Ингибиторы Янус-киназы 3 , также называемые ингибиторами JAK3 , представляют собой новый класс иммуномодулирующих агентов, которые ингибируют Янус-киназу 3 . Их используют для лечения аутоиммунных заболеваний . В киназ Janus представляют собой семейство из четырех nonreceptor тирозин-протеинкиназ, JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 . Они передают сигнал через путь JAK / STAT , который важен для регуляции иммунной системы . [1] Экспрессия JAK3 в основном ограничена лимфоцитами.(преобладающая экспрессия находится в гематопоэтической системе), в то время как другие экспрессируются повсеместно, поэтому избирательное нацеливание JAK3 по сравнению с другими изоферментами JAK является привлекательным в качестве возможного лечения аутоиммунных заболеваний. [2] [3]
Механизм действия
Ингибиторы янус-киназы 3 действуют путем ингибирования действия фермента янус-киназы 3, поэтому они мешают сигнальному пути JAK-STAT . JAK3 необходим для передачи сигналов цитокинами через общую γ-цепь рецепторов интерлейкина для IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . [4] Однако JAK1 также необходим, поскольку две киназы взаимодействуют для передачи сигналов. [5] Передача сигналов приводит к фосфорилированию и димеризации адаптерных белков STAT . При активации они перемещаются в ядро, где модулируют транскрипцию генов . [6] Путем избирательного ингибирования JAK3 нисходящая передача сигналов может быть заблокирована.
JAK3 имеет решающее значение в передаче сигналов от цитокинов, которые ответственны либо за пролиферацию, дифференцировку или развитие Т-клеток. Это также имеет большое значение в развитии B-клеток и NK-клеток. [7] Таким образом, ингибирование JAK3 может оказаться мощным иммунодепрессантом. Поскольку JAK3 ограничен иммунной системой, в то время как другие JAK, такие как JAK1, экспрессируются гораздо более широко, избирательное нацеливание на JAK3 может снизить возможные побочные эффекты и улучшить переносимость. [2] [1]
В качестве иммунодепрессанта ингибиторы JAK3 могут помочь при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз или других заболеваниях, когда иммунная система не может отличить себя от чужого и начинает атаковать собственные клетки. [8] [9]
Открытие и развитие
Открытие
Одним из первых JAK, нацеленных на разработку лекарств для медицинского применения, был JAK3. У пациентов с дефектом JAK3 наблюдается угнетение иммунной системы. Роль JAK3 сильно ограничена иммунной системой, поэтому считалось, что этот фермент является хорошей мишенью для селективного иммунодепрессанта . [10] [3] Достаточно ли JAK3 для подавления передачи сигналов цитокинов, неясно, так как это также может быть вызвано стимуляцией JAK1. В настоящее время изучается, является ли ингибирование JAK3 таким же эффективным, как ингибирование пан-JAK. [5] [11] Многие соединения с высоким сродством и возможной селективностью в отношении JAK3 были обнаружены с помощью высокопроизводительного скрининга . [4]
Разработка
В настоящее время большое внимание сосредоточено на разработке Янус ингибиторы киназы в качестве лекарственных средств для иммунных заболеваний , включая воспалительные заболевания кишечника , ревматоидный артрит , гнездной алопеции, и psoriases . [12]
Первым ингибитором JAK, одобренным для лечения ревматоидного артрита, был тофацитиниб . Он также показал многообещающие результаты при других аутоиммунных заболеваниях. [13] [1] Первоначально тофацитиниб считался селективным ингибитором JAK3, но позже было обнаружено, что он является мощным ингибитором JAK1 и JAK2. [2] Ценность разработки селективного нацеливания JAK3 по сравнению с другими JAK заключается в том, что экспрессия JAK3 ограничена иммунной системой, в то время как другие JAK экспрессируются гораздо более широко. [1] Поскольку JAK3 экспрессируется не так повсеместно, избирательное нацеливание может улучшить переносимость и уменьшить возможные побочные эффекты и проблемы с безопасностью. [2] Например, двойное ингибирование JAK1 и JAK3 может усилить бактериальную и вирусную инфекцию из-за более широкого иммуносупрессивного эффекта. Ингибирование JAK2 связано с такими побочными эффектами, как анемия и генерализованная лейкопения . [10]
