токсины растений
    5. антропогенные мутагенные химические вещества , особенно ароматические соединения, которые действуют как интеркалирующие агенты ДНК
    6. вирусы [9]

Репликация поврежденной ДНК до деления клетки может привести к включению неправильных оснований в противоположность поврежденным. Дочерние клетки, унаследовавшие эти неправильные основания, несут мутации, из которых исходная последовательность ДНК не может быть восстановлена ​​(за исключением редких случаев обратной мутации , например, в результате преобразования гена ).

Типы

Существует несколько типов повреждений ДНК из-за эндогенных клеточных процессов:

  1. окисление оснований [например, 8-оксо-7,8-дигидрогуанин (8-oxoG)] и образование разрывов цепи ДНК из активных форм кислорода,
  2. алкилирование оснований (обычно метилирование ), такое как образование 7-метилгуанозина , 1-метиладенина, 6-O-метилгуанина
  3. гидролиз оснований, такой как дезаминирование , депуринирование и депиримидинирование.
  4. «образование объемного аддукта» (например, аддукт бензо [a] пирендиол эпоксид-dG, аддукт аристолактама I-dA)
  5. несоответствие оснований из-за ошибок в репликации ДНК , при которых неправильное основание ДНК вставляется на место во вновь формирующейся цепи ДНК, или основание ДНК пропускается или вставляется по ошибке.
  6. Повреждение моноаддукта, вызванное изменением единственного азотистого основания ДНК
  7. Повреждение диаддукта

Повреждения, вызванные экзогенными агентами, могут иметь разные формы. Вот несколько примеров:

  1. УФ-В свет вызывает сшивание между соседними основаниями цитозина и тимина, создавая димеры пиримидина . Это называется прямым повреждением ДНК .
  2. УФ-А свет создает в основном свободные радикалы. Повреждение, вызванное свободными радикалами, называется непрямым повреждением ДНК .
  3. Ионизирующее излучение, например, создаваемое радиоактивным распадом или космическими лучами, вызывает разрывы цепей ДНК. Ионизирующее излучение промежуточного уровня может вызвать непоправимое повреждение ДНК (что приведет к ошибкам репликации и транскрипции, необходимым для неоплазии, или может вызвать вирусные взаимодействия), что приведет к преждевременному старению и раку.
  4. Термическое разрушение при повышенной температуре увеличивает скорость депуринации (потеря пуриновых оснований из основной цепи ДНК) и однонитевых разрывов. Например, гидролитическое депуринирование наблюдается у термофильных бактерий , которые растут в горячих источниках при 40–80 ° C. [10] [11] Скорость депуринизации (300 пуриновых остатков на геном на поколение) у этих видов слишком высока, чтобы ее можно было восстановить с помощью нормального репаративного механизма, поэтому нельзя исключать возможность адаптивного ответа .
  5. Промышленные химикаты, такие как винилхлорид и перекись водорода , а также химические вещества окружающей среды, такие как полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в дыме, саже и смоле, создают огромное разнообразие аддуктов ДНК - этеновые основания, окисленные основания, алкилированные фосфотриэфиры и сшивание ДНК , и это лишь некоторые из них. .

УФ-повреждение, алкилирование / метилирование, рентгеновское повреждение и окислительное повреждение являются примерами индуцированного повреждения. Спонтанное повреждение может включать потерю основы, дезаминирование, сморщивание сахарного кольца и таутомерный сдвиг. Конститутивное (спонтанное) повреждение ДНК, вызванное эндогенными оксидантами, можно определить по низкому уровню фосфорилирования гистона H2AX в необработанных клетках. [12]

Ядерное против митохондриального

В клетках человека и эукариотических клетках в целом ДНК находится в двух клеточных местах - внутри ядра и внутри митохондрий . Ядерная ДНК (яДНК) существует в виде хроматина на нерепликативных стадиях клеточного цикла и конденсируется в агрегатные структуры, известные как хромосомы, во время деления клетки . В любом состоянии ДНК сильно уплотнена и свернута вокруг бусинчатых белков, называемых гистонами . Всякий раз, когда клетке необходимо выразить генетическую информацию, закодированную в ее яДНК, необходимая хромосомная область раскрывается, гены, расположенные в ней, экспрессируются, а затем область конденсируется обратно до ее конформации покоя. Митохондриальная ДНК (мтДНК) расположена внутри митохондриальных органелл , существует в нескольких копиях, а также тесно связана с рядом белков, образуя комплекс, известный как нуклеоид. Внутри митохондрий реактивные формы кислорода (АФК) или свободные радикалы , побочные продукты постоянного производства аденозинтрифосфата (АТФ) посредством окислительного фосфорилирования , создают высокоокислительную среду, которая, как известно, повреждает мтДНК. Решающим ферментом в противодействии токсичности этих видов является супероксиддисмутаза , которая присутствует как в митохондриях, так и в цитоплазме эукариотических клеток.

Старение и апоптоз

Старение, необратимый процесс, при котором клетка больше не делится , является защитной реакцией на укорочение концов хромосом . Теломеры - это длинные области повторяющейся некодирующей ДНК, которые закрывают хромосомы и подвергаются частичной деградации каждый раз, когда клетка подвергается делению (см. Предел Хейфлика ). [13] Напротив, покой - это обратимое состояние клеточного покоя, которое не связано с повреждением генома (см. Клеточный цикл ). Старение клеток может служить функциональной альтернативой апоптозу в тех случаях, когда физическое присутствие клетки по пространственным причинам требуется организму [14], что служит механизмом «последней надежды» для предотвращения репликации клетки с поврежденной ДНК. неуместно в отсутствие клеточной передачи сигналов, способствующих росту . Нерегулируемое деление клеток может привести к образованию опухоли (см. Рак ), которая потенциально опасна для организма. Следовательно, индукция старения и апоптоза считается частью стратегии защиты от рака. [15]

Мутация

Важно различать повреждение ДНК и мутацию - два основных типа ошибок в ДНК. Повреждение ДНК и мутация принципиально разные. Повреждение приводит к физическим аномалиям в ДНК, таким как одно- и двухцепочечные разрывы, остатки 8-гидроксидезоксигуанозина и аддукты полициклических ароматических углеводородов. Повреждение ДНК может быть распознано ферментами и, таким образом, может быть правильно восстановлено, если избыточная информация, такая как неповрежденная последовательность в комплементарной цепи ДНК или в гомологичной хромосоме, доступна для копирования. Если клетка сохраняет повреждение ДНК, транскрипция гена может быть предотвращена, и, таким образом, трансляция в белок также будет заблокирована. Репликация также может быть заблокирована или клетка может погибнуть.

В отличие от повреждения ДНК, мутация - это изменение последовательности оснований ДНК. Мутация не может быть распознана ферментами, если изменение основания присутствует в обеих цепях ДНК, и, таким образом, мутация не может быть исправлена. На клеточном уровне мутации могут вызывать изменения в функции и регуляции белков. Мутации реплицируются при репликации клетки. В популяции клеток частота мутантных клеток будет увеличиваться или уменьшаться в соответствии с эффектами мутации на способность клетки выживать и воспроизводиться.

Хотя повреждения ДНК и мутации явно отличаются друг от друга, они связаны между собой, поскольку повреждение ДНК часто вызывает ошибки синтеза ДНК во время репликации или репарации; эти ошибки являются основным источником мутаций.

Учитывая эти свойства повреждения ДНК и мутации, можно видеть, что повреждение ДНК представляет собой особую проблему для неделящихся или медленно делящихся клеток, где не восстановленные повреждения будут накапливаться с течением времени. С другой стороны, в быстро делящихся клетках невосстановленное повреждение ДНК, которое не убивает клетку путем блокирования репликации, будет иметь тенденцию вызывать ошибки репликации и, следовательно, мутации. Подавляющее большинство мутаций, которые не являются нейтральными по своему действию, вредны для выживания клетки. Таким образом, в популяции клеток, составляющих ткань с реплицирующимися клетками, мутантные клетки будут иметь тенденцию к потере. Однако редкие мутации, которые обеспечивают преимущество в выживании, будут иметь тенденцию к клональному разрастанию за счет соседних клеток в ткани. Это преимущество клетки невыгодно для всего организма, потому что такие мутантные клетки могут вызывать рак. Таким образом, повреждение ДНК в часто делящихся клетках, поскольку оно вызывает мутации, является основной причиной рака. Напротив, повреждение ДНК в редко делящихся клетках, вероятно, является основной причиной старения. [16]

Механизмы

Клетки не могут функционировать, если повреждение ДНК нарушает целостность и доступность важной информации в геноме (но клетки остаются внешне функциональными, когда несущественные гены отсутствуют или повреждены). В зависимости от типа повреждения, нанесенного двойной спиральной структуре ДНК, для восстановления утраченной информации было разработано множество стратегий восстановления. Если возможно, клетки используют немодифицированную комплементарную цепь ДНК или сестринскую хроматиду в качестве матрицы для восстановления исходной информации. Без доступа к шаблону клетки в крайнем случае используют подверженный ошибкам механизм восстановления, известный как синтез трансформации .

Повреждение ДНК изменяет пространственную конфигурацию спирали, и такие изменения могут быть обнаружены клеткой. Как только повреждение локализовано, определенные молекулы репарации ДНК связываются в месте повреждения или рядом с ним, побуждая другие молекулы связываться и образовывать комплекс, который делает возможным фактическое восстановление.

Прямой разворот

Известно, что клетки устраняют три типа повреждений своей ДНК, химически обращая их вспять. Эти механизмы не требуют шаблона, поскольку типы повреждений, которым они противодействуют, могут возникать только на одной из четырех баз. Такие механизмы прямого обращения специфичны для типа нанесенного повреждения и не включают разрушение фосфодиэфирного остова. Образование димеров пиримидина при облучении УФ-светом приводит к аномальной ковалентной связи между соседними пиримидиновыми основаниями. Процесс фотореактивации полностью устраняет это повреждение под действием фермента фотолиазы , активация которого обязательно зависит от энергии, поглощенной синим / УФ-светом ( длина волны 300–500 нм ), что способствует катализу. [17] Фотолиаза, старый фермент, присутствующий в бактериях , грибах и большинстве животных, больше не функционирует у людей [18], которые вместо этого используют эксцизионную репарацию нуклеотидов для восстановления повреждений от УФ-излучения. Другой тип повреждения, метилирование гуаниновых оснований, напрямую устраняется протеин-метилгуанин-метилтрансферазой (MGMT), бактериальный эквивалент которой называется ogt . Это дорогостоящий процесс, потому что каждую молекулу MGMT можно использовать только один раз; то есть реакция является стехиометрической, а не каталитической . [19] Обобщенный ответ на метилирующие агенты у бактерий известен как адаптивный ответ и придает уровень устойчивости к алкилирующим агентам при длительном воздействии за счет активации ферментов репарации алкилирования. [20] Третий тип повреждений ДНК, обращаемых клетками, - это определенное метилирование оснований цитозина и аденина.

Одноцепочечное повреждение

Структура фермента репарации эксцизией оснований урацил-ДНК-гликозилаза, вырезающая гидролитически продуцируемый остаток урацила из ДНК. Остаток урацила показан желтым цветом.

