Висцеральный лейшманиоз ( VL ), также известный как кала-азар , [2] является наиболее тяжелой формой лейшманиоза и, без надлежащей диагностики и лечения, связано с высокой летальностью. [3] Лейшманиоз - это заболевание, вызываемое простейшими паразитами рода Leishmania .
Висцеральный лейшманиоз kālā āzār | |
---|---|
Другие названия | Черная лихорадка и лихорадка Думдума [1] |
Амастиготы в ворсинках хориона | |
Произношение |
|
Специальность | Инфекционное заболевание |
Паразит мигрирует во внутренние органы, такие как печень , селезенка (отсюда « висцеральный ») и костный мозг , и, если его не лечить, почти всегда приводит к смерти хозяина. Признаки и симптомы включают лихорадку , потерю веса , усталость , анемию и значительный отек печени и селезенки . По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), особое беспокойство вызывает возникающая проблема коинфекции ВИЧ / ВЛ. [4]
Это заболевание является вторым по величине убийцей паразитов в мире (после малярии ), вызывая ежегодно от 20 000 до 30 000 смертей во всем мире. [5] [6]
Р. Б. Сэр Упендранат Брахмачари (бенгальский: উপেন্দ্রনাথ ব্রহ্মচারী) (19 декабря 1873 г. - 6 февраля 1946 г.) был индийским ученым и ведущим практикующим врачом своего времени. Он синтезировал стибамин мочевины (карбостибамид) в 1922 году и определил, что он является эффективным заменителем других сурьмянистых соединений при лечении кала-азара (висцеральный лейшманиоз), который вызывается простейшими, Leishmania donovani .
Признаки и симптомы
Когда у людей развивается висцеральный лейшманиоз, наиболее типичными симптомами являются лихорадка и увеличение селезенки , иногда также наблюдается увеличение печени . Почернение кожи, которое дало этой болезни общее название в Индии, не проявляется при большинстве штаммов болезни, а другие симптомы очень легко принять за симптомы малярии . Ошибочный диагноз опасен, так как без надлежащего лечения уровень смертности от кала-азара приближается к 100%. Однако сам L. donovani обычно не является прямой причиной смерти больных кала-азаром. Пневмония , туберкулез и дизентерия повсеместно распространены в регионах с ослабленным иммунитетом, где процветает лейшманиоз, и, как и в случае со СПИДом , именно эти оппортунистические инфекции с большей вероятностью убивают, вспыхивая у хозяина, чья иммунная система была ослаблена L .donovani инфекция. Прогресс болезни чрезвычайно разнообразен и занимает от одной до двадцати недель, но типичная продолжительность для суданского штамма болезни более узкая и составляет от двенадцати до шестнадцати недель. [ необходима цитата ]
Даже после восстановления кала-азар не всегда оставляет своих хозяев без опознавательных знаков. Через некоторое время после успешного лечения - обычно несколько месяцев с африканским кала-азаром или несколько лет с индийским штаммом - может развиться вторичная форма заболевания, называемая посткала-азарным дермальным лейшманиозом или PKDL. Сначала это заболевание проявляется в виде небольших кожных высыпаний на лице, напоминающих корь, которые постепенно увеличиваются в размерах и распространяются по всему телу. В конечном итоге поражения могут срастаться, образуя уродливые опухшие структуры, напоминающие проказу , и иногда вызывающие слепоту, если распространяются на глаза. (Это заболевание не то же самое, что кожный лейшманиоз , более легкое заболевание, вызываемое другим простейшим из рода Leishmania, которое также вызывает поражения кожи.) [7]
Причина
Известно, что два вида Leishmania вызывают висцеральную форму болезни. В Восточной Африке и на Индийском субконтиненте чаще всего встречается вид L. donovani, а в Европе, Северной Африке и Латинской Америке - L. infantum , также известный как L. chagasi . [8]
Насекомые- переносчики - это виды москитов из рода Phlebotomus в Старом Свете и Lutzomyia в Новом Свете. Москиты - крошечные мухи размером 3–6 мм в длину и 1,5–3 мм в диаметре, обитающие в тропических или умеренных регионах по всему миру. Вид москитов Lutzomyia longipalpis является основным переносчиком этого заболевания. [9] Личинки растут в теплом, влажном органическом веществе (таком как старые деревья, стены домов или мусор), что затрудняет их искоренение. [ необходима цитата ]