Разработка достаточно селективных ингибиторов JAK3 была трудной. Одна из причин - небольшие вариации в сайтах связывания АТФ разных JAK. Другая проблема заключается в том, что JAK3 имеет более высокое сродство к АТФ, чем другие JAK, что может быть причиной плохой трансляции из исследований ферментативного анализа in vitro в исследования клеточной системы. [3] Примером этого является дезернотиниб, который показал 41-кратную селективность в отношении JAK3 по сравнению с JAK1 в ферментных анализах in vitro, в то время как селективность в отношении JAK3 не сохранялась в клеточных анализах, где он показал небольшое предпочтение JAK1. [11] [14]
Структура отношения деятельности
Ингибиторы JAK3 нацелены на каталитический сайт связывания АТФ JAK3, и для получения более сильного сродства и селективности по отношению к карманам связывания АТФ используются различные фрагменты. Основание, которое часто встречается в соединениях с селективностью в отношении JAK3, представляет собой пирролопиримидин , поскольку он связывается с той же областью JAK, что и пурин АТФ. [15] [1] Другой кольцевой системой, которая использовалась в производных ингибитора JAK3, является 1H-пирроло [2,3-b] пиридин, так как он имитирует пирролопиримидиновый каркас. [16]
Выравнивание последовательностей показало, что АТФ-связывающие карманы JAK почти идентичны и только несколько особенностей отличают JAK3 от остальных. Одним из этих отличий является присутствие остатка цистеина (Cys909) в передней области кармана связывания АТФ, где другие JAK имеют серин в том же положении. [1] [17] Только 10 других киназ содержат цистеин в этом месте, что делает цистеин еще более интересным в качестве мишени для лучшей селективности. [18] Основное внимание уделялось структурам, которые могут реагировать с цистеином, и акриламид электрофильной боеголовки представлял интерес, поскольку в идеале они должны реагировать только с проксимальным цистеином. [19] [11] Нацеливание на ковалентный цистеин может быть сложной задачей, так как реакция вне мишени может привести к побочным реакциям, но поскольку JAK быстро синтезируются, ковалентное ингибирование может быть необходимо для расширения фармакодинамики. [20] [3]
Для сравнения ингибиторов выбираемым параметром является IC50 ; путем измерения IC50 для различных JAK можно определить селективность. В семействе киназ JAK3 имеет самое высокое сродство к АТФ, поэтому измерение IC50 при высоких концентрациях АТФ показывает, может ли ингибитор конкурировать с АТФ за сайт связывания. [3]
Медицинское использование
Существует несколько терапевтических вариантов лечения аутоиммунных заболеваний, но поиск более безопасных, эффективных и удобных методов лечения все еще продолжается. Исследования показали, что ингибирование JAK3 является хорошей мишенью для иммуносупрессии. [2]
Единственным показанием к применению ингибитора JAK3 в настоящее время, ревматоидного артрита, является неселективный ингибитор JAK1 / JAK3 тофацитиниб. [18] Другие показания, такие как псориаз, очаговая алопеция и язвенный колит, проходят клинические испытания. Цитокины играют важную роль в аутоиммунных заболеваниях и как общие цитокины γ-цепи интерлейкин IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и сигнал IL-21 через JAK3, ингибирование JAK3 и блокирование передачи сигналов этих цитокинов могут повлиять на многие иммунные заболевания и привести к разработке новых эффективных иммунодепрессантов. [2]
Список ингибиторов JAK3
Неселективный ингибитор JAK3
- Тофацитиниб (CP-690, 550)
- Ингибитор JAK1 / JAK3, в 2012 году он получил одобрение FDA для лечения ревматоидного артрита. [21]
Ингибиторы JAK3 в клинических испытаниях
- Децернотиниб (VX-509)
- Ингибитор JAK3, он показал эффективность в исследовании фазы IIa при ревматоидном артрите. [2]
- PF-06651600
- Необратимый ковалентный селективный ингибитор JAK3, он находится в фазе II разработки Pfizer для лечения гнездной алопеции, ревматоидного артрита и язвенного колита. [22]
Рекомендации
- ^ Б с д е е Tan, Li; Акахане, Коши; МакНелли, Рэндалл; Рейскенс, Кэтлин, MSE; Фикарро, Скотт Б.; Лю, Суху; Herter-Sprie, Grit S .; Кояма, Шохей; Паттисон, Майкл Дж. (27 августа 2015 г.). «Разработка селективных ковалентных ингибиторов янус-киназы 3» . Журнал медицинской химии . 58 (16): 6589–6606. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.5b00710 . ISSN 0022-2623 . PMC 4777322 . PMID 26258521 .