Когда только одна из двух нитей двойной спирали имеет дефект, другую прядь можно использовать в качестве шаблона для коррекции поврежденной пряди. Чтобы восстановить повреждение одной из двух парных молекул ДНК, существует ряд механизмов эксцизионной репарации , которые удаляют поврежденный нуклеотид и заменяют его неповрежденным нуклеотидом, комплементарным тому, который находится в неповрежденной цепи ДНК. [19]

  1. Эксцизионная репарация оснований (BER): поврежденные единичные основания или нуклеотиды чаще всего восстанавливаются путем удаления соответствующего основания или нуклеотида и последующей вставки правильного основания или нуклеотида. При эксцизионной репарации оснований фермент гликозилаза [21] удаляет поврежденное основание из ДНК, разрывая связь между основанием и дезоксирибозой. Эти ферменты удаляют одно основание, чтобы создать апуриновый или апиримидиновый сайт ( AP-сайт ). [21] Ферменты, называемые AP-эндонуклеазами, разрывают поврежденный каркас ДНК в AP-сайте. Затем ДНК-полимераза удаляет поврежденную область, используя свою 5'-3'-экзонуклеазную активность, и правильно синтезирует новую цепь, используя комплементарную цепь в качестве матрицы. [21] Затем разрыв закрывается ферментом ДНК-лигазой. [22]
  2. Эксцизионная репарация нуклеотидов (NER): объемные повреждения, искажающие спираль, такие как димеризация пиримидина, вызванная УФ-светом, обычно восстанавливаются с помощью трехэтапного процесса. Сначала обнаруживается повреждение, затем цепи ДНК длиной от 12 до 24 нуклеотидов удаляются эндонуклеазами как перед, так и после участка повреждения , а затем удаленная область ДНК повторно синтезируется. [23] NER - это эволюционно консервативный механизм репарации, который используется почти во всех эукариотических и прокариотических клетках. [23] У прокариот NER опосредуется белками Uvr . [23] У эукариот задействовано гораздо больше белков, хотя общая стратегия остается той же. [23]
  3. Системы исправления несоответствий присутствуют практически во всех ячейках для исправления ошибок, которые не исправляются корректурой . Эти системы состоят как минимум из двух белков. Один обнаруживает несоответствие, а другой привлекает эндонуклеазу, которая расщепляет вновь синтезированную цепь ДНК вблизи области повреждения. В E. coli задействованы белки класса Mut: MutS, MutL и MutH. У большинства эукариот аналогом MutS является MSH, а аналогом MutL - MLH. MutH присутствует только в бактериях. Затем следует удаление поврежденной области экзонуклеазой, ресинтез ДНК-полимеразой и запечатывание разрывов ДНК-лигазой. [24]

Двухниточные разрывы

Модели пути восстановления двухцепочечных разрывов

Двухцепочечные разрывы, при которых обе цепи двойной спирали разрываются, особенно опасны для клетки, поскольку они могут привести к перестройке генома. Фактически, когда двухцепочечный разрыв сопровождается перекрестным связыванием двух цепей в одной и той же точке, ни одна из цепей не может использоваться в качестве матрицы для механизмов репарации, так что клетка не сможет завершить митоз, когда Затем он делится и либо умирает, либо, в редких случаях, подвергается мутации. [3] [4] Существуют три механизма восстановления двухцепочечных разрывов (DSB): негомологичное соединение концов (NHEJ), микрогомологическое соединение концов (MMEJ) и гомологичная рекомбинация (HR). [19] [25] В системе in vitro MMEJ встречается в клетках млекопитающих на уровнях 10-20% HR, когда также доступны механизмы HR и NHEJ. [26]

Показанная выше ДНК-лигаза, восстанавливающая хромосомные повреждения, представляет собой фермент, который соединяет разорванные нуклеотиды вместе, катализируя образование межнуклеотидной сложноэфирной связи между фосфатным остовом и нуклеотидами дезоксирибозы.

В NHEJ ДНК-лигаза IV , специализированная ДНК-лигаза, которая образует комплекс с кофактором XRCC4 , непосредственно соединяет два конца. [27] Чтобы управлять точной репарацией, NHEJ полагается на короткие гомологичные последовательности, называемые микрогомологиями, присутствующими на однонитевых хвостах соединяемых концов ДНК. Если эти выступы совместимы, ремонт обычно выполняется аккуратно. [28] [29] [30] [31] NHEJ также может вносить мутации во время репарации. Потеря поврежденных нуклеотидов в месте разрыва может привести к делециям, а присоединение несовпадающих концов формирует вставки или транслокации. NHEJ особенно важен до того, как клетка реплицирует свою ДНК, поскольку нет матрицы, доступной для восстановления путем гомологичной рекомбинации. У высших эукариот есть «резервные» пути NHEJ . [32] Кроме того , его роль в качестве генома сторожа, NHEJ требуется для соединения шпильки с концевыми двунитевых разрывов , индуцируемых в ходе V (D) J рекомбинации , процесс , который генерирует разнообразие в В-клеточных и Т-клеточных рецепторов в позвоночных иммунной система . [33]

Гомологичная рекомбинация требует наличия идентичной или почти идентичной последовательности, используемой в качестве матрицы для репарации разрыва. Ферментативный механизм, ответственный за этот процесс восстановления, почти идентичен механизму, отвечающему за кроссовер хромосом во время мейоза. Этот путь позволяет восстановить поврежденную хромосому с использованием сестринской хроматиды (доступной в G2 после репликации ДНК) или гомологичной хромосомы в качестве матрицы. DSB, вызванные механизмом репликации, пытающимся синтезироваться через однонитевой разрыв или нерепарированное повреждение, вызывают коллапс репликационной вилки и обычно восстанавливаются путем рекомбинации.

MMEJ начинается с ближнего конца резекции от MRE11 нуклеазы по обе стороны от двойной нити перерыв , чтобы выявить microhomology регионы. [26] На дальнейших этапах [34] поли (АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP1) требуется и может быть ранним этапом в MMEJ. Происходит спаривание участков микрогомологии с последующим привлечением эндонуклеазы 1, специфичной для структуры лоскута (FEN1), для удаления выступающих лоскутов. За этим следует рекрутирование XRCC1 - LIG3 на сайт для лигирования концов ДНК, что приводит к интактной ДНК. MMEJ всегда сопровождается делецией, так что MMEJ является мутагенным путем репарации ДНК. [35]

Экстремофилы Deinococcus radiodurans обладают замечательной способностью к выживанию повреждения ДНК от ионизирующей радиации и других источников. По крайней мере, две копии генома со случайными разрывами ДНК могут образовывать фрагменты ДНК посредством отжига . Частично перекрывающиеся фрагменты затем используются для синтеза гомологичных областей через движущуюся D-петлю, которая может продолжать удлинение до тех пор, пока не обнаружит комплементарные партнерские цепи. На последнем этапе происходит кроссовер посредством RecA- зависимой гомологичной рекомбинации . [36]

Топоизомеразы вносят как одно-, так и двухцепочечные разрывы в процессе изменения состояния суперспирализации ДНК , что особенно часто встречается в областях рядом с открытой репликационной вилкой. Такие разрывы не считаются повреждением ДНК, потому что они являются естественным промежуточным звеном в биохимическом механизме топоизомеразы и немедленно восстанавливаются ферментами, которые их создали.

Транслезионный синтез

Синтез Translesion (TLS) представляет собой процесс допуска повреждения ДНК , что позволяет репликация ДНК механизмов репликации ДНК прошлых поражениям , такие как димеры тимина или сайты AP . [37] Это включает замену обычных ДНК-полимераз специализированными трансмезионными полимеразами (т.е. ДНК-полимеразой IV или V из семейства Y-полимераз), часто с более крупными активными сайтами, которые могут облегчить вставку оснований напротив поврежденных нуклеотидов. Полагают, что переключение полимеразы опосредуется, среди других факторов, посттрансляционной модификацией фактора процессивности репликации PCNA . Полимеразы транслезионного синтеза часто имеют низкую точность воспроизведения (высокая склонность к вставке неправильных оснований) на неповрежденные матрицы по сравнению с обычными полимеразами. Однако многие из них чрезвычайно эффективны при установке правильных оснований против определенных типов повреждений. Например, Pol η обеспечивает безошибочный обход повреждений, вызванных УФ-облучением , тогда как Pol ι вносит мутации в эти участки. Известно, что Pol η добавляет первый аденин через фотодимер T ^ T с использованием спаривания оснований Уотсона-Крика, а второй аденин будет добавлен в его син-конформации с использованием спаривания оснований Хугстина . С клеточной точки зрения риск появления точечных мутаций во время синтеза трансфузии может быть предпочтительнее обращения к более радикальным механизмам репарации ДНК, которые могут вызвать грубые хромосомные аберрации или гибель клеток. Короче говоря, этот процесс включает в себя специализированные полимеразы, которые либо обходят, либо восстанавливают повреждения в местах остановки репликации ДНК. Например, ДНК-полимераза человека эта может обходить сложные повреждения ДНК, такие как внутрицепочечное сшивание гуанин-тимин, G [8,5-Me] T, хотя она может вызывать целевые и полунацеленные мутации. [38] Паромита Рейчаудхури и Ашис Басу [39] изучали токсичность и мутагенез одного и того же поражения у Escherichia coli путем репликации G [8,5-Me] T-модифицированной плазмиды в E. coli со специфическими нокаутами ДНК-полимеразы. Жизнеспособность штамма, лишенного pol II, pol IV и pol V, трех SOS-индуцибельных ДНК-полимераз была очень низкой, что указывает на то, что синтез трансфузии осуществляется в основном этими специализированными ДНК-полимеразами. Платформа для обхода этих полимераз обеспечивается ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA). В нормальных условиях PCNA, связанная с полимеразами, реплицирует ДНК. В месте поражения PCNA убиквитинируется или модифицируется белками RAD6 / RAD18, чтобы предоставить специализированным полимеразам платформу для обхода поражения и возобновления репликации ДНК. [40] [41] После синтеза трансфузии требуется удлинение. Это расширение может быть выполнено репликативной полимеразой, если TLS не содержит ошибок, как в случае Pol η, но если TLS приводит к несоответствию, для его расширения требуется специализированная полимераза; Pol ζ . Pol ζ уникален тем, что он может расширять концевые несоответствия, тогда как более процессивные полимеразы не могут. Таким образом, при обнаружении поражения репликационная вилка остановится, PCNA переключится с процессивной полимеразы на TLS-полимеразу, такую ​​как Pol ι, чтобы исправить поражение, затем PCNA может переключиться на Pol ζ, чтобы продлить несоответствие, и последняя PCNA переключится. к процессивной полимеразе для продолжения репликации.

Клетки, подвергшиеся воздействию ионизирующего излучения , ультрафиолета или химических веществ, склонны к образованию множества участков объемных повреждений ДНК и двухцепочечных разрывов. Более того, агенты, повреждающие ДНК, могут повредить другие биомолекулы, такие как белки , углеводы , липиды и РНК . Накопление повреждений, а именно двухцепочечные разрывы или аддукты, останавливающие репликационные вилки , являются одними из известных сигналов стимуляции для глобального ответа на повреждение ДНК. [42] Глобальный ответ на повреждение - это действие, направленное на сохранение самих клеток, и запускает несколько путей макромолекулярного восстановления, обхода поражения, толерантности или апоптоза . Общими чертами глобального ответа являются индукция нескольких генов , остановка клеточного цикла и ингибирование клеточного деления .

Начальные шаги

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин представляет собой барьер для всех основанных на ДНК процессов, которые требуют привлечения ферментов к участкам их действия. Чтобы позволить репарацию ДНК, хроматин должен быть реконструирован . У эукариот АТФ- зависимые комплексы ремоделирования хроматина и модифицирующие гистоны ферменты являются двумя преобладающими факторами, используемыми для осуществления этого процесса ремоделирования. [43]

Релаксация хроматина происходит быстро в месте повреждения ДНК. [44] [45] На одном из самых ранних этапов стресс-активируемая протеинкиназа, N-концевая киназа c-Jun (JNK) , фосфорилирует SIRT6 по серину 10 в ответ на двухцепочечные разрывы или другие повреждения ДНК. [46] Эта посттрансляционная модификация облегчает мобилизацию SIRT6 на участки повреждения ДНК и необходима для эффективного рекрутирования поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 (PARP1) на участки разрыва ДНК и для эффективной репарации DSB. [46] Белок PARP1 начинает появляться в местах повреждения ДНК менее чем за секунду, с половиной максимального накопления в течение 1,6 секунды после повреждения. [47] PARP1 сам синтезирует полимерные цепи аденозиндифосфат-рибозы (поли (АДФ-рибоза) или PAR). Затем ремоделирующий хроматин ALC1 быстро присоединяется к продукту действия PARP1, цепи поли-АДФ-рибозы, и ALC1 завершает прибытие к повреждению ДНК в течение 10 секунд после возникновения повреждения. [45] Примерно половина максимальной релаксации хроматина, предположительно из-за действия ALC1, происходит через 10 секунд. [45] Это затем позволяет задействовать фермент репарации ДНК MRE11 , чтобы инициировать репарацию ДНК в течение 13 секунд. [47]

γH2AX, фосфорилированная форма H2AX , также участвует в ранних стадиях, ведущих к деконденсации хроматина после двухцепочечных разрывов ДНК. Вариант гистона H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [48] γH2AX (H2AX, фосфорилированный по серину 139) может быть обнаружен уже через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а половина максимального накопления γH2AX происходит за одну минуту. [48] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК. [48] γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение 30 секунд после облучения белок RNF8 может быть обнаружен в ассоциации с γH2AX. [49] RNF8 обеспечивает обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4 , [50] компонентом ремоделирования нуклеосом и деацетилазного комплекса NuRD .