Образцы висцерального лейшманиоза / кала-азара из Индии выявили присутствие не только первичного причинного простейшего паразита, то есть Leishmania donovani (LD), но и коинфекцию другим простейшим членом, называемым Leptomonas seymouri (LS). Последнего паразита (LS) дополнительно содержит вирус РНК , известный как Leptomonas seymouri narna-подобный вирус 1 ( Lepsey NLV1 ). Таким образом, оказывается, что подавляющее большинство жертв кала-азара на Индийском субконтиненте подвергаются воздействию РНК-вируса в LS, паразита, совместно заражающего LD, то есть феномена «тройного патогена LD-LS-Lepsey NLV1». [10]
Жизненный цикл
Жизненный цикл Leishmania завершается двумя хозяевами: человеком и москитами. Взрослая самка москита - кровосос, обычно ночью питается спящей добычей. Когда муха кусает человека, инфицированного Leishmania , патоген попадает в организм с кровью жертвы. Простейшие в меньшей из двух его форм, называется амастиготой , которая является круглым, неподвижными, и только 3-7 мкм в диаметре. Внутри желудка москиты амастиготы быстро превращаются в удлиненные и подвижные формы, называемые промастиготами . Промастигота имеет веретеновидную форму, в три раза больше амастиготы и имеет единственный жгутик , обеспечивающий подвижность. Промастиготы живут внеклеточно в пищеварительном канале, размножаясь бесполым путем, а затем мигрируют к проксимальному концу кишечника, где становятся готовыми к регургитационной передаче. Когда муха кусает, промастиготы отделяются от хоботка и вводятся локально в место укуса. [11] [12]
Попав внутрь человеческого хозяина, промастиготы вторгаются в макрофаги . Внутри клеток они снова трансформируются в более мелкую форму амастиготы. Амастиготы реплицируются в наиболее враждебной части макрофагальной клетки внутри фаголизосомы , нормальную защитную реакцию которой они способны предотвратить. После многократного размножения они разрушают свою клетку-хозяин за счет простого давления массы, но недавно появилось предположение, что они могут покинуть клетку, запуская реакцию экзоцитоза макрофага. [13] Дочерние клетки простейших затем мигрируют в свежие клетки или через кровоток, чтобы найти новых хозяев. Таким образом, инфекция прогрессирует и распространяется на систему мононуклеарных фагоцитов хозяина , особенно на селезенку и печень. Затем свободные амастиготы в периферических тканях поглощаются москитами, чтобы перейти в другой цикл. [14] [15] [16] [17]
Регуляторные Т- и В-клетки
Клеточный иммунитет (CMI), убивающий Leishmania, также вызывает воспаление. Если воспаление чрезмерное, оно может вызвать повреждение тканей. Роль регуляторных Т и регуляторных В-клеток заключается в том, чтобы подавлять CMI в достаточной степени, чтобы предотвратить повреждение тканей. [18] [19] Однако чрезмерная регуляторная реакция может предотвратить избавление от Leishmania и может объяснить анергию ВН, плохой ответ на лекарственное лечение, развитие PKDL и рецидивы. Роль регуляторных клеток в ВН давно подозревалась. [20] В VL вовлечены различные регуляторные Т- и В-клетки, включая Т-хелперные клетки 1-го типа, которые секретируют IL-10 в дополнение к IFN-γ, природному T reg, Tr1, CD8 + T reg и B reg. Все эти лимфоциты действуют, по крайней мере частично, путем секреции IL-10 и других подавляющих цитокинов. [ необходима цитата ]
Регуляторы CD4 + T чаще присутствуют в костном мозге пациентов с VL, являются одним из источников IL-10 и пролиферируют в ответ на антиген Leishmania . [21] Уровни FoxP3 мРНК были также повышающей регуляции в пораженной ткани от больных PKDL. [22] Однако T regs не повышается в клетках селезенки от пациентов с VL, и истощение T regs не увеличивает специфическую секрецию IFN-γ к антигену Leishmania. [23] Самый высокий уровень мРНК IL-10 в клетках селезенки находится в CD8 + и других non -FoxP3 + Т-клетки. [24] CD8 + Т-лимфоциты лейкоцитов от пациентов с ВЛ имеют повышенный уровень ИЛ-10. [25] Существует 9,6-кратное увеличение количества CD8 + Т-клеток, экспрессирующих IL-10, среди лимфоцитов PBMC от пациентов с PKDL. [22] В одном исследовании клонов Т-клеток от пациентов с VL клоны, выделенные