- ^ Б с д е е г Фармер, Люк Дж .; Ledeboer, Mark W .; Хук, Томас; Арност, Майкл Дж .; Bethiel, Randy S .; Bennani, Youssef L .; Черный, Джеймс Дж .; Brummel, Christopher L .; Чакилам, Анантсринивас (24 сентября 2015 г.). «Открытие VX-509 (Decernotinib): мощный и селективный ингибитор янус-киназы 3 для лечения аутоиммунных заболеваний». Журнал медицинской химии . 58 (18): 7195–7216. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.5b00301 . ISSN 0022-2623 . PMID 26230873 .
- ^ а б в г д Тораренсен, Атли; Даути, Мартин Э .; Банкир Мэри Эллен; Джуба, Брайан; Юссиф, Джейсон; Лин, Цунг; Винсент, Фабьен; Czerwinski, Роберт М .; Казимиро-Гарсия, Агустин (09.03.2017). "Дизайн специфического ингибитора янус-киназы 3 (JAK3) 1 - ((2S, 5R) -5 - ((7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил) амино) -2-метилпиперидин-1- yl) prop-2-en-1-one (PF-06651600), позволяющий запрашивать передачу сигналов JAK3 у людей ». Журнал медицинской химии . 60 (5): 1971–1993. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01694 . ISSN 0022-2623 . PMID 28139931 .
- ^ а б Чен, Синь; Уилсон, Лоуренс Дж .; Малавия, Рави; Argentieri, Rochelle L .; Ян, Шых-Мин (13.11.2008). «Виртуальный скрининг для успешной идентификации новых ингибиторов Янус-киназы 3: метод последовательного целенаправленного скрининга». Журнал медицинской химии . 51 (21): 7015–7019. DOI : 10.1021 / jm800662z . ISSN 0022-2623 .
- ^ а б Тома, Гебхард; Нунингер, Франсуа; Фалькетто, Рокко; Гермес, Эрвин; Таварес, Жизель А .; Вангревелингхе, Эрик; Цервес, Ханс-Гюнтер (13 января 2011 г.). «Идентификация сильного ингибитора киназы Janus 3 с высокой селективностью в семействе киназ Janus». Журнал медицинской химии . 54 (1): 284–288. DOI : 10.1021 / jm101157q . ISSN 1520-4804 . PMID 21155605 .
- ^ Имада, Казурони; Леонард, Уоррен Дж (2000-01-01). «Путь Jak-STAT». Молекулярная иммунология . 37 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / S0161-5890 (00) 00018-3 .
- ^ Горески, Камрань; Лоуренс, Ариан; О'Ши, Джон Дж. (Март 2009 г.). «Киназы Януса в передаче сигналов иммунных клеток» . Иммунологические обзоры . 228 (1): 273–287. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00754.x . ISSN 0105-2896 . PMC 2782696 . PMID 19290934 .
- ^ О'Ши, Джон Дж .; Конзиас, Апостолос; Ямаока, Кунихиро; Танака, Йошия; Лоуренс, Ариан (апрель 2013 г.). «Ингибиторы янус-киназы при аутоиммунных заболеваниях» . Анналы ревматических болезней . 72 : ii111 – ii115. DOI : 10.1136 / annrheumdis-2012-202576 . ISSN 0003-4967 . PMC 3616338 . PMID 23532440 .
- ^ Ван, Лифенг; Ван Фу-Шэн; Гершвин, М. Эрик (01.10.2015). «Аутоиммунные заболевания человека: всестороннее обновление». Журнал внутренней медицины . 278 (4): 369–395. DOI : 10.1111 / joim.12395 . ISSN 1365-2796 . PMID 26212387 .
- ^ а б «Достижения в открытии ингибиторов малых молекул JAK3» . ResearchGate . Проверено 27 сентября 2017 .
- ^ а б в Форстер, Майкл; Герингер, Матиас; Лауфер, Стефан А. (2017-09-15). «Последние достижения в ингибировании JAK3: селективность изоформ посредством ковалентного нацеливания на цистеин». Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (18): 4229–4237. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2017.07.079 . PMID 28844493 .