DDB2 находится в гетеродимерном комплексе с DDB1 . Этот комплекс дополнительно образует комплекс с убиквитинлигазным белком CUL4A [51] и с PARP1 . [52] Этот более крупный комплекс быстро связывается с УФ-индуцированным повреждением хроматина, при этом полумаксимальная связь завершается за 40 секунд. [51] Белок PARP1, присоединенный как к DDB1, так и к DDB2, затем PARylates (создает цепь рибозы поли-АДФ) на DDB2, который привлекает белок ремоделирования ДНК ALC1 . [52] Действие ALC1 расслабляет хроматин в месте повреждения ДНК ультрафиолетом. Эта релаксация позволяет другим белкам в пути эксцизионной репарации нуклеотидов проникать в хроматин и восстанавливать вызванные УФ-излучением повреждения димера циклобутан-пиримидина .

После быстрого хроматина , клеточный цикл , контрольные точки активируются , чтобы репарации ДНК происходят до продвижений клеточного цикла. Во-первых, две киназы , ATM и ATR , активируются в течение 5 или 6 минут после повреждения ДНК. За этим следует фосфорилирование белка контрольной точки клеточного цикла Chk1 , запускающего его функцию, примерно через 10 минут после повреждения ДНК. [53]

Контрольные точки повреждения ДНК

После повреждения ДНК активируются контрольные точки клеточного цикла . Активация контрольной точки приостанавливает клеточный цикл и дает клетке время на восстановление повреждений, прежде чем продолжить деление. Контрольные точки повреждения ДНК встречаются на границах G1 / S и G2 / M. Также существует контрольно-пропускной пункт внутри S. Активация контрольной точки контролируется двумя главными киназами , ATM и ATR . ATM отвечает на двухцепочечные разрывы ДНК и нарушения в структуре хроматина [54], тогда как ATR в первую очередь отвечает на застопорившиеся репликационные вилки . Эти киназы фосфорилируют нижестоящие мишени в каскаде передачи сигнала , что в конечном итоге приводит к остановке клеточного цикла. Также был идентифицирован класс белков-посредников контрольных точек, включая BRCA1 , MDC1 и 53BP1 . [55] Эти белки, по-видимому, необходимы для передачи сигнала активации контрольной точки нижестоящим белкам.

Контрольная точка повреждения ДНК - это путь передачи сигнала, который блокирует развитие клеточного цикла в G1, G2 и метафазе и замедляет скорость прогрессирования S-фазы при повреждении ДНК . Это приводит к паузе в клеточном цикле, позволяя клетке время отремонтировать повреждение, прежде чем продолжить деление.

Белки контрольной точки можно разделить на четыре группы: фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) -подобная протеинкиназа, группа , подобная ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA), две серин / треониновые (S / T) киназы и их адаптеры. Центральным во всех ответах контрольных точек, вызванных повреждением ДНК, является пара больших протеинкиназ, принадлежащих к первой группе PI3K-подобных протеинкиназ - ATM ( мутированная атаксия телеангиэктазии ) и ATR (атаксия- и Rad-связанные) киназы, последовательность и функции которых хорошо сохранились в эволюции. Для любой реакции на повреждение ДНК требуется либо ATM, либо ATR, потому что они обладают способностью связываться с хромосомами в месте повреждения ДНК вместе с дополнительными белками, которые являются платформами, на которых могут быть собраны компоненты ответа на повреждение ДНК и комплексы репарации ДНК.

Важной нижестоящей мишенью для ATM и ATR является p53 , поскольку он необходим для индукции апоптоза после повреждения ДНК. [56] циклин-зависимой ингибитор киназы р21 индуцируется как p53-зависимый и p53-независимый механизмы и может остановить клеточный цикл на G1 / S и G2 / M контрольно - пропускных пунктах путем деактивации циклин / циклин-зависимые киназы комплексы. [57]

Прокариотический SOS-ответ

Ответ SOS представляет изменения в экспрессии генов в кишечной палочки и других бактерий в ответ на обширные повреждения ДНК. Система SOS прокариот регулируется двумя ключевыми белками: LexA и RecA . Гомодимер LexA представляет собой репрессор транскрипции, который связывается с операторными последовательностями, обычно называемыми SOS-боксами. В кишечной палочки известно , что LexA регулирует транскрипцию приблизительно 48 генов , в том числе генов LeXa и RecA. [58] Ответ SOS, как известно, широко распространен в домене Bacteria, но в большинстве случаев он отсутствует у некоторых бактериальных типов, таких как Spirochetes . [59] Наиболее распространенными клеточными сигналами, активирующими SOS-ответ, являются участки одноцепочечной ДНК (оцДНК), возникающие в результате остановки репликационных вилок или двухцепочечных разрывов, которые обрабатываются ДНК-геликазой для разделения двух цепей ДНК. [42] На стадии инициации белок RecA связывается с оцДНК в реакции, управляемой гидролизом АТФ, создавая филаменты RecA-оцДНК. RecA-оцДНК волокна активировать автоматическое LeXa протеазы активности, что в конечном итоге приводит к расщеплению димера LexA и последующей деградации LexA. Потеря репрессора LexA вызывает транскрипцию генов SOS и делает возможным дальнейшую индукцию сигнала, ингибирование деления клеток и повышение уровней белков, ответственных за обработку повреждений.

В Escherichia coli SOS-боксы представляют собой последовательности длиной 20 нуклеотидов рядом с промоторами с палиндромной структурой и высокой степенью консервативности последовательностей. В других классах и типах последовательность SOS-боксов значительно различается, с разной длиной и составом, но она всегда высококонсервативна и является одним из самых сильных коротких сигналов в геноме. [59] Высокое информационное содержание SOS-боксов позволяет дифференцированно связывать LexA с разными промоторами и позволяет рассчитывать время для SOS-ответа. Гены восстановления повреждений индуцируются в начале SOS-ответа. Подверженные ошибкам полимеразы трансфузии, например UmuCD'2 (также называемые ДНК-полимеразой V), индуцируются позже в качестве крайней меры. [60] После того, как повреждение ДНК репарируется или обходится с помощью полимераз или путем рекомбинации, количество одноцепочечной ДНК в клетках уменьшается, снижение количества нитей RecA снижает активность расщепления гомодимера LexA, который затем связывается с SOS-боксами рядом с промоторов и восстанавливает нормальную экспрессию генов.

Транскрипционные ответы эукариот на повреждение ДНК

Эукариотические клетки, подвергшиеся воздействию агентов, повреждающих ДНК, также активируют важные защитные пути, индуцируя множественные белки, участвующие в репарации ДНК, контроле контрольных точек клеточного цикла , перемещении и деградации белков. Такой общегеномный транскрипционный ответ очень сложен и жестко регулируется, что обеспечивает скоординированный глобальный ответ на повреждение. Воздействие агентов, повреждающих ДНК, на дрожжи Saccharomyces cerevisiae приводит к перекрывающимся, но различным профилям транскрипции. Сходство с ответом на шок окружающей среды указывает на то, что на уровне транскрипционной активации существует общий глобальный путь ответа на стресс. Напротив, разные типы клеток человека по-разному реагируют на повреждения, что указывает на отсутствие общего глобального ответа. Вероятное объяснение этого различия между дрожжами и клетками человека может быть в гетерогенности из млекопитающих клеток. У животного разные типы клеток распределены между разными органами, которые развили разную чувствительность к повреждению ДНК. [61]

В целом глобальный ответ на повреждение ДНК включает экспрессию множества генов, ответственных за пострепликационную репарацию , гомологичную рекомбинацию, эксцизионную репарацию нуклеотидов, контрольную точку повреждения ДНК , глобальную активацию транскрипции, гены, контролирующие распад мРНК, и многие другие. При большом количестве повреждений клетке остается принять важное решение: подвергнуться апоптозу и умереть или выжить ценой жизни с измененным геномом. Повышение устойчивости к повреждениям может привести к увеличению выживаемости, что приведет к большему накоплению мутаций. Дрожжи Rev1 и человеческая полимераза η являются членами ДНК- полимераз транслезионной ДНК [Y-семейства, присутствующей во время глобального ответа на повреждение ДНК, и ответственны за усиленный мутагенез во время глобального ответа на повреждение ДНК у эукариот. [42]

Патологические эффекты плохой репарации ДНК

Скорость репарации ДНК является важным фактором, определяющим клеточную патологию.

Экспериментальные животные с генетическим дефицитом репарации ДНК часто демонстрируют сокращение продолжительности жизни и повышение заболеваемости раком. [16] Например, мыши с дефицитом доминирующего пути NHEJ и механизмов поддержания теломер чаще заболевают лимфомой и инфекциями и, как следствие, имеют более короткую продолжительность жизни, чем мыши дикого типа. [62] Аналогичным образом у мышей с дефицитом ключевого белка репарации и транскрипции, который раскручивает спирали ДНК, преждевременно начинаются заболевания, связанные со старением, и, как следствие, сокращается продолжительность жизни. [63] Однако не каждый дефицит репарации ДНК вызывает точно предсказанные эффекты; у мышей, дефицитных по пути NER, сокращалась продолжительность жизни без соответственно более высоких скоростей мутаций. [64]

Если скорость повреждения ДНК превышает способность клетки восстанавливать ее, накопление ошибок может подавить клетку и привести к раннему старению, апоптозу или раку. Унаследованные заболевания, связанные с неправильным функционированием репарации ДНК, приводят к преждевременному старению [16], повышенной чувствительности к канцерогенным веществам и, соответственно, увеличению риска рака (см. Ниже ). С другой стороны, организмы с улучшенными системами репарации ДНК, такие как Deinococcus radiodurans , наиболее радиационно-устойчивый из известных организмов, демонстрируют замечательную устойчивость к двухцепочечным эффектам радиоактивности , вероятно, из-за повышенной эффективности репарации ДНК и особенно NHEJ. [65]

Долголетие и ограничение калорийности

Большинство генов, влияющих на продолжительность жизни, влияют на скорость повреждения ДНК

Было установлено, что ряд отдельных генов влияет на вариации продолжительности жизни в популяции организмов. Эффекты этих генов сильно зависят от окружающей среды, в частности, от диеты организма. Ограничение калорийности воспроизводимо приводит к увеличению продолжительности жизни у различных организмов, вероятно, за счет путей восприятия питательных веществ и снижения скорости метаболизма . Молекулярные механизмы, с помощью которых такое ограничение приводит к увеличению продолжительности жизни, пока неясны (см. Некоторые обсуждения в [66] ); однако поведение многих генов, которые, как известно, участвуют в репарации ДНК, изменяется в условиях ограничения калорийности. Было показано, что несколько агентов, обладающих антивозрастными свойствами, ослабляют конститутивный уровень передачи сигналов mTOR , что свидетельствует о снижении метаболической активности , и одновременно снижают конститутивный уровень повреждения ДНК, вызванного эндогенно генерируемыми реактивными формами кислорода. [67]

Например, увеличение дозы гена SIR-2, который регулирует упаковку ДНК у нематодного червя Caenorhabditis elegans , может значительно увеличить продолжительность жизни. [68] Гомолог SIR-2 у млекопитающих, как известно, индуцирует нижестоящие факторы репарации ДНК, участвующие в NHEJ, активность, которая особенно усиливается в условиях ограничения калорийности. [69] Ограничение калорийности было тесно связано со скоростью эксцизионной репарации оснований в ядерной ДНК грызунов, [70] хотя подобные эффекты не наблюдались в митохондриальной ДНК. [71]

В C. Элеганса ген AGE-1, вверх по течению эффектора ремонтных путей ДНК, совещается значительно расширен срок службы в условиях свободного вскармливания условий , но приводит к снижению репродуктивной пригодности в условиях ограничения калорийности. [72] Это наблюдение поддерживает теорию плейотропии биологического происхождения старения , которая предполагает, что гены, дающие большое преимущество выживания в раннем возрасте, будут отбираться, даже если они несут соответствующий недостаток в конце жизни.

Наследственные нарушения репарации ДНК

Дефекты в механизме NER являются причиной нескольких генетических нарушений, в том числе:

  • Пигментная ксеродермия : гиперчувствительность к солнечному свету / ультрафиолетовому излучению, что приводит к увеличению заболеваемости раком кожи и преждевременному старению.
  • Синдром Кокейна : повышенная чувствительность к ультрафиолету и химическим веществам.
  • Трихотиодистрофия : чувствительная кожа, ломкие волосы и ногти.

