Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гены, контролирующие цвет волос, полиморфны.

Ген называется полиморфным , если более чем один аллель занимает этот ген в локус в популяции. [1] В дополнение к наличию более чем одного аллеля в определенном локусе, каждый аллель также должен встречаться в популяции со скоростью не менее 1%, чтобы в целом считаться полиморфным. [2]

Полиморфизм генов может встречаться в любом участке генома. Большинство полиморфизмов молчащие, то есть они не изменяют функцию или экспрессию гена. [3] Виден некоторый полиморфизм. Например, у собак локус E может иметь любой из пяти различных аллелей, известных как E, E m , E g , E h и e. [4] Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисунку шерсти собак. [5]

Полиморфный вариант гена может приводить к аномальной экспрессии или к продукции аномальной формы белка; эта аномалия может быть причиной болезни или быть связана с ней. Так , например, полиморфный вариант гена , кодирующего фермент CYP4A11 , в котором тимидин заменяет цитозин в нуклеотид 8590 позиции гена кодирует белок CYP4A11 , который заменяет фенилаланина на серин в белка положении аминокислоты 434. [6] Этот вариант белка уменьшил активность фермента в метаболизме арахидоновой кислоты до эйкозаноида , регулирующего артериальное давление , 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты. Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную частоту гипертонии , ишемического инсульта и ишемической болезни сердца . [6]

В частности, гены, кодирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC), на самом деле являются наиболее известными полиморфными генами. Молекулы MHC участвуют в иммунной системе и взаимодействуют с Т-клетками . Существует более 800 различных аллелей генов MHC класса I и II человека, и было подсчитано, что существует 200 вариантов только в локусах HLA-B HLA-DRB1. [7]

Некоторый полиморфизм может поддерживаться балансирующим отбором .

Различия между полиморфизмом гена и мутацией [ править ]

Иногда используется практическое правило для классификации генетических вариантов, встречающихся ниже 1% частоты аллелей, как мутаций, а не полиморфизмов. [8] Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллелей, это ненадежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов. [9]

Идентификация [ править ]

Полиморфизмы можно идентифицировать в лаборатории, используя множество методов. Многие методы используют ПЦР для амплификации последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью секвенирования ДНК либо непосредственно, либо после скрининга вариаций с помощью такого метода, как анализ полиморфизма конформации одной цепи . [10]

Типы [ править ]

Полиморфизмом может быть любое различие последовательностей. Примеры включают:

  • Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) - это однонуклеотидные изменения, которые происходят в геноме в определенном месте. Однонуклеотидный полиморфизм - наиболее распространенная форма генетической изменчивости . [11]
  • Мелкомасштабные вставки / делеции (Indels) состоят из вставок или делеций оснований в ДНК. [12]
  • Полиморфные повторяющиеся элементы. Активные мобильные элементы также могут вызывать полиморфизм, вставляя себя в новые места. Например, повторяющиеся элементы семейств Alu и LINE1 вызывают полиморфизмы в геноме человека. [13]
  • Микросателлиты представляют собой повторы 1-6 пар оснований последовательности ДНК. Микросателлиты обычно используются в качестве молекулярных маркеров, особенно для определения взаимосвязи между аллелями [14]

Клиническое значение [ править ]

Рак легких [ править ]

Полиморфизмы были обнаружены во множестве экзонов XPD. XPD относится к «группе D xeroderma pigmentosum» и участвует в механизме репарации ДНК, используемом во время репликации ДНК. XPD работает, разрезая и удаляя сегменты ДНК, которые были повреждены из-за таких вещей, как курение сигарет и вдыхание других канцерогенов из окружающей среды. [15] Asp312Asn и Lys751Gln - два общих полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты. [16] Эта вариация в аллелях Asn и Gln была связана с индивидуумами, у которых снижена эффективность репарации ДНК. [17]Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связана ли эта уменьшенная способность восстанавливать ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях изучали ген XPD у пациентов с раком легких разного возраста, пола, расы и возраста стаи . Исследования дали смешанные результаты, от заключения, что люди, гомозиготные по аллелю Asn или гомозиготные по аллелю Gln, имели повышенный риск развития рака легких [18], до обнаружения отсутствия статистической значимости между курильщиками, имеющими либо аллельный полиморфизм, и их предрасположенностью к курению. рак легких. [19] Продолжаются исследования для определения взаимосвязи между полиморфизмом XPD и риском рака легких.