- ^ Де Фрис, LCS; Wildenberg, ME; Де Йонге, WJ; Д'Анс, Г.Р. (01.07.2017). «Будущее ингибиторов янус-киназы при воспалительном заболевании кишечника» . Журнал Крона и колита . 11 (7): 885–893. DOI : 10,1093 / ECCO-ОКК / jjx003 . ISSN 1876-4479 . PMC 5881740 . PMID 28158411 .
- ^ Бейкер, Кеннет Ф .; Айзекс, Джон Д. (2017-08-01). «Новые методы лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний: что мы можем узнать из их использования при ревматоидном артрите, спондилоартрите, системной красной волчанке, псориазе, болезни Крона и язвенном колите?» . Анналы ревматических болезней . 77 (2): annrheumdis – 2017–211555. DOI : 10.1136 / annrheumdis-2017-211555 . ISSN 0003-4967 . PMID 28765121 .
- ^ Элвуд, Фиона; Виттер, Дэвид Дж .; Пьесво, Дженнифер; Крайбилл, Брайан; Бэйс, Натан; Альперт, Карла; Голденблатт, Питер; Цюй, Юджи; Ивановская, Ирена (01.05.2017). «Оценка биологии JAK3 при аутоиммунном заболевании с использованием высокоселективного необратимого ингибитора JAK3» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 361 (2): 229–244. DOI : 10,1124 / jpet.116.239723 . ISSN 0022-3565 . PMID 28193636 .
- ^ Кларк, Джеймс Д .; Фланаган, Марк Э .; Теллиез, Жан-Батист (26.06.2014). «Открытие и разработка ингибиторов янус-киназы (JAK) для воспалительных заболеваний». Журнал медицинской химии . 57 (12): 5023–5038. DOI : 10.1021 / jm401490p . ISSN 0022-2623 . PMID 24417533 .
- ^ «Синтез и оценка производных 1 H-пирроло [2,3-b] пиридина как новых иммуномодуляторов, нацеленных на янус-киназу 3 (доступна загрузка PDF-файла)» . ResearchGate . Проверено 26 сентября 2017 .
- ^ Chrencik, Jill E .; Патны, Акшай; Leung, Iris K .; Корниски, Брайан; Эммонс, Томас Л .; Холл, Трои; Вайнберг, Робин А .; Гормли, Дженнифер А .; Уильямс, Дженнифер М. (16.07.2010). «Структурная и термодинамическая характеристика киназных доменов TYK2 и JAK3 в комплексе с CP-690550 и CMP-6». Журнал молекулярной биологии . 400 (3): 413–433. DOI : 10.1016 / j.jmb.2010.05.020 .
- ^ а б Goedken, Eric R .; Argiriadi, Maria A .; Banach, David L .; Fiamengo, Bryan A .; Foley, Sage E .; Франк, Кристина Е .; Джордж, Джонатан С .; Харрис, Кристофер М .; Хобсон, Адриан Д. (2015-02-20). «Трициклические ковалентные ингибиторы избирательно нацелены на Jak3 через тиол в активном центре» . Журнал биологической химии . 290 (8): 4573–4589. DOI : 10.1074 / jbc.M114.595181 . ISSN 1083-351X . PMC 4335200 . PMID 25552479 .
- ^ Лю, Цинсонг; Сабнис, Йогеш; Чжао, Чжэн; Чжан, Тинху; Buhrlage, Sara J .; Джонс, Лин Х .; Грей, Натанаэль С. (21.02.2013). «Разработка необратимых ингибиторов цистеинома протеинкиназы» . Химия и биология . 20 (2): 146–159. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2012.12.006 . ISSN 1879-1301 . PMC 3583020 . PMID 23438744 .
- ^ Сингх, Джусвиндер; Петтер, Рассел С.; Baillie, Thomas A .; Уитти, Адриан (апрель 2011 г.). «Возрождение ковалентных лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (4): 307–317. DOI : 10.1038 / nrd3410 . ISSN 1474-1784 . PMID 21455239 .
- ^ Вьяс, Дипти; О'Делл, Кейт М .; Бэнди, Джейсон Л .; Бойс, Эрик Г. (ноябрь 2013 г.). «Тофацитиниб: первый ингибитор янус-киназы (JAK) для лечения ревматоидного артрита». Летопись фармакотерапии . 47 (11): 1524–1531. DOI : 10.1177 / 1060028013512790 . ISSN 1542-6270 . PMID 24285764 .
- ^ «Продуктовый конвейер | Pfizer: одна из ведущих мировых биофармацевтических компаний» . www.pfizer.com . Проверено 2 октября 2017 .