Умственная отсталость часто сопровождает последние два расстройства, что указывает на повышенную уязвимость нейронов развития.

Другие нарушения репарации ДНК включают:

  • Синдром Вернера : преждевременное старение и задержка роста
  • Синдром Блума : гиперчувствительность к солнечному свету, высокая частота злокачественных новообразований (особенно лейкозов ).
  • Атаксия телеангиэктазии : чувствительность к ионизирующему излучению и некоторым химическим агентам

Все вышеперечисленные заболевания часто называют «сегментарной прогерией » (« болезни ускоренного старения »), потому что их жертвы выглядят пожилыми и страдают от связанных со старением заболеваний в аномально молодом возрасте, не проявляя при этом всех симптомов старости.

Другие заболевания, связанные со снижением функции восстановления ДНК, включают анемию Фанкони , наследственный рак груди и наследственный рак толстой кишки .

Из-за ограничений, присущих механизмам восстановления ДНК, если люди проживут достаточно долго, у всех в конечном итоге разовьется рак. [73] [74] Существует по крайней мере 34 унаследованные мутации гена репарации ДНК человека, которые увеличивают риск рака . Многие из этих мутаций приводят к тому, что восстановление ДНК менее эффективно, чем обычно. В частности, наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) прочно связан со специфическими мутациями в пути репарации ошибочного спаривания ДНК. BRCA1 и BRCA2 , два важных гена, мутации которых приводят к чрезвычайно повышенному риску рака груди у носителей [75] , оба связаны с большим количеством путей репарации ДНК, особенно с NHEJ и гомологичной рекомбинацией.

Процедуры лечения рака, такие как химиотерапия и лучевая терапия, работают, подавляя способность клетки восстанавливать повреждения ДНК, что приводит к гибели клетки. Предпочтительно поражаются наиболее быстро делящиеся клетки - чаще всего раковые. Побочный эффект заключается в том, что поражаются и другие незлокачественные, но быстро делящиеся клетки, такие как клетки-предшественники в кишечнике, коже и кроветворной системе. Современные методы лечения рака пытаются локализовать повреждение ДНК в клетках и тканях, связанное только с раком, либо физическими средствами (концентрация терапевтического агента в области опухоли), либо биохимическими средствами (используя свойство, уникальное для раковых клеток в организме). . В контексте терапии, направленной на гены ответа на повреждение ДНК, последний подход получил название «синтетическая летальность». [76]

Возможно, наиболее известным из этих синтетических лекарств является ингибитор поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 ( PARP1 ) олапариб , который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2015 году для лечения женщин с дефектом BRCA яичников. рак. Опухолевые клетки с частичной потерей ответа на повреждение ДНК (в частности, репарация гомологичной рекомбинацией ) зависят от другого механизма - репарации одноцепочечного разрыва, который частично состоит из продукта гена PARP1. [77] Олапариб комбинируется с химиотерапевтическими препаратами для подавления репарации одноцепочечных разрывов, вызванных повреждением ДНК, вызванным одновременным введением химиотерапии. Опухолевые клетки, полагающиеся на этот механизм репарации остаточной ДНК, неспособны восстанавливать повреждение и, следовательно, не способны выживать и пролиферировать, тогда как нормальные клетки могут восстанавливать повреждение с помощью функционирующего механизма гомологичной рекомбинации.

Многие другие препараты для использования против других механизмов репарации остаточной ДНК, обычно обнаруживаемых при раке, в настоящее время исследуются. Тем не менее, синтетические подходы к лечению летальности были поставлены под сомнение из-за появляющихся доказательств приобретенной устойчивости, достигаемой за счет перестройки путей ответа на повреждения ДНК и реверсии ранее подавленных дефектов. [78]

Дефекты репарации ДНК при раке

За последние несколько лет стало очевидно, что реакция на повреждение ДНК действует как барьер для злокачественной трансформации пренеопластических клеток. [79] Предыдущие исследования показали повышенный ответ на повреждение ДНК в моделях клеточных культур с активацией онкогенов [80] и предопухолевыми аденомами толстой кишки. [81] Механизмы реакции на повреждение ДНК запускают остановку клеточного цикла и пытаются восстановить повреждения ДНК или способствовать гибели / старению клеток, если восстановление невозможно. Стресс репликации наблюдается в предопухолевых клетках из-за повышенных сигналов пролиферации от онкогенных мутаций. Стресс репликации характеризуется: усилением инициации репликации / инициирования репликации; усиление транскрипции и коллизий комплексов транскрипция-репликация; нуклеотидная недостаточность; увеличение активных форм кислорода (АФК). [82]

Стресс репликации, наряду с отбором инактивирующих мутаций в генах ответа на повреждение ДНК в процессе эволюции опухоли, [83] приводит к подавлению и / или потере некоторых механизмов ответа на повреждение ДНК и, следовательно, к потере репарации ДНК и / или старения / запрограммированная гибель клеток. В экспериментальных моделях мышей потеря клеточного старения, опосредованная ответом на повреждение ДНК, наблюдалась после использования короткой шпилечной РНК (кшРНК) для ингибирования двухцепочечной реакции на разрыв киназы, атаксии, телеангиэктазии ( ATM ), что приводило к увеличению размера опухоли и инвазивности. [81] Люди, рожденные с наследственными дефектами механизмов восстановления ДНК (например, синдром Ли-Фраумени ), имеют более высокий риск рака. [84]

Распространенность мутаций в ответ на повреждение ДНК различается в зависимости от типа рака; например, 30% инвазивных карцином груди имеют мутации в генах, участвующих в гомологичной рекомбинации. [79] При раке подавление наблюдается во всех механизмах ответа на повреждение ДНК (эксцизионная репарация оснований (BER), эксцизионная репарация нуклеотидов (NER), репарация несоответствия ДНК (MMR), репарация гомологичной рекомбинацией (HR), негомологичное соединение концов ( NHEJ) и транслезионный синтез ДНК (TLS). [85] Помимо мутаций в генах восстановления повреждений ДНК, мутации также возникают в генах, ответственных за остановку клеточного цикла, чтобы дать достаточно времени для восстановления ДНК, и некоторые гены участвуют в этом процессе. как в репарации повреждений ДНК, так и в контроле контрольных точек клеточного цикла, например, ATM и киназа контрольной точки 2 (CHEK2) - опухолевый супрессор, который часто отсутствует или снижается при немелкоклеточном раке легкого. [86]

HRNHEJSSAFABERNERMMR
БанкоматИксИксИкс
ATRИксИксИкс
PAXIPИксИкс
RPAИксИксИкс
BRCA1ИксИкс
BRCA2ИксИкс
RAD51ИксИкс
RFCИксИксИкс
XRCC1ИксИкс
PCNAИксИксИкс
PARP1ИксИкс
ERCC1ИксИксИксИкс
MSH3ИксИксИкс

Таблица: гены, участвующие в путях реакции на повреждение ДНК и часто мутирующие при раке (HR = гомологичная рекомбинация; NHEJ = негомологичное соединение концов; SSA = однонитевой отжиг; FA = путь анемии фанкони; BER = эксцизионная репарация оснований; NER = нуклеотид. эксцизионная пластика; MMR = исправление несовпадений)

Эпигенетические дефекты репарации ДНК при раке

Классически рак рассматривался как набор заболеваний, вызываемых прогрессирующими генетическими аномалиями, включая мутации в генах-супрессорах опухолей и онкогенов, а также хромосомные аберрации. Однако стало очевидно, что причиной рака также являются эпигенетические изменения . [87]

Эпигенетические изменения относятся к функционально значимым модификациям генома, которые не связаны с изменением нуклеотидной последовательности. Примерами таких модификаций являются изменения в метилировании ДНК (гиперметилирование и гипометилирование) и модификации гистонов , [88] изменения в архитектуре хромосом (вызванные несоответствующей экспрессией белков, таких как HMGA2 или HMGA1 ) [89] и изменения, вызванные микроРНК . Каждое из этих эпигенетических изменений служит для регулирования экспрессии генов без изменения лежащей в основе последовательности ДНК . Эти изменения обычно сохраняются в результате деления клеток , сохраняются в течение нескольких поколений клеток и могут рассматриваться как эпимутации (эквивалент мутаций).

Хотя при раке обнаруживается большое количество эпигенетических изменений, особенно важны эпигенетические изменения в генах репарации ДНК, вызывающие снижение экспрессии белков репарации ДНК. Считается, что такие изменения происходят на ранних стадиях прогрессирования рака и являются вероятной причиной генетической нестабильности, характерной для рака. [90] [91] [92]

Снижение экспрессии генов репарации ДНК вызывает недостаточную репарацию ДНК. Когда репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК остаются в клетках на более высоком, чем обычно, уровне, и эти избыточные повреждения вызывают повышенную частоту мутаций или эпимутаций. Скорость мутаций существенно возрастает в клетках, дефектных по репарации ошибочного спаривания ДНК [93] [94] или по гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [95] Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в клетках с дефектом HRR. [96]

Более высокие уровни повреждения ДНК не только вызывают усиление мутаций, но также вызывают усиление эпимутаций. Во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК или репарации других повреждений ДНК не полностью очищенные участки репарации могут вызывать эпигенетическое молчание генов. [97] [98]

Недостаточная экспрессия белков репарации ДНК из-за наследственной мутации может вызвать повышенный риск рака. Лица с наследственным нарушением в любом из 34 генов репарации ДНК (см. Статью « Расстройство дефицита репарации ДНК» ) имеют повышенный риск рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% пожизненной вероятности рака (например, мутации p53). [99] Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопенетрантного рака) являются причиной только около 1 процента случаев рака. [100]

Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК

Таблица распространенных агентов, повреждающих ДНК, примеры повреждений, которые они вызывают в ДНК, и пути, используемые для восстановления этих повреждений. Также показаны многие из генов этих путей, что указывает на то, какие гены эпигенетически регулируются, чтобы иметь сниженную (или повышенную) экспрессию при различных раковых заболеваниях. Он также показывает гены в подверженном ошибкам пути соединения концов, опосредованном микрогомологией, с повышенной экспрессией при различных раковых заболеваниях.

Дефицит ферментов репарации ДНК иногда вызван вновь возникающей соматической мутацией в гене репарации ДНК, но гораздо чаще вызван эпигенетическими изменениями, которые снижают или заглушают экспрессию генов репарации ДНК. Например, когда 113 случаев рака прямой кишки были исследованы последовательно, только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как у большинства была снижена экспрессия MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT (эпигенетическое изменение). [101] Пять различных исследований показали, что от 40% до 90% случаев колоректального рака снижают экспрессию MGMT из-за метилирования промоторной области MGMT. [102] [103] [104] [105] [106]

Аналогичным образом, из 119 случаев колоректального рака с недостаточной репарацией несоответствия, при которых отсутствовала экспрессия гена репарации ДНК PMS2 , PMS2 был дефицитным в 6 из-за мутаций в гене PMS2, в то время как в 103 случаях экспрессия PMS2 была недостаточной из-за того, что его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за к метилированию промотора (белок PMS2 нестабилен в отсутствие MLH1). [107] В остальных 10 случаях, потеря экспрессии PMS2, вероятно , из - за эпигенетическую сверхэкспрессию микроРНК , микроРНК-155 , который регулирует вниз MLH1. [108]

В следующем примере эпигенетические дефекты были обнаружены при различных формах рака (например, груди, яичников, толстой кишки, головы и шеи). Два или три нарушения экспрессии ERCC1 , XPF или PMS2 возникают одновременно в большинстве из 49 случаев рака толстой кишки, оцененных Facista et al. [109]

В таблице в этом разделе показаны некоторые часто встречающиеся агенты, повреждающие ДНК, примеры повреждений ДНК, которые они вызывают, и пути, которые имеют дело с этими повреждениями ДНК. По крайней мере, 169 ферментов либо непосредственно используются в репарации ДНК, либо влияют на процессы репарации ДНК. [110] Из них 83 непосредственно используются для восстановления 5 типов повреждений ДНК, показанных на диаграмме.