из VL PBMC, были на 100% CD8 +. [26] При смешивании с собственными РВМС через один или три года после успешного лечения CD8 + Т-клетки снижали антигенспецифическую пролиферацию Leishmania и секрецию IFN-γ, а также увеличивали секрецию IL-10. Истощение CD8 + Т-клеток из VL PBMC остановило эндогенную секрецию IL-10, но увеличило специфическую секрецию IL-10 к антигену Leishmania , что позволяет предположить, что регуляторные T-клетки CD8 + ответственны за эндогенную секрецию IL-10. [27] Клоны CD4 + могли быть выделены из VL PBMC только после истощения CD8 + Т-клеток. Клоны CD4 + мало влияли на секрецию IL-10, но снижали секрецию IFN-γ при смешивании с собственными PBMC, собранными после успешного лечения. [ необходима цитата ]
Известно, что регуляторные В-клетки способствуют развитию регуляторных Т-клеток и подавляют развитие Т-хелперных клеток 1-го типа, продуцируя IL-10 и другие субрегулирующие цитокины. [19] Уровни IL-10 повышены в B-клетках VL PBMC. [25] Исследование собак с естественным приобретением ВН показало, что процент регуляторных В-клеток увеличился в три раза во время ВН. [28] Истощение В-клеток увеличивало пролиферацию CD4 + Т-клеток и секрецию IFN-γ, но снижало секрецию IL-10. Блокирование IL-10 или рецепторов запрограммированной клеточной смерти на B-клетках увеличивало пролиферацию антиген-специфичных T-клеток Leishmania и секрецию IFN-γ. Совместное культивирование Т-клеток с В-клетками уменьшало процент пролиферации CD4 + Т-клеток и секрецию IFN-γ в четыре раза. [ необходима цитата ]
Диагностика
Золотым стандартом диагностики является визуализация амастигот в аспирате селезенки или аспирате костного мозга . [ необходима цитата ] Это технически сложная процедура, которая часто недоступна в регионах мира, где висцеральный лейшманиоз является эндемическим. [ необходима цитата ]
Серологические тесты гораздо чаще используются в районах, эндемичных по лейшманиозу. В Кокрановском обзоре 2014 г. оценивались различные диагностические экспресс-тесты. Один из них ( иммунохроматографический тест rK39 ) дал правильные положительные результаты у 92% людей с висцеральным лейшманиозом и дал правильные отрицательные результаты у 92% людей, не болевших этим заболеванием. Второй экспресс-тест (называемый тестом на латексную агглютинацию ) дал правильные положительные результаты у 64% людей с заболеванием и дал правильные отрицательные результаты у 93% людей без заболевания. Другие типы тестов не были изучены достаточно тщательно, чтобы убедиться в их эффективности. [29]
Тест на индикаторной полоске K39 прост в выполнении, и деревенские медицинские работники могут быть легко обучены его использованию. Комплект можно хранить при температуре окружающей среды, и не нужно переносить дополнительное оборудование в отдаленные районы. Тест на антиген лейшмании DAT , стандартный в MSF , гораздо более громоздкий в использовании и, по-видимому, не имеет никаких преимуществ перед тестом K39. [30]
Существует ряд проблем с серологическим тестированием: в высокоэндемичных районах не у всех инфицированных действительно разовьется клиническое заболевание или потребуется лечение. Действительно, до 32% здорового населения могут иметь положительный результат теста, но не нуждаются в лечении. [31] [32] И наоборот, поскольку серологические тесты ищут иммунный ответ, а не сам организм, тест не становится отрицательным после выздоровления пациента, его нельзя использовать в качестве проверки на излечение или для проверки повторного -инфекция или рецидив. [33] Аналогичным образом, у пациентов с аномальной иммунной системой (например, с ВИЧ-инфекцией) тесты будут ложноотрицательными. [34]
Другие разрабатываемые тесты включают определение эритросалициловой кислоты . [33]
Профилактика
По состоянию на 2018 год нет вакцин или профилактических препаратов от висцерального лейшманиоза, но вакцины находятся в разработке. [35] [36] Самый эффективный метод предотвращения инфекции - это защита от укусов песчаных мух. Чтобы снизить риск укуса, предлагаются следующие меры предосторожности:
- На улице:
1. Избегайте активного отдыха, особенно от заката до рассвета, когда песчаные мухи обычно наиболее активны.