Астма [ править ]

Астма - это воспалительное заболевание легких, и было идентифицировано более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния. [20] Используя традиционный анализ сцепления, эти гены, коррелированные с астмой, удалось идентифицировать в небольших количествах с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Был проведен ряд исследований различных полиморфизмов генов, связанных с астмой, и того, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, который, как известно, имеет полиморфизм, связанный с повышенным количеством белка CD14, а также сниженным уровнем IgE в сыворотке. [21]Было проведено исследование с участием 624 детей, изучающих уровень их IgE в сыворотке крови, поскольку он связан с полиморфизмом CD14. Исследование показало, что уровни IgE в сыворотке крови у детей с аллелем C в гене CD14 / -260 различались в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергались. [22] У детей, которые регулярно контактировали с домашними животными, уровень IgE в сыворотке был выше, в то время как у детей, которые регулярно контактировали с животными, уровень IgE в сыворотке был ниже. [22] Продолжение исследований взаимодействия генов с окружающей средой может привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Генетический полиморфизм - Биологический онлайн словарь | Биологический онлайн словарь" .
  2. ^ "Отчет о генетическом тестировании-Глоссарий" . Национальный институт исследования генома человека (NHGRI) . Проверено 8 ноября 2017 .
  3. ^ Чанок, Стивен (2017-05-22). «Технологические проблемы в GWAS и последующих исследованиях» (PDF) . Genome.gov .
  4. ^ "Генетика окраса шерсти собак" .
  5. ^ «E-Locus (рецессивный желтый, аллель меланистической маски)» . www.animalgenetics.us . Проверено 8 ноября 2017 .
  6. ↑ a b Wu CC, Gupta T, Garcia V, Ding Y, Schwartzman ML (2014). «20-HETE и регуляция артериального давления: клинические последствия» . Кардиология в обзоре . 22 (1): 1–12. DOI : 10.1097 / CRD.0b013e3182961659 . PMC 4292790 . PMID 23584425 .  
  7. ^ Бодмер, JG; Марш, SGE; Альберт, ED; Бодмер, ВФ; Bontrop, RE; Dupont, B .; Эрлих, HA; Hansen, JA; Мах, Б. (1999-04-01). «Номенклатура факторов системы HLA, 1998». Европейский журнал иммуногенетики . 26 (2–3): 81–116. DOI : 10.1046 / j.1365-2370.1999.00159.x . ISSN 1365-2370 . PMID 10331156 .  
  8. ^ «Генетический полиморфизм и как он длится из поколения в поколение» .
  9. ^ Карки, Roshan; Пандья, Глубокий; Элстон, Роберт С .; Ферлини, Криштиану (15.07.2015). «Определение« мутации »и« полиморфизма »в эпоху личной геномики» . BMC Medical Genomics . 8 : 37. DOI : 10,1186 / s12920-015-0115-Z . ISSN 1755-8794 . PMC 4502642 . PMID 26173390 .   
  10. Перейти ↑ Bull, Laura (2013). Генетика, мутации и полиморфизмы . Landes Bioscience.
  11. ^ "Что такое однонуклеотидный полиморфизм (SNP)?" .
  12. ^ Миллс RE, Питтард WS, Mullaney JM, Фарук U, Creasy TH, Mahurkar AA, Kemeza DM, Strassler DS, Понтинг CP, Уэббер C, Devine SE (2011). «Естественная генетическая изменчивость, вызванная небольшими вставками и делециями в геноме человека» . Геномные исследования . 21 (6): 830–9. DOI : 10.1101 / gr.115907.110 . PMC 3106316 . PMID 21460062 .  