Некоторые из наиболее хорошо изученных генов, играющих ключевую роль в этих процессах восстановления, показаны на диаграмме. Обозначения генов, показанные красным, серым или голубым цветом, указывают на гены, которые часто эпигенетически изменяются при различных типах рака. Статьи в Википедии о каждом из генов, выделенных красным, серым или голубым цветом, описывают эпигенетические изменения и рак (ы), при которых обнаруживаются эти эпимутации. Обзорные статьи [111] и обширные экспериментальные обзорные статьи [112] [113] также документируют большинство этих эпигенетических дефицитов репарации ДНК при раке.

Выделенные красным гены часто уменьшаются или заглушаются эпигенетическими механизмами при различных формах рака. Когда эти гены имеют низкую экспрессию или ее отсутствие, могут накапливаться повреждения ДНК. Ошибки репликации после этих повреждений (см. Синтез трансфузии ) могут привести к увеличению количества мутаций и, в конечном итоге, к раку. Эпигенетическая репрессия генов репарации ДНК в точных путях репарации ДНК, по-видимому, играет центральную роль в канцерогенезе .

Два выделенных серым цветом гена RAD51 и BRCA2 необходимы для гомологичной рекомбинационной репарации. Иногда они эпигенетически чрезмерно выражены, а иногда недостаточно выражены при некоторых формах рака. Как указано в статьях Википедии о RAD51 и BRCA2 , такие виды рака обычно имеют эпигенетические дефекты в других генах репарации ДНК. Эти дефекты репарации, вероятно, вызовут увеличение нереставрированных повреждений ДНК. Сверхэкспрессия RAD51 и BRCA2 видели в этих раковых заболеваниях может отражать давление отбора для компенсационного RAD51 или BRCA2 чрезмерной экспрессии и повышенной гомологичная рекомбинационная репарацию , по меньшей мере , частично иметь дело с такими избыточными повреждениями ДНК. В тех случаях, когда RAD51 или BRCA2 недоэкспрессированы , это само по себе может приводить к увеличению нерепарированных повреждений ДНК. Ошибки репликации после этих повреждений (см. Синтез трансфузии ) могут вызвать усиление мутаций и рака, так что недостаточная экспрессия RAD51 или BRCA2 сама по себе будет канцерогенной.

Выделенные голубым цветом гены находятся в пути соединения концов, опосредованного микрогомологией (MMEJ), и активируются при раке. MMEJ - это дополнительный путь неточного восстановления, подверженный ошибкам, для двухцепочечных разрывов. При репарации двухцепочечного разрыва MMEJ гомология 5-25 комплементарных пар оснований между обеими спаренными цепями достаточна для выравнивания цепей, но обычно присутствуют несовпадающие концы (лоскуты). MMEJ удаляет лишние нуклеотиды (откидные створки) в местах соединения цепей, а затем лигирует цепи для создания неповрежденной двойной спирали ДНК. MMEJ почти всегда включает хотя бы небольшую делецию, так что это мутагенный путь. [25] FEN1 , эндонуклеаза лоскута в MMEJ, эпигенетически увеличивается за счет гипометилирования промотора и сверхэкспрессируется в большинстве случаев рака груди, [114] простаты, [115] желудка, [116] [117] нейробластом, [ 118] поджелудочной железы, [119] и легкого. [120] PARP1 также сверхэкспрессии , когда его промоторной области ЭТС сайт эпигенетически hypomethylated, и это способствует прогрессии рака эндометрия [121] и BRCA-мутированного серозного рака яичников. [122] Другие гены в пути MMEJ также сверхэкспрессируются при ряде видов рака (см. MMEJ для краткой информации) и также показаны голубым цветом.

Распределение репарации ДНК в соматических клетках человека по всему геному

Различная активность путей репарации ДНК в различных областях генома человека приводит к тому, что мутации очень неравномерно распределяются в геномах опухолей. [123] [124] В частности, богатые генами, рано реплицирующиеся области человеческого генома демонстрируют более низкие частоты мутаций, чем бедные генами, поздно реплицирующийся гетерохроматин . Один из механизмов, лежащих в основе этого, включает модификацию гистона H3K36me3 , которая может рекрутировать белки репарации ошибочного спаривания [125], тем самым снижая частоту мутаций в областях, меченных H3K36me3 . [126] Другой важный механизм касается эксцизионной репарации нуклеотидов , которая может быть задействована аппаратом транскрипции, снижая частоту соматических мутаций в активных генах [124] и других открытых областях хроматина. [127]

Основные процессы репарации ДНК высоко консервативными среди обоих прокариот и эукариот и даже среди бактериофагов ( вирусов , поражающих бактерии ); однако более сложные организмы с более сложными геномами имеют, соответственно, более сложные механизмы восстановления. [128] Способность большого количества структурных мотивов белков катализировать соответствующие химические реакции сыграла значительную роль в разработке механизмов репарации в ходе эволюции. Для чрезвычайно подробного обзора гипотез, касающихся эволюции репарации ДНК, см. [129]

Окаменелостей указывает на то, что жизнь одноклеточного начали размножаться на планете в какой - то момент в течение докембрия периода, хотя именно тогда , когда узнаваемо современной жизни впервые возникла неясна. Нуклеиновые кислоты стали единственным и универсальным средством кодирования генетической информации, требующим механизмов восстановления ДНК, которые в своей основной форме унаследованы всеми существующими формами жизни от их общего предка. Появление богатой кислородом атмосферы Земли (известное как « кислородная катастрофа ») из-за фотосинтезирующих организмов, а также присутствие потенциально повреждающих свободных радикалов в клетке из-за окислительного фосфорилирования , потребовало эволюции механизмов восстановления ДНК, которые действуют специфически. для противодействия типам повреждений, вызванных окислительным стрессом .

Скорость эволюционного изменения

В некоторых случаях повреждение ДНК не восстанавливается или восстанавливается с помощью механизма, подверженного ошибкам, который приводит к изменению исходной последовательности. Когда это происходит, мутации могут распространяться в геномах потомства клетки. Если такое событие происходит в клетке зародышевой линии , которая в конечном итоге будет производить гамету , мутация может быть передана потомству организма. Скорость эволюции конкретного вида (или конкретного гена) зависит от скорости мутации. Как следствие, скорость и точность механизмов восстановления ДНК имеют влияние на процесс эволюционных изменений. [130] Защита от повреждений и репарация ДНК не влияет на скорость адаптации за счет регуляции генов, а также за счет рекомбинации и отбора аллелей. С другой стороны, восстановление и защита повреждений ДНК действительно влияет на скорость накопления непоправимых, полезных, расширяющих код наследуемых мутаций и замедляет эволюционный механизм расширения генома организмов с новыми функциями. Противоречие между эволюционируемостью и восстановлением и защитой мутаций требует дальнейшего изучения.

В 2012 году была открыта технология под названием кластеризованные короткие палиндромные повторы с регулярными интервалами (сокращенно CRISPR- Cas9). Новая технология позволяет любому человеку, имеющему подготовку в области молекулярной биологии, с точностью изменять гены любого вида, вызывая повреждение ДНК в определенной точке, а затем изменение механизмов репарации ДНК для вставки новых генов. [131] Это дешевле, эффективнее и точнее, чем другие технологии. С помощью CRISPR – Cas9 ученые могут редактировать части генома путем удаления, добавления или изменения частей в последовательности ДНК.

  • Болезнь ускоренного старения
  • Старение ДНК
  • Клеточный цикл
  • Повреждение ДНК (естественное)
  • Теория повреждений ДНК старения
  • Репликация ДНК
  • Прямое повреждение ДНК
  • Генная терапия
  • Митохондриальная генетика человека
  • Непрямое повреждение ДНК
  • Продление жизни
  • Прогерия
  • Старение
  • SiDNA
  • Научный журнал DNA Repair under Mutation Research

  1. ^ «Серия обзоров природы: повреждение ДНК» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 5 июля 2017 . Проверено 7 ноября 2018 .
  2. ^ а б Лодиш Х, Берк А., Мацудаира П., Кайзер Калифорния, Кригер М., Скотт М. П., Зипурски С. Л., Дарнелл Дж. (2004). Молекулярная биология клетки (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. п. 963.
  3. ^ а б Ачарья П.В. (1971). «Выделение и частичная характеристика коррелированных с возрастом олиго-дезоксирибо-рибонуклеотидов с ковалентно связанными аспартил-глутамиловыми полипептидами». Медицинский журнал Джона Хопкинса. Приложение (1): 254–60. PMID  5055816 .
  4. ^ а б Бьоркстен Дж, Ачарья П.В., Эшман С., Ветлауфер ДБ (июль 1971 г.). «Герогенные фракции у крыс, меченных тритием». Журнал Американского гериатрического общества . 19 (7): 561–74. DOI : 10.1111 / j.1532-5415.1971.tb02577.x . PMID  5106728 . S2CID  33154242 .
  5. ^ Браунер WS, Кан А.Дж., Зив Э., Райнер А.П., Осима Дж., Коутон Р.М. и др. (Декабрь 2004 г.). «Генетика долголетия человека». Американский журнал медицины . 117 (11): 851–60. CiteSeerX  10.1.1.556.6874 . DOI : 10.1016 / j.amjmed.2004.06.033 . PMID  15589490 .
  6. ^ Broad WJ (7 октября 2015 г.). «Нобелевская премия по химии присуждена Томасу Линдалу, Полу Модричу и Азизу Санкару за исследования ДНК» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 7 октября 2015 года .
  7. ^ Персонал (7 октября 2015 г.). «Нобелевская премия по химии 2015 года - восстановление ДНК - обеспечение химической стабильности на всю жизнь» (PDF) . Нобелевская премия . Проверено 7 октября 2015 года .
  8. ^ https://www.lanouvelledoublehelice.ch
  9. ^ Рулстон А., Марселлус Р.К., Брантон П.Е. (1999). «Вирусы и апоптоз». Ежегодный обзор микробиологии . 53 : 577–628. DOI : 10.1146 / annurev.micro.53.1.577 . PMID  10547702 .
  10. ^ Мэдиган MT, Мартино JM (2006). Брок Биология микроорганизмов (11-е изд.). Пирсон. п. 136. ISBN. 978-0-13-196893-6.
  11. ^ Охта Т., Токисита С.И., Мочизуки К., Кавасе Дж., Сакахира М., Ямагата Х. (2006). «Чувствительность к ультрафиолетовому излучению и мутагенез чрезвычайно термофильных Eubacterium Thermus thermophilus HB27» . Гены и окружающая среда . 28 (2): 56–61. DOI : 10,3123 / jemsge.28.56 .
  12. ^ Танака Т., Халика HD, Хуанг Х, Траганос Ф, Дарзинкевич З. (сентябрь 2006 г.). «Конститутивное фосфорилирование гистона H2AX и активация ATM, репортеры повреждения ДНК эндогенными оксидантами» . Клеточный цикл . 5 (17): 1940–45. DOI : 10.4161 / cc.5.17.3191 . PMC  3488278 . PMID  16940754 .
  13. ^ Брейг М., Шмитт CA (март 2006 г.). «Онкоген-индуцированное старение: тормозит развитие опухоли» . Исследования рака . 66 (6): 2881–84. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4006 . PMID  16540631 .
  14. ^ Линч, доктор медицины (февраль 2006 г.). «Как клеточное старение предотвращает рак?». ДНК и клеточная биология . 25 (2): 69–78. DOI : 10.1089 / dna.2006.25.69 . PMID  16460230 .
  15. ^ Campisi J, d'Adda di Fagagna F (сентябрь 2007 г.). «Клеточное старение: когда с хорошими клетками случаются плохие вещи». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 8 (9): 729–40. DOI : 10.1038 / nrm2233 . PMID  17667954 . S2CID  15664931 .
  16. ^ а б в Лучший БП (июнь 2009 г.). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения» (PDF) . Исследования омоложения . 12 (3): 199–208. CiteSeerX  10.1.1.318.738 . DOI : 10,1089 / rej.2009.0847 . PMID  19594328 . Архивировано из оригинального (PDF) 15 ноября 2017 года . Проверено 29 сентября 2009 года .
  17. ^ Санкар А. (июнь 2003 г.). «Структура и функция ДНК-фотолиазы и криптохромных фоторецепторов синего света». Химические обзоры . 103 (6): 2203–37. DOI : 10.1021 / cr0204348 . PMID  12797829 .
  18. ^ Лукас-Льедо Дж. И., Линч М. (май 2009 г.). «Эволюция скорости мутаций: филогеномный анализ семейства фотолиазы / криптохрома» . Молекулярная биология и эволюция . 26 (5): 1143–53. DOI : 10.1093 / molbev / msp029 . PMC  2668831 . PMID  19228922 .
  19. ^ а б в Уотсон Дж. Д., Бейкер Т. А., Белл С. П., Ганн А., Левин М., Лосик Р. (2004). Молекулярная биология гена (5-е изд.). Пирсон Бенджамин Каммингс; CSHL Press. Гл. 9, 10. OCLC  936762772 .
  20. ^ Фолькерт MR (1988). «Адаптивный ответ Escherichia coli на повреждение алкилирования». Экологический и молекулярный мутагенез . 11 (2): 241–55. DOI : 10.1002 / em.2850110210 . PMID  3278898 . S2CID  24722637 .
  21. ^ а б в Уилли Дж., Шервуд Л., Вулвертон С. (2014). Микробиология Прескотта . Нью-Йорк: Макгроу Хилл. п. 381. ISBN. 978-0-07-3402-40-6.
  22. ^ Рассел П. (2018). i Генетика . Ченнаи: Пирсон. п. 186. ISBN. 978-93-325-7162-4.
  23. ^ а б в г Рирдон Дж. Т., Санкар А. (2006). «Очистка и характеристика Escherichia coli и человеческих систем энзимов репарации нуклеотидов». Методы в энзимологии . 408 : 189–213. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (06) 08012-8 . ISBN 9780121828134. PMID  16793370 .
  24. ^ Берг М., Тимочко Дж., Страйер Л. (2012). Биохимия 7-е издание . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. п. 840. ISBN 9781429229364.
  25. ^ а б Лян Л., Дэн Л., Чен Ю., Ли Г.К., Шао С., Тишфилд Дж. А. (сентябрь 2005 г.). «Модуляция присоединения концов ДНК ядерными белками» . Журнал биологической химии . 280 (36): 31442–49. DOI : 10.1074 / jbc.M503776200 . PMID  16012167 .
  26. ^ а б Чыонг Л.Н., Ли Й., Ши Л.З., Хван П.Й., Хе Дж., Ван Х. и др. (Май 2013). «Опосредованное микрогомологией соединение концов и гомологичная рекомбинация разделяют начальный этап резекции концов для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК в клетках млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (19): 7720–25. Bibcode : 2013PNAS..110.7720T . DOI : 10.1073 / pnas.1213431110 . PMC  3651503 . PMID  23610439 .
  27. ^ Wilson TE, Grawunder U, Lieber MR (июль 1997 г.). «Дрожжевая ДНК-лигаза IV опосредует негомологичное соединение концов ДНК» . Природа . 388 (6641): 495–98. Bibcode : 1997Natur.388..495W . DOI : 10.1038 / 41365 . PMID  9242411 . S2CID  4422938 .
  28. ^ Мур Дж. К., Хабер Дж. Э. (май 1996 г.). «Клеточный цикл и генетические требования двух путей негомологичного репарации присоединением концов двухцепочечных разрывов в Saccharomyces cerevisiae» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (5): 2164–73. DOI : 10.1128 / mcb.16.5.2164 . PMC  231204 . PMID  8628283 .
  29. ^ Бултон С.Дж., Джексон С.П. (сентябрь 1996 г.). «Saccharomyces cerevisiae Ku70 усиливает репарацию незаконных двухцепочечных разрывов ДНК и служит барьером для путей репарации ДНК, подверженных ошибкам» . Журнал EMBO . 15 (18): 5093–103. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00890.x . PMC  452249 . PMID  8890183 .
  30. ^ Уилсон Т.Э., Либер М.Р. (август 1999 г.). «Эффективная обработка концов ДНК во время соединения негомологичных концов дрожжей. Доказательства пути, зависимого от ДНК-полимеразы бета (Pol4)» . Журнал биологической химии . 274 (33): 23599–609. DOI : 10.1074 / jbc.274.33.23599 . PMID  10438542 .
  31. ^ Будман Дж., Чу Дж. (Февраль 2005 г.). «Обработка ДНК для негомологичного соединения концов бесклеточным экстрактом» . Журнал EMBO . 24 (4): 849–60. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600563 . PMC  549622 . PMID  15692565 .
  32. ^ Ван Х, Перро А. Р., Такеда Й, Цинь В., Ван Х, Илиакис Дж. (Сентябрь 2003 г.). «Биохимические доказательства Ku-независимых резервных путей NHEJ» . Исследования нуклеиновых кислот . 31 (18): 5377–88. DOI : 10.1093 / NAR / gkg728 . PMC  203313 . PMID  12954774 .
  33. ^ Юнг Д., Альт Ф. В. (январь 2004 г.). «Раскрытие рекомбинации V (D) J; понимание регуляции генов». Cell . 116 (2): 299–311. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00039-X . PMID  14744439 . S2CID  16890458 .
  34. ^ Шарма С., Джавадекар С.М., Пандей М., Шривастава М., Кумари Р., Рагхаван С.К. (март 2015 г.). «Гомология и ферментативные требования к альтернативному соединению концов в зависимости от микрогомологии» . Смерть клетки и болезнь . 6 (3): e1697. DOI : 10.1038 / cddis.2015.58 . PMC  4385936 . PMID  25789972 .
  35. ^ Декоттиньи А (2013). «Альтернативные механизмы соединения концов: историческая перспектива» . Границы генетики . 4 : 48. DOI : 10,3389 / fgene.2013.00048 . PMC  3613618 . PMID  23565119 .
  36. ^ Zahradka K, Slade D, Bailone A, Sommer S, Averbeck D, Petranovic M и др. (Октябрь 2006 г.). «Повторная сборка разрушенных хромосом у Deinococcus radiodurans». Природа . 443 (7111): 569–73. Bibcode : 2006Natur.443..569Z . DOI : 10,1038 / природа05160 . PMID  17006450 . S2CID  4412830 .
  37. ^ Waters LS, Minesinger BK, Wiltrout ME, D'Souza S, Woodruff RV, Walker GC (март 2009 г.). «Эукариотические транслезионные полимеразы, их роль и регуляция в толерантности к повреждению ДНК» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (1): 134–54. DOI : 10.1128 / MMBR.00034-08 . PMC  2650891 . PMID  19258535 .
  38. ^ Colis LC, Raychaudhury P, Basu AK (август 2008 г.). «Мутационная специфичность индуцированных гамма-излучением гуанин-тимина и тимин-гуанина внутрицепочечных сшивок в клетках млекопитающих и трансфузионный синтез за пределы гуанин-тиминового повреждения ДНК-полимеразой человека эта» . Биохимия . 47 (31): 8070–79. DOI : 10.1021 / bi800529f . PMC  2646719 . PMID  18616294 .
  39. ^ Райчаудхури П., Басу А.К. (март 2011 г.). «Генетическая потребность в мутагенезе поперечной сшивки G [8,5-Me] T в Escherichia coli: ДНК-полимеразы IV и V конкурируют за способный к ошибкам обход» . Биохимия . 50 (12): 2330–38. DOI : 10.1021 / bi102064z . PMC  3062377 . PMID  21302943 .
  40. ^ «Транслезионный синтез» . Research.chem.psu.edu. Архивировано из оригинального 10 -го марта 2012 года . Проверено 14 августа 2012 года .
  41. ^ Ван Зи (июль 2001 г.). «Транслейсионный синтез семейством ДНК-полимераз UmuC». Мутационные исследования . 486 (2): 59–70. DOI : 10.1016 / S0921-8777 (01) 00089-1 . PMID  11425512 .
  42. ^ a b c Friedberg EC, Walker GC, Siede W, Wood RD, Schultz RA, Ellenberger T. (2006). Ремонт ДНК и мутагенез, часть 3. ASM Press. 2-е изд.
  43. ^ Лю Б., Ип РК, Чжоу З. (ноябрь 2012 г.). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение» . Текущая геномика . 13 (7): 533–47. DOI : 10.2174 / 138920212803251373 . PMC  3468886 . PMID  23633913 .
  44. ^ Halicka HD, Zhao H, Podhorecka M, Traganos F, Darzynkiewicz Z (июль 2009 г.). «Цитометрическое обнаружение релаксации хроматина, ранний репортер ответа на повреждение ДНК» . Клеточный цикл . 8 (14): 2233–37. DOI : 10.4161 / cc.8.14.8984 . PMC  3856216 . PMID  19502789 .
  45. ^ а б в Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR и др. (Декабрь 2016 г.). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимый ремоделер хроматина Alc1 индуцирует локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК» . Молекулярная биология клетки . 27 (24): 3791–99. DOI : 10,1091 / mbc.E16-05-0269 . PMC  5170603 . PMID  27733626 .
  46. ^ а б Ван Метер М., Саймон М., Томблайн Дж., Мэй А., Морелло Т.Д., Хаббард Б.П. и др. (Сентябрь 2016 г.). «JNK фосфорилирует SIRT6, чтобы стимулировать репарацию двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс, привлекая PARP1 к разрывам ДНК» . Отчеты по ячейкам . 16 (10): 2641–50. DOI : 10.1016 / j.celrep.2016.08.006 . PMC  5089070 . PMID  27568560 .
  47. ^ а б Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (январь 2008 г.). «PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 на множественные участки повреждения ДНК» . Журнал биологической химии . 283 (2): 1197–208. DOI : 10.1074 / jbc.M706734200 . PMID  18025084 .
  48. ^ а б в Рогаку Е.П., Пильч Д.Р., Орр А.Х., Иванова В.С., Боннер В.М. (март 1998 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139» . Журнал биологической химии . 273 (10): 5858–68. DOI : 10.1074 / jbc.273.10.5858 . PMID  9488723 .