2. На открытом воздухе (или в незащищенных помещениях) минимизируйте количество открытой (непокрытой) кожи до степени, приемлемой для данного климата. Носите рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и носки; и заправляй рубашку в штаны.
3. Нанесите репеллент на открытые участки кожи, а также под концы рукавов и штанины. Следуйте инструкциям на этикетке репеллента. Наиболее эффективными репеллентами обычно являются те, которые содержат химический ДЭТА (N, N-диэтилметатолуамид).
- В помещении:
1. Оставайтесь в хорошо защищенных или кондиционированных помещениях.
2. Имейте в виду, что москиты намного меньше комаров и поэтому могут проникать в более мелкие отверстия.
3. Обработайте жилые и спальные зоны инсектицидом, чтобы убить насекомых.
4. Если вы не спите в помещении с хорошей защитой или кондиционером, используйте сетку для кровати и подложите ее под матрас. По возможности используйте сетку, пропитанную пиретроидсодержащим инсектицидом или опрысканную им. Такая же обработка может быть применена к экранам, шторам, простыням и одежде (одежду следует повторно обработать после пяти стирок) » [35].
Лечение
Как и в случае со многими заболеваниями в развивающихся странах, (включая трипаносомоз и малярию ) крайне не хватает эффективной и доступной химиотерапии , а паразиты или насекомые-переносчики становятся все более устойчивыми к существующим антипаразитарным препаратам. Возможно, из-за отсутствия финансовой отдачи новые лекарства появляются медленно, и большая часть фундаментальных исследований потенциальных мишеней для лекарств проводится в университетах, финансируемых благотворительными организациями. Партнерство по разработке продуктов, Инициатива « Лекарства от забытых болезней» направлена на разработку новых методов лечения (комбинированные методы лечения и новые химические соединения) от висцерального лейшманиоза. [37]
Традиционная обработка с пентавалентной сурьмой , такими как stibogluconate натрия и меглумином антимониат . Устойчивость в настоящее время является обычным явлением в Индии, и было показано, что уровень устойчивости достигает 60% в некоторых частях Бихара, Индия. [38] [39]
В качестве лечения выбора для висцерального лейшманиоза, приобретенного в Индии, в настоящее время используется амфотерицин B [40] в его различных липосомальных препаратах. [41] [42] В Восточной Африке рекомендованное ВОЗ лечение - SSG & PM (стибоглюконат натрия и паромомицин), разработанное Инициативой по лекарствам от забытых болезней (DNDi) в 2010 году. [43]
Милтефозин - первое пероральное средство для лечения этого заболевания. Уровень излечения милтефозина в клинических испытаниях фазы III составляет 95%; Исследования в Эфиопии показывают, что это эффективно и в Африке. Было показано, что у людей с ослабленным иммунитетом к ВИЧ, которые одновременно инфицированы лейшманиозом, даже в резистентных случаях 2/3 людей ответили на это новое лечение. Милтефозин получил одобрение регулирующих органов Индии в 2002 г., в Германии в 2004 г. и в США в 2014 г. [44] В настоящее время он зарегистрирован во многих странах. [ необходим пример ]
Препарат обычно переносится лучше, чем другие препараты. Основные побочные эффекты - желудочно-кишечные расстройства в первый или второй день лечения (курс лечения - 28 дней), что не влияет на эффективность. Поскольку он доступен в виде перорального препарата, можно избежать расходов и неудобств, связанных с госпитализацией, а амбулаторное распространение препарата становится вариантом, что делает милтефозин препаратом выбора. Однако есть некоторые важные недостатки: 1) есть доказательства снижения эффективности после десяти лет использования [45] 2) он тератоген и не может применяться у женщин детородного возраста без противозачаточных средств во время и в течение 4 месяцев после лечения.