  13. ^ Mullaney JM, Миллс RE, Питтард WS, Devine SE (2010). «Небольшие вставки и делеции (INDEL) в геномах человека» . Молекулярная генетика человека . 19 (R2): R131–6. DOI : 10,1093 / HMG / ddq400 . PMC 2953750 . PMID 20858594 .  
  14. ^ «Разница между миниспутником и микроспутником» .
  15. ^ Хоу, С.-М. (2002-04-01). «Аллели варианта XPD связаны с повышенным уровнем аддукта ароматической ДНК и риском рака легких» . Канцерогенез . 23 (4): 599–603. DOI : 10.1093 / carcin / 23.4.599 . ISSN 0143-3334 . PMID 11960912 .  
  16. ^ Цинь, Цинь; Чжан, Чи; Ян, Си; Чжу, Хунчэн; Ян, Байся; Цай, Цзин; Ченг, Хунъянь; Ма, Цзяньсинь; Лу, Цзин (15.11.2013). «Полиморфизмы в гене XPD могут предсказать клинический результат химиотерапии на основе платины для пациентов с немелкоклеточным раком легкого: метаанализ 24 исследований» . PLOS ONE . 8 (11): e79864. DOI : 10.1371 / journal.pone.0079864 . ISSN 1932-6203 . PMC 3829883 . PMID 24260311 .   
  17. ^ Benhamou S, Сарасин A (2005). «Полиморфизмы генов ERCC2 / XPD и рак легких: обзор HuGE» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (1): 1–14. DOI : 10.1093 / AJE / kwi018 . PMID 15615908 . 
  18. ^ Лян, Банда; Син, Дэин; Мяо, Сяопин; Тан, Вэнь; Ю, Чуньюань; Лу, Венфу; Линь, Дунсинь (10 июля 2003 г.). «Вариации последовательности гена репарации ДНК XPD и риск рака легких в китайской популяции» . Международный журнал рака . 105 (5): 669–673. DOI : 10.1002 / ijc.11136 . ISSN 1097-0215 . PMID 12740916 .  
  19. ^ Мисра, Р Рита; Ратнасингхе, Думинда; Тангреа, Джозеф А; Виртамо, Ярмо; Андерсен, Марк Р; Барретт, Майкл; Тейлор, Филип Р.; Албанес, Деметриус (2003). «Полиморфизм генов репарации ДНК XPD, XRCC1, XRCC3 и APE / ref-1 и риск рака легких среди курящих мужчин в Финляндии». Письма о раке . 191 (2): 171–178. DOI : 10.1016 / s0304-3835 (02) 00638-9 .
  20. ^ Марта ME, Sleiman PM, Хаконарсон H (2013). «Генетические полиморфизмы и ассоциированная восприимчивость к астме» . Международный журнал общей медицины . 6 : 253–65. DOI : 10.2147 / IJGM.S28156 . PMC 3636804 . PMID 23637549 .  
  21. ^ Baldini, M .; Lohman, IC; Halonen, M .; Эриксон, Р.П .; Holt, PG; Мартинес, Ф. Д. (май 1999 г.). «Полиморфизм * в 5'-фланкирующей области гена CD14 связан с циркулирующими уровнями растворимого CD14 и с общим сывороточным иммуноглобулином Е». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии . 20 (5): 976–983. DOI : 10,1165 / ajrcmb.20.5.3494 . ISSN 1044-1549 . PMID 10226067 .  
  22. ^ а б Эдер, Вальтрауд; Климеки, Уолт; Ю, Лижи; фон Мутиус, Эрика; Ридлер, Йозеф; Браун-Фарлендер, Шарлотта; Новак, Деннис; Мартинес, Фернандо Д.; Группа исследования аллергии и эндотоксинов Alex (сентябрь 2005 г.). «Противоположные эффекты CD 14 / -260 на сывороточные уровни IgE у детей, выросших в различных условиях». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 116 (3): 601–607. DOI : 10.1016 / j.jaci.2005.05.003 . ISSN 0091-6749 . PMID 16159630 .