Система glyoxalase представляет собой набор ферментов , которые осуществляют детоксикацию в метилглиоксаля и другие реакционноспособные альдегиды , которые производятся в качестве нормальной части метаболизма . [1] Эта система была изучена как на бактериях, так и на эукариотах . [2] [3]
Эта детоксикация достигается за счет последовательного действия двух тиол-зависимых ферментов; во-первых, глиоксалаза І , которая катализирует изомеризацию спонтанно образовавшегося гемитиоацетального аддукта между глутатионом и 2-оксоальдегидами (такими как метилглиоксаль) в S-2-гидроксиацилглутатион. [4] [5] Во-вторых, глиоксалаза ІІ гидролизует эти тиолэфиры и в случае катаболизма метилглиоксаля продуцирует D-лактат и GSH из SD-лактоил-глутатиона. [6]
Эта система демонстрирует многие типичные особенности ферментов, избавляющих от эндогенных токсинов. Во-первых, в отличие от удивительного субстратного диапазона многих ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков , он показывает узкую субстратную специфичность. [2] Во-вторых, внутриклеточные тиолы необходимы как часть его ферментативного механизма, и, в-третьих, система действует для рециркуляции реактивных метаболитов обратно в форму, которая может быть полезна для клеточного метаболизма.
Обзор пути глиоксалазы
Глиоксалаза I (GLO1), глиоксалаза II (GLO2) и восстановленный глутатион (GSH). У бактерий есть дополнительный фермент, который функционирует, если нет GSH, он называется третьим белком глиоксалазы, глиоксалазой 3 (GLO3). GLO3 еще не обнаружен у людей. [7]
Путь начинается с метилглиоксаля (MG), который образуется в результате неферментативных реакций с DHAP или G3P, образующимися при гликолизе. Затем метилглиоксаль превращается в Sd-лактоилглутатион ферментом GLO1 с каталитическим количеством GSH, который гидролизуется в нетоксичный D-лактат через GLO2, во время которого GSH реформируется, чтобы снова потребляться GLO1 с новой молекулой MG. В конечном итоге D-лактат превращается в пируват . [7]
Регулирование
Существует несколько низкомолекулярных индукторов, которые могут индуцировать путь глиоксалазы, либо способствуя функции GLO1 для увеличения превращения MG в D-лактат, которые называются активаторами GLO1, либо путем прямого снижения уровней MG или уровней субстрата MG, которые называются поглотителями MG. . GLO1 активаторы включают синтетический препарат кандесартан или природных соединений ресвератрол , fisetin , бинарное сочетание транс-ресвератрола и гесперетина (Tres-HESP), mangiferin , аллилизотиоцианат , фенэтилизотиоцианат , сульфорафан , и bardoxolone метила , и MG поглотителей включают в себя аминогуанидина , alagebrium и бенфотиамин . Существует также низкомолекулярный пиридоксамин , который действует как активатор GLO1 и поглотитель MG. [7]
Многие ингибиторы GLO1 были обнаружены, поскольку активность GLO1 имеет тенденцию повышаться в раковых клетках, таким образом, GLO1 служит потенциальной терапевтической мишенью для лечения противораковыми препаратами и является предметом многих исследований, касающихся его регуляции в опухолевых клетках. [7]
Применение в медицине / Фармакология
Гипергликемия , побочный эффект , вызванный сахарным диабетом, в сочетании с окислительным стрессом , чтобы создать передовые гликирования конечных продуктов ( в возрасте) , которые могут привести к диабетической ретинопатии (RD) и симптомов , таких как вызывают слепоты у взрослых. [8]
Манипуляции с системой глиоксалазы в сетчатке мышей показали, что существует возможность нацеливания на систему глиоксалазы для использования в качестве терапевтического лечения RD за счет снижения продукции AGE. [8]