Неполное лечение было названо основной причиной смерти от висцерального лейшманиоза. [3]
Некоммерческая организация Institute for OneWorld Health приняла антибиотик широкого спектра действия паромомицин для лечения ВЛ; его антилейшманиальные свойства были впервые обнаружены в 1980-х годах. Стоимость лечения паромомицином составляет около 15 долларов США. Первоначально препарат был обнаружен в 1960-х годах. [46] Правительство Индии одобрило продажу и использование паромомицина в августе 2006 г. [47]
Прогноз
Защитный иммунитет
Иммунитет к Leishmania определяется взаимодействием лейкоцитов , цитокинов , иммунных комплексов , а также генетических факторов и факторов окружающей среды. [48] Защитный иммунитет развивается либо после успешного лечения ВН (излечение), либо после бессимптомных инфекций, которые проходят без развития ВН (бессимптомно). [49] [50] Оба типа иммунитета характеризуются клеточно-опосредованным иммунитетом (CMI), включая положительный результат кожных проб , пролиферацию и интерлейкин 2 (IL-2), интерферон гамма (IFN-γ) и интерлейкин 12 (IL -12) секреция мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) в ответ на антигены Leishmania . [51] [52] [53] [54] [55] Т-клетки, выделенные как из вылеченных, так и из бессимптомных PBMC, активируют аутологичные макрофаги для уничтожения внутриклеточных амастигот. [56] IFN-γ активирует макрофаги для уничтожения внутриклеточных паразитов, поэтому его роль в VL широко изучена, а продукция IFN-γ часто используется в качестве маркера защитного иммунитета. Вылеченные PBMC обычно секретируют меньше IFN-γ и больше интерлейкина 10 (IL-10) в ответ на антигены Leishmania, чем бессимптомные PBMC. [26] IL-12 играет важную роль в развитии и поддержании ответов Т-хелперных клеток 1 типа и защитного иммунитета, поэтому его роль в ВН также была изучена. Добавление IL-12 к некоторым VL PBMC увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ в ответ на антигены Leishmania, а анти-IL-12 ингибирует пролиферацию и секрецию IFN-γ некоторыми излеченными PBMC. [55] [57] [58] [59] Другие цитокины, по-видимому, также важны для иммунитета к лейшмании, но их роль не так хорошо охарактеризована.
Стимуляция антигеном Leishmania PBMC у вылеченных пациентов демонстрирует смешанный ответ Т-хелперов и регуляторных Т-клеток . [60] И CD4 +, и CD8 + Т-клетки внесли свой вклад в продукцию IFN-γ. [24] [61] Исследования антигенспецифических клонов Т-клеток Leishmania из PBMC вылеченных пациентов подтверждают, что у вылеченных пациентов наблюдается смешанный Т-клеточный ответ, в который вовлечены как CD4 + хелперные Т-клетки, так и CD4 + и CD8 + регуляторные Т-клетки. [27] [62] [63] Два исследования бессимптомных клонов Т-клеток показывают, что большинство из них имеют профили типа 1 и секретируют больше IFN-γ, чем клоны Т-клеток от вылеченных пациентов. Ни одно из исследований не выявило присутствия Т-клеток 2-го типа или регуляторных Т-клеток. [26] [63] Некоторые клоны секретировали растворимые факторы, которые вызывали гибель CD8 + регуляторных Т-клеток, но не CD4 + Т-клеток у пациентов с ВН, что могло бы объяснить сильный защитный иммунитет бессимптомных пациентов. [58]
Незащищенный иммунитет
Пациенты с ВЛ не могут избавиться от инфекций, потому что у них отсутствует CMI. Эта анергия может ограничиваться антигенами Leishmania или распространяться на митогены и другие антигены по мере прогрессирования заболевания. [64] Помимо отрицательного результата кожной пробы, PBMC пациентов с VL не пролиферируют и не секретируют IL-2 или IFN-γ в ответ на антигены Leishmania . [51] [52] [65] Т-клетки памяти могут быть истощены в PBMC пациента с VL. [66] [67] Поскольку известно, что IL-10 подавляет врожденный и приобретенный иммунитет и предотвращает активацию макрофагов IFN-γ, его роль в VL широко изучалась, и повышенная продукция IL-10 часто используется в качестве маркера невосприимчивости. защитный иммунитет при ВЛ. Повышенные уровни IL-10 в плазме, инфицированных тканях и PBMC пациентов с VL сопровождают анергию VL. [26] [66] [68] [69] [70] [71] Пациенты с PKDL также имеют повышенный уровень IL-10. [22] Пациенты с ВЛ с наивысшими уровнями ИЛ-10 с большей вероятностью будут невосприимчивы к лечению и прогрессируют до PKDL. [21] [72] Секреция IL-10 PBMC без добавления антигена Leishmania (эндогенная) обратно коррелирует с антиген-специфической секрецией IFN-γ, но секреция антиген-специфичного IL-10 Leishmania и секреция IFN-γ не коррелируют, что позволяет предположить, что эндогенная секреция важнее при патологии. [27] Добавление анти-IL-10 увеличивает пролиферацию и секрецию IFN-γ PBMC у некоторых пациентов. [54] [58] Было показано, что как CD4 +, так и CD8 + Т-клетки вносят вклад в секрецию IL-10 VL PBMC. [25] [61] Также было показано, что высокий уровень иммунных комплексов, характерный для ВН, увеличивает уровень ИЛ-10. [73]
Эпидемиология
В 2015 году более 90% глобального бремени висцерального лейшманиоза (ВЛ) пришлось на семь стран: Бразилию, Эфиопию, Индию, Кению, Сомали, Южный Судан и Судан. [3] В Индии более 70% случаев ВЛ зарегистрированы в штате Бихар. [3] Северный Бихар в Индии (включая Арарию , Пурнеа и Кишангандж ) является эндемичной зоной этого заболевания. Болезнь эндемична более чем в 60 странах. В Иране это Ардебиль, Фарс и Северный Хорасан.
Но, хотя географический диапазон заболевания широк, он не является непрерывным. Заболевание распространяется вокруг районов засухи, голода и высокой плотности населения. В Африке это означало создание узлов инфекционных центров, в основном в Южном Судане, Судане , Эфиопии, Кении и Сомали . Условия жизни здесь очень мало изменились за последнее столетие, и люди обычно не очень мобильны. Некоторые части Южного Судана, в частности регион Верхнего Нила , почти полностью отрезаны от остальной части страны, и большинство людей, как правило, остаются в местах своего рождения, хотя из-за гражданской войны произошли огромные перемещения населения, что привело к тяжелые эпидемии. [74]
История
Кала-азар впервые привлек внимание западных врачей в 1824 году в Джессоре , Индия (ныне Бангладеш ), где первоначально считалось, что это одна из форм малярии . Ассам дал кала-азару одно из его обычных названий - лихорадка Ассама . [75] Другое распространенное имя, кала-азар ( хиндустани : काला आज़ार ( Деванагари ) کالا آزار ( Nastaleeq ) kālā āzār ), происходит от слова kala, что означает черный на санскрите , а также на языках, произошедших от него, включая ассамский , [76] хинди и урду ; [77] слово азар означает лихорадку на персидском языке и на хиндустани ; [76] [78] как таковая болезнь названа из-за потемнения кожи на конечностях и животе, которое является симптомом индийской формы болезни. Возбудитель болезни также был впервые выделен в Индии шотландским врачом Уильямом Лейшманом (который наблюдал паразита в мазках селезенки солдата, умершего от болезни в Думдуме, Калькутта, Индия [79] - отсюда и название лихорадка думдум ) и ирландца врач Чарльз Донован , работающие независимо друг от друга. Поскольку они опубликовали свое открытие почти одновременно, вид был назван в их честь - Leishmania donovani .
Сегодня название кала-азар используется как синоним научного названия «висцеральный лейшманиоз», обозначающего наиболее острую форму заболевания, вызываемого L. donovani . Болезнь эндемична в Западной Бенгалии , где она была впервые обнаружена, но наиболее смертоносна она наблюдается в Северной и Восточной Африке. Его также можно найти по всему арабскому миру и в южной части Европы (где возбудителем является L. infantum ), а несколько другой штамм патогена, L. chagasi , ответственен за лейшманиоз в новом мире. Резервуарными хозяевами L. infantum (chagasi) служат несколько видов собак . [ необходима цитата ]
Однако современная жизнь дала о себе знать даже здесь - не как «прогресс», а в виде множества маленьких войн постколониальной эпохи Африки. В Судане , где гражданская война продолжается с 1983 года, насилие было сконцентрировано на более густонаселенном юге, и там же был сконцентрирован кала-азар