  49. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (ноябрь 2007 г.). «RNF8 убиквитилирует гистоны на двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке белков репарации». Cell . 131 (5): 887–900. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824 . S2CID  14232192 .
  50. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH и др. (Май 2012 г.). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в раскрытии структуры хроматина более высокого порядка» . Журнал EMBO . 31 (11): 2511–27. DOI : 10.1038 / emboj.2012.104 . PMC  3365417 . PMID  22531782 .
  51. ^ а б Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB и др. (Август 2007 г.). «Динамическое взаимодействие in vivo убиквитинлигазы DDB2 E3 с поврежденной УФ-излучением ДНК не зависит от белка распознавания повреждений XPC» . Журнал клеточной науки . 120 (Pt 15): 2706–16. DOI : 10,1242 / jcs.008367 . PMID  17635991 .
  52. ^ а б Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M и др. (Октябрь 2012 г.). «PARP1 способствует эксцизионной репарации нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и привлечения ALC1» . Журнал клеточной биологии . 199 (2): 235–49. DOI : 10,1083 / jcb.201112132 . PMC  3471223 . PMID  23045548 .
  53. ^ Джазайери А., Фальк Дж., Лукас С., Бартек Дж., Смит Г.С., Лукас Дж., Джексон С.П. (январь 2006 г.). «ATM- и зависимая от клеточного цикла регуляция ATR в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК». Природа клеточной биологии . 8 (1): 37–45. DOI : 10.1038 / ncb1337 . PMID  16327781 . S2CID  9797133 .
  54. ^ Баккенист CJ, Кастан МБ (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа . 421 (6922): 499–506. Bibcode : 2003Natur.421..499B . DOI : 10,1038 / природа01368 . PMID  12556884 . S2CID  4403303 .
  55. ^ Вэй Кью, Ли Л., Чен Д. (2007). Ремонт ДНК, генетическая нестабильность и рак . World Scientific. ISBN 978-981-270-014-8.[ требуется страница ]
  56. ^ Шонталь AH (2004). Контрольно-пропускные пункты и рак . Humana Press. ISBN 978-1-58829-500-2.[ требуется страница ]
  57. ^ Гартель А.Л., Тайнер А.Л. (июнь 2002 г.). «Роль ингибитора циклин-зависимой киназы p21 в апоптозе» . Молекулярная терапия рака . 1 (8): 639–49. PMID  12479224 .
  58. ^ Янион С (2001). «Некоторые аспекты системы экстренного реагирования - критический обзор» . Acta Biochimica Polonica . 48 (3): 599–610. DOI : 10,18388 / abp.2001_3894 . PMID  11833768 .
  59. ^ а б Эрилл I, Кампой С., Барбе Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Эоны бедствия: эволюционная перспектива бактериального SOS-ответа» . FEMS Microbiology Reviews . 31 (6): 637–56. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00082.x . PMID  17883408 .
  60. ^ Шлахер К., Фам П., Кокс М.М., Гудман М.Ф. (февраль 2006 г.). «Роль ДНК-полимеразы V и белка RecA в мутации, вызванной повреждением SOS». Химические обзоры . 106 (2): 406–19. DOI : 10.1021 / cr0404951 . PMID  16464012 .
  61. ^ Фрай Р.К., Бегли Т.Дж., Самсон Л.Д. (2004). «Общегеномные ответы на агентов, повреждающих ДНК». Ежегодный обзор микробиологии . 59 : 357–77. DOI : 10.1146 / annurev.micro.59.031805.133658 . PMID  16153173 .
  62. ^ Эспехель С., Мартин М., Клатт П., Мартин-Кабальеро Дж., Флорес Дж. М., Бласко М. А. (май 2004 г.). «Более короткие теломеры, ускоренное старение и увеличение лимфомы у мышей с дефицитом ДНК-PKcs» . EMBO Reports . 5 (5): 503–09. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400127 . PMC  1299048 . PMID  15105825 .
  63. ^ де Бур Дж., Андрессоо Дж. О., де Вит Дж., Хейманс Дж., Бимс Р. Б., ван Стиг Х. и др. (Май 2002 г.). «Преждевременное старение у мышей с дефицитом репарации ДНК и транскрипции». Наука . 296 (5571): 1276–79. Bibcode : 2002Sci ... 296.1276D . DOI : 10.1126 / science.1070174 . PMID  11950998 . S2CID  41930529 .
  64. ^ Dollé ME, Busuttil RA, Garcia AM, Wijnhoven S, van Drunen E, Niedernhofer LJ, et al. (Апрель 2006 г.). «Повышенная нестабильность генома не является предпосылкой для сокращения продолжительности жизни мышей с дефицитом репарации ДНК». Мутационные исследования . 596 (1-2): 22–35. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2005.11.008 . PMID  16472827 .
  65. ^ Кобаяши Ю., Наруми И., Сато К., Фунаяма Т., Кикучи М., Китайма С., Ватанабэ Х. (ноябрь 2004 г.). «Механизмы радиационного ответа чрезвычайно радиорезистентной бактерии Deinococcus radiodurans». Учу Сейбуцу Кагаку . 18 (3): 134–35. PMID  15858357 .
  66. ^ Spindler SR (сентябрь 2005 г.). «Быстрая и обратимая индукция долголетия, противораковые и геномные эффекты ограничения калорийности». Механизмы старения и развития . 126 (9): 960–66. DOI : 10.1016 / j.mad.2005.03.016 . PMID  15927235 . S2CID  7067036 .
  67. ^ Halicka HD, Zhao H, Li J, Lee YS, Hsieh TC, Wu JM, Darzynkiewicz Z (декабрь 2012 г.). «Потенциальные антивозрастные агенты подавляют уровень конститутивной передачи сигналов mTOR- и повреждений ДНК» . Старение . 4 (12): 952–65. DOI : 10.18632 / старение.100521 . PMC  3615161 . PMID  23363784 .
  68. ^ Тиссенбаум HA, Guarente L (март 2001 г.). «Повышенная доза гена sir-2 продлевает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Природа . 410 (6825): 227–30. Bibcode : 2001Natur.410..227T . DOI : 10.1038 / 35065638 . PMID  11242085 . S2CID  4356885 .
  69. ^ Коэн Х.Й., Миллер С., Биттерман К.Дж., Уолл Н.Р., Хеккинг Б., Кесслер Б. и др. (Июль 2004 г.). «Ограничение калорийности способствует выживанию клеток млекопитающих за счет индукции деацетилазы SIRT1». Наука . 305 (5682): 390–92. Bibcode : 2004Sci ... 305..390C . DOI : 10.1126 / science.1099196 . PMID  15205477 . S2CID  33503081 .
  70. ^ Cabelof DC, Yanamadala S, Raffoul JJ, Guo Z, Soofi A, Heydari AR (март 2003 г.). «Ограничение калорийности способствует стабильности генома за счет индукции эксцизионной репарации оснований и обращения вспять его возрастного снижения». Ремонт ДНК . 2 (3): 295–307. DOI : 10.1016 / S1568-7864 (02) 00219-7 . PMID  12547392 .
  71. ^ Стюарт Дж. А., Карахалил Б., Хог Б. А., Соуза-Пинто, Северная Каролина, Бор В. А. (март 2004 г.). «На эксцизионную репарацию митохондриальных и ядерных оснований ДНК по-разному влияет ограничение калорийности» . Журнал FASEB . 18 (3): 595–97. DOI : 10,1096 / fj.03-0890fje . PMID  14734635 . S2CID  43118901 .
  72. ^ Уокер Д.В., Макколл Дж., Дженкинс Н.Л., Харрис Дж., Литгоу Дж. Дж. (Май 2000 г.). «Эволюция продолжительности жизни C. elegans». Природа . 405 (6784): 296–97. DOI : 10.1038 / 35012693 . PMID  10830948 . S2CID  4402039 .
  73. ^ Джонсон Дж. (28 декабря 2010 г.). «Выявление доисторических опухолей и дебаты» . Нью-Йорк Таймс . Если бы мы прожили достаточно долго, рано или поздно все мы заболели бы раком.
  74. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж. И др. (2002). «Предотвратимые причины рака» . Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-4072-0. Невзирая на обстоятельства, следует ожидать некоторую неснижаемую фоновую заболеваемость раком: мутаций нельзя полностью избежать, потому что они являются неизбежным следствием фундаментальных ограничений точности репликации ДНК, как обсуждалось в главе 5. Если бы человек мог жить долго Достаточно того, что по крайней мере одна из его или ее клеток неизбежно накопит набор мутаций, достаточных для развития рака.
  75. ^ Friedenson B (август 2007 г.). «Путь BRCA1 / 2 предотвращает гематологический рак в дополнение к раку груди и яичников» . BMC Рак . 7 : 152. DOI : 10.1186 / 1471-2407-7-152 . PMC  1959234 . PMID  17683622 .
  76. ^ Гаванде Н.С., Вандервер-Карозза П.С., Хиншоу HD, Джалал С.И., Сирс С.Р., Павелчак К.С., Турчи Дж.Дж. (апрель 2016 г.). "Таргетная терапия восстановления ДНК: прошлое или будущее лечения рака?" . Фармакология и терапия . 160 : 65–83. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2016.02.003 . PMC  4811676 . PMID  26896565 .
  77. ^ Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, et al. (Апрель 2005 г.). «Специфическое уничтожение BRCA2-дефицитных опухолей с помощью ингибиторов поли (АДФ-рибоза) полимеразы». Природа . 434 (7035): 913–17. Bibcode : 2005Natur.434..913B . DOI : 10,1038 / природа03443 . PMID  15829966 . S2CID  4391043 .
  78. ^ Гольдштейн М, Кастан МБ (2015). «Ответ на повреждение ДНК: последствия для реакции опухоли на радиацию и химиотерапию». Ежегодный обзор медицины . 66 : 129–43. DOI : 10.1146 / annurev-med-081313-121208 . PMID  25423595 .
  79. ^ а б Jeggo PA, Pearl LH, Carr AM (январь 2016 г.). «Ремонт ДНК, стабильность генома и рак: историческая перспектива» (PDF) . Обзоры природы. Рак . 16 (1): 35–42. DOI : 10.1038 / nrc.2015.4 . PMID  26667849 . S2CID  14941857 .
  80. ^ Барткова Дж., Хорейси З., Коед К., Кремер А., Торт Ф., Зигер К. и др. (Апрель 2005 г.). «Ответ на повреждение ДНК как кандидат противоракового барьера в раннем онкогенезе человека». Природа . 434 (7035): 864–70. Bibcode : 2005Natur.434..864B . DOI : 10,1038 / природа03482 . PMID  15829956 . S2CID  4398393 .
  81. ^ а б Барткова Дж., Резаи Н., Лионтос М., Каракайдос П., Клецас Д., Исаева Н. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Вызванное онкогеном старение является частью барьера туморогенеза, налагаемого контрольными точками повреждения ДНК». Природа . 444 (7119): 633–37. Bibcode : 2006Natur.444..633B . DOI : 10,1038 / природа05268 . PMID  17136093 . S2CID  4406956 .
  82. ^ Гайяр Х., Гарсия-Муза Т, Агилера А (май 2015 г.). «Репликационный стресс и рак». Обзоры природы. Рак . 15 (5): 276–89. DOI : 10.1038 / nrc3916 . hdl : 10261/123721 . PMID  25907220 . S2CID  11342123 .
  83. ^ Halazonetis TD, Gorgoulis VG, Bartek J (март 2008 г.). «Модель индуцированного онкогеном повреждения ДНК для развития рака». Наука . 319 (5868): 1352–55. Bibcode : 2008Sci ... 319.1352H . DOI : 10.1126 / science.1140735 . PMID  18323444 . S2CID  16426080 .
  84. ^ де Бур Дж., Hoeijmakers JH (март 2000 г.). «Эксцизионная репарация нуклеотидов и синдромы человека» (PDF) . Канцерогенез . 21 (3): 453–60. DOI : 10.1093 / carcin / 21.3.453 . PMID  10688865 .
  85. ^ Брустас CG, Либерман HB (февраль 2014 г.). «Гены реакции на повреждение ДНК и развитие метастазов рака» . Радиационные исследования . 181 (2): 111–30. Bibcode : 2014RadR..181..111B . DOI : 10.1667 / RR13515.1 . PMC  4064942 . PMID  24397478 .
  86. ^ Чжан П., Ван Дж., Гао В., Юань Б.З., Роджерс Дж., Рид Э. (май 2004 г.). «Экспрессия киназы CHK2 подавляется из-за метилирования промотора при немелкоклеточном раке легкого» . Молекулярный рак . 3 (4): 14. DOI : 10,1186 / 1476-4598-3-14 . PMC  419366 . PMID  15125777 .
  87. ^ Байлин С.Б. , Ом Дж. Э. (февраль 2006 г.). «Эпигенетическое молчание генов при раке - механизм ранней зависимости от онкогенного пути?». Обзоры природы. Рак . 6 (2): 107–16. DOI : 10.1038 / nrc1799 . PMID  16491070 . S2CID  2514545 .
  88. ^ Канвал Р., Гупта С. (апрель 2012 г.). «Эпигенетические модификации рака» . Клиническая генетика . 81 (4): 303–11. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2011.01809.x . PMC  3590802 . PMID  22082348 .
  89. ^ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F и др. (Апрель 2003 г.). «Отрицательная регуляция экспрессии гена BRCA1 белками HMGA1 объясняет снижение уровней белка BRCA1 при спорадической карциноме молочной железы» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (7): 2225–38. DOI : 10.1128 / MCB.23.7.2225-2238.2003 . PMC  150734 . PMID  12640109 .
  90. ^ Хасинто Ф.В., Эстеллер М (июль 2007 г.). «Пути мутатора, вызванные эпигенетическим молчанием при раке человека» . Мутагенез . 22 (4): 247–53. DOI : 10.1093 / mutage / gem009 . PMID  17412712 .
  91. ^ Lahtz C, Pfeifer GP (февраль 2011 г.). «Эпигенетические изменения генов репарации ДНК при раке» . Журнал молекулярной клеточной биологии . 3 (1): 51–58. DOI : 10.1093 / jmcb / mjq053 . PMC  3030973 . PMID  21278452 . Эпигенетические изменения генов репарации ДНК при раке
  92. ^ Бернштейн С., Нфонсам В., Прасад А. Р., Бернштейн Н. (март 2013 г.). «Дефекты эпигенетического поля в прогрессировании рака» . Всемирный журнал онкологии желудочно-кишечного тракта . 5 (3): 43–49. DOI : 10,4251 / wjgo.v5.i3.43 . PMC  3648662 . PMID  23671730 .
  93. ^ Нараянан Л., Фритцелл Дж. А., Бейкер С. М., Лискай Р. М., Глейзер П. М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–27. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC  20332 . PMID  9096356 .
  94. ^ Хеган Д.К., Нараянан Л., Джирик FR, Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различия в паттернах генетической нестабильности у мышей, лишенных генов репарации несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402-08. DOI : 10.1093 / carcin / bgl079 . PMC  2612936 . PMID  16728433 .
  95. ^ Тутт А.Н., ван Остром К.Т., Росс Г.М., ван Стиг Х., Эшворт А. (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . EMBO Reports . 3 (3): 255–60. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvf037 . PMC  1084010 . PMID  11850397 .
  96. ^ Герман Дж. (Март 1969 г.). «Синдром Блума. I. Генетические и клинические наблюдения у первых двадцати семи пациентов» . Американский журнал генетики человека . 21 (2): 196–227. PMC  1706430 . PMID  5770175 .
  97. ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бейлин С.Б. (август 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC  2491723 . PMID  18704159 .
  98. ^ Куоццо С., Порселлини А., Ангрисано Т., Морано А., Ли Б., Ди Пардо А. и др. (Июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLOS Genetics . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC  1913100 . PMID  17616978 .
  99. ^ Малкин Д. (апрель 2011 г.). «Синдром Ли-фраумени» . Гены и рак . 2 (4): 475–84. DOI : 10.1177 / 1947601911413466 . PMC  3135649 . PMID  21779515 .
  100. ^ Fearon ER (ноябрь 1997 г.). «Синдромы рака человека: ключ к разгадке происхождения и природы рака». Наука . 278 (5340): 1043–50. Bibcode : 1997Sci ... 278.1043F . DOI : 10.1126 / science.278.5340.1043 . PMID  9353177 .
  101. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O (6) -метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G: C> A: T» . Кишечник . 54 (6): 797–802. DOI : 10.1136 / gut.2004.059535 . PMC  1774551 . PMID  15888787 .
  102. ^ Шен Л., Кондо Й., Роснер Г.Л., Сяо Л., Эрнандес Н.С., Вилайтонг Дж. И др. (Сентябрь 2005 г.). «Метилирование промотора MGMT и дефект поля при спорадическом колоректальном раке» . Журнал Национального института рака . 97 (18): 1330–38. DOI : 10,1093 / JNCI / dji275 . PMID  16174854 .
  103. ^ Псофаки В., Калогера С., Цамбурас Н., Стефану Д., Цианос Е., Сефериадис К., Колиос Г. (июль 2010 г.). «Статус метилирования промотора hMLH1, MGMT и CDKN2A / p16 в колоректальных аденомах» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 16 (28): 3553–60. DOI : 10,3748 / wjg.v16.i28.3553 . PMC  2909555 . PMID  20653064 .
  104. ^ Ли К. Х., Ли Дж. С., Нам Дж. Х., Чхве С., Ли М. С., Пак С. С. и др. (Октябрь 2011 г.). «Статус метилирования промотора генов hMLH1, hMSH2 и MGMT при колоректальном раке, ассоциированном с последовательностью аденома-карцинома». Архив хирургии Лангенбека . 396 (7): 1017–26. DOI : 10.1007 / s00423-011-0812-9 . PMID  21706233 . S2CID  8069716 .
  105. ^ Амату А., Сарторе-Бьянки А., Моутинью С., Белотти А., Бенкардино К., Кирико Дж. И др. (Апрель 2013). «Промотор CpG-островка гиперметилирования фермента репарации ДНК MGMT предсказывает клинический ответ на дакарбазин в исследовании II фазы метастатического колоректального рака» . Клинические исследования рака . 19 (8): 2265–72. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3518 . PMID  23422094 .
  106. ^ Мокаррам П., Замани М., Кавусипур С., Нагибалхоссаини Ф., Ираджие С., Моради Сараби М., Хоссейни С.В. (май 2013 г.). «Различные паттерны метилирования ДНК двух различных областей промотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (O6-MGMT) при колоректальном раке». Отчеты по молекулярной биологии . 40 (5): 3851–57. DOI : 10.1007 / s11033-012-2465-3 . PMID  23271133 . S2CID  18733871 .
  107. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO и др. (Май 2005 г.). «Иммуногистохимический анализ показывает высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–71. DOI : 10,1053 / j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099 .
  108. ^ Валери Н., Гаспарини П., Фаббри М., Бракони С., Веронезе А., Ловат Ф. и др. (Апрель 2010 г.). «Модуляция репарации несовпадений и стабильности генома с помощью miR-155» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6982–87. Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . DOI : 10.1073 / pnas.1002472107 . PMC  2872463 . PMID  20351277 .
  109. ^ Фасиста А., Нгуен Х., Льюис С., Прасад А.Р., Рэмси Л., Зейтлин Б. и др. (Апрель 2012 г.). «Недостаточная экспрессия ферментов репарации ДНК на ранней стадии развития спорадического рака толстой кишки» . Целостность генома . 3 (1): 3. DOI : 10,1186 / 2041-9414-3-3 . PMC  3351028 . PMID  22494821 .
  110. ↑ Human DNA Repair Genes , 15 апреля 2014 г., Центр рака Андерсона, Техасский университет.
  111. ^ Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «Метилтрансферазы ДНК, восстановление повреждений ДНК и рак» . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 754 : 3–29. DOI : 10.1007 / 978-1-4419-9967-2_1 . ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC  3707278 . PMID  22956494 .
  112. ^ Кришнан К., Степто А.Л., Мартин Х.С., Вани С., Нонс К., Уодделл Н. и др. (Февраль 2013). «MicroRNA-182-5p нацелена на сеть генов, участвующих в репарации ДНК» . РНК . 19 (2): 230–42. DOI : 10,1261 / rna.034926.112 . PMC  3543090 . PMID  23249749 .
  113. ^ Чайсаингмонгкол Дж., Попанда О, Варта Р., Дайкхофф Дж., Херпель Е, Гейзельхарт Л. и др. (Декабрь 2012 г.). «Эпигенетический скрининг генов репарации ДНК человека выявляет аберрантное метилирование промотора NEIL1 при плоскоклеточном раке головы и шеи» . Онкоген . 31 (49): 5108–16. DOI : 10.1038 / onc.2011.660 . PMID  22286769 .
  114. ^ Сингх П., Ян М., Дай Х, Ю Д., Хуанг К., Тан В. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена эндонуклеазы 1 лоскута при раке груди и других формах рака» . Молекулярные исследования рака . 6 (11): 1710–17. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0269 . PMC  2948671 . PMID  19010819 .
  115. ^ Лам Дж. С., Селигсон Д. Б., Ю Х, Ли А., Ива М., Пантак А. Дж. И др. (Август 2006 г.). «Эндонуклеаза лоскута 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким показателем Глисона». BJU International . 98 (2): 445–51. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2006.06224.x . PMID  16879693 . S2CID  22165252 .
  116. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH и др. (Январь 2005 г.). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микроматрицы кДНК, содержащей новые метки экспрессированной последовательности, экспрессируемые в клетках рака желудка». Клинические исследования рака . 11 (2 Pt 1): 473–82. PMID  15701830 .
  117. ^ Ван К., Се С, Чен Д. (май 2014 г.). «Эндонуклеаза лоскута 1 является многообещающим кандидатом в биомаркеры рака желудка и участвует в пролиферации клеток и апоптозе» . Международный журнал молекулярной медицины . 33 (5): 1268–74. DOI : 10.3892 / ijmm.2014.1682 . PMID  24590400 .
  118. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C и др. (Июль 2005 г.). «Полногеномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных с помощью массового скрининга» (PDF) . Письма о раке . 225 (1): 111–20. DOI : 10.1016 / j.canlet.2004.10.035 . PMID  15922863 .
  119. ^ Якобуцио-Донахью, Калифорния, Майтра А., Олсен М., Лоу А.В., ван Хик Н.Т., Рости С.и др. (Апрель 2003 г.). «Исследование глобальных паттернов экспрессии генов в аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК» . Американский журнал патологии . 162 (4): 1151–62. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 63911-9 . PMC  1851213 . PMID  12651607 .
  120. ^ Сато М., Жирар Л., Секин И., Сунага Н., Рамирес Р. Д., Камибаяси С., Минна Д. Д. (октябрь 2003 г.). «Повышенная экспрессия и отсутствие мутации гена эндонуклеазы лоскута (FEN1) при раке легких человека» . Онкоген . 22 (46): 7243–46. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206977 . PMID  14562054 .
  121. ^ Би Ф.Ф., Ли Д., Ян Кью (2013). «Гипометилирование сайтов связывания фактора транскрипции ETS и усиление экспрессии PARP1 при раке эндометрия» . BioMed Research International . 2013 : 946268. дои : 10,1155 / 2013/946268 . PMC  3666359 . PMID  23762867 .
  122. ^ Би ФФ, Ли Д., Ян Кью (февраль 2013 г.). «Гипометилирование промотора, особенно вокруг мотива, специфичного для трансформации E26, и повышенная экспрессия поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 при BRCA-мутированном серозном раке яичников» . BMC Рак . 13 : 90. DOI : 10.1186 / 1471-2407-13-90 . PMC  3599366 . PMID  23442605 .
  123. ^ Супек Ф., Ленер Б. (май 2015 г.). «Дифференциальная репарация несовпадений ДНК лежит в основе вариаций скорости мутаций в геноме человека» . Природа . 521 (7550): 81–84. Bibcode : 2015Natur.521 ... 81S . DOI : 10,1038 / природа14173 . PMC  4425546 . PMID  25707793 .
  124. ^ а б Zheng CL, Wang NJ, Chung J, Moslehi H, Sanborn JZ, Hur JS, et al. (Ноябрь 2014 г.). «Транскрипция восстанавливает репарацию ДНК гетерохроматина, определяя частоту региональных мутаций в геномах рака» . Отчеты по ячейкам . 9 (4): 1228–34. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.10.031 . PMC  4254608 . PMID  25456125 .
  125. ^ Ли Ф, Мао Г, Тонг Д, Хуанг Дж, Гу Л, Ян В, Ли ГМ (апрель 2013 г.). «Гистоновая метка H3K36me3 регулирует репарацию ошибочного спаривания ДНК человека посредством взаимодействия с MutSα» . Cell . 153 (3): 590–600. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.03.025 . PMC  3641580 . PMID  23622243 .
  126. ^ Супек Ф., Ленер Б. (июль 2017 г.). «Кластерные сигнатуры мутаций показывают, что подверженная ошибкам репарация ДНК нацелена на мутации активных генов» . Cell . 170 (3): 534–547.e23. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.07.003 . ЛВП : 10230/35343 . PMID  28753428 .
  127. ^ Полак П., Лоуренс М.С., Хауген Э., Столетцкий Н., Стоянов П., Турман Р.Э. и др. (Январь 2014). «Снижение плотности локальных мутаций в регуляторной ДНК раковых геномов связано с репарацией ДНК» . Природа Биотехнологии . 32 (1): 71–75. DOI : 10.1038 / nbt.2778 . PMC  4116484 . PMID  24336318 .
  128. ^ Кроми Г. А., Коннелли Дж. С., Лич Д. Р. (декабрь 2001 г.). «Рекомбинация на двухцепочечных разрывах и концах ДНК: консервативные механизмы от фага к человеку». Молекулярная клетка . 8 (6): 1163–74. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00419-1 . PMID  11779493 .
  129. ^ О'Брайен П.Дж. (февраль 2006 г.). «Каталитическая неразборчивость и дивергентная эволюция ферментов репарации ДНК». Химические обзоры . 106 (2): 720–52. DOI : 10.1021 / cr040481v . PMID  16464022 .
  130. ^ Мареска Б., Шварц Дж. Х. (январь 2006 г.). «Неожиданное происхождение: общий механизм эволюции, основанный на концентрации стрессового белка и быстрых изменениях окружающей среды» . Анатомический рекорд, часть B: новый анатом . 289 (1): 38–46. DOI : 10.1002 / ar.b.20089 . PMID  16437551 .
  131. ^ "Инструмент редактирования генов CRISPR взволновал ученых, но нервничал" Новости CBC. Автор Келли Кроу. 30 ноября 2015 г.

Послушайте эту статью ( 20 минут )
Spoken Wikipedia icon
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи от 17 июня 2005 г.  ( 2005-06-17 ), и не отражает последующих изменений.
( Аудио справка  · Больше устных статей )
  • СМИ, связанные с репарацией ДНК, на Викискладе?
  • Лекции по восстановлению ДНК в онкологическом центре Розуэлл-Парка (из архива)
  • Полный список генов восстановления ДНК человека
  • 3D-структуры некоторых ферментов репарации ДНК
  • Болезни восстановления ДНК человека
  • Группа особого интереса к репарации ДНК
  • Ремонт ДНК
  • Повреждение ДНК и восстановление ДНК
  • Сегментарная прогерия
  • Восстановление повреждений ДНК; Хороший, плохой, злой