Окислительный стресс может привести к обострению неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсона и расстройство аутистического спектра . Было обнаружено, что флавоноиды , тип антиоксиданта, который борется с окислительным стрессом в организме, помогает снизить выработку радикальных форм кислорода (АФК) в основном за счет предотвращения образования свободных радикалов, но также частично за счет стимулирования пути глиоксалазы за счет увеличения транскрипции GSH. и составляющие GSH субъединицы для увеличения внутриклеточных уровней GSH. [9]
Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле глиоксалазы
Хотя путь глиоксалазы является основной метаболической системой, которая снижает уровни метилглиоксаля в клетке, было обнаружено, что другие ферменты превращают метилглиоксаль в виды, не продуцирующие AGE: в частности, 99% MG перерабатывается метаболизмом глиоксалазы, в то время как менее 1% метаболизируется в гидроксиацетона с помощью альдо-кето редуктазы (АКРС) или в пируват по альдегиддегидрогеназа (ALDH). [7] Было обнаружено, что другие реакции производят MG, который также участвует в пути глиоксалазы. Эти реакции включают катаболизма треонина и ацетона , перекисное из липидов , автоокисление из глюкозы и гликозилированного деградацию белков. [7]
Смотрите также
- Антиоксидант
- Конечный продукт с улучшенным гликированием
Рекомендации
- ^ Вандер Jagt DL (1989). «Глиоксалазная система». В Dolphin D, Poulson R, Avramovic O (ред.). В глутатионе: химические, биохимические и медицинские аспекты. Часть A . Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. С. 597–641.
- ^ а б Диксон Д.П., Камминс Л., Коул Д.Д., Эдвардс Р. (июнь 1998 г.). «Глутатион-опосредованные системы детоксикации растений». Текущее мнение в биологии растений . 1 (3): 258–66. DOI : 10.1016 / S1369-5266 (98) 80114-3 . PMID 10066594 .
- ^ Иноуэ Ю., Кимура А. (1995). «Метилглиоксаль и регуляция его метаболизма в микроорганизмах». Успехи микробной физиологии . 37 : 177–227. DOI : 10.1016 / S0065-2911 (08) 60146-0 . ISBN 9780120277377. PMID 8540421 .
- ^ Thornalley PJ (декабрь 2003 г.). «Глиоксалаза I - структура, функция и решающая роль в ферментативной защите от гликирования». Труды биохимического общества . 31 (Pt 6): 1343–8. DOI : 10.1042 / BST0311343 . PMID 14641060 .
- ^ Крейтон диджей, Гамильтон Д.С. (март 2001 г.). «Краткая история глиоксалазы I и то, что мы узнали о зависимой от ионов металлов, ферментативно-катализируемой изомеризации». Архивы биохимии и биофизики . 387 (1): 1–10. DOI : 10,1006 / abbi.2000.2253 . PMID 11368170 .
- ^ Вандер Ягт DL (май 1993 г.). «Глиоксалаза II: молекулярные характеристики, кинетика и механизм». Труды биохимического общества . 21 (2): 522–7. DOI : 10,1042 / bst0210522 . PMID 8359524 .
- ^ а б в г д е He Y, Zhou C, Huang M, Tang C, Liu X, Yue Y и др. (Ноябрь 2020 г.). «Глиоксалазная система: систематический обзор ее биологической активности, родственных заболеваний, методов скрининга и регуляторов малых молекул» . Биомедицина и фармакотерапия . 131 : 110663. DOI : 10.1016 / j.biopha.2020.110663 . PMID 32858501 .
- ^ а б Арагонес Дж., Роуэн С., Дж. Франсиско С., Ян В., Вайнберг Дж., Тейлор А., Бехарано Е. (октябрь 2020 г.). «Глиоксалазная система как терапевтическая мишень против диабетической ретинопатии» . Антиоксиданты . 9 (11): 1062. DOI : 10,3390 / antiox9111062 . PMC 7692619 . PMID 33143048 .
- ^ Франдсен Дж. Р., Нараянасами П. (апрель 2018 г.). «Нейропротекция с помощью флавоноидов: усиление пути глиоксалазы» . Редокс-биология . 14 : 465–473. DOI : 10.1016 / j.redox.2017.10.015 . PMC 5680520 . PMID 29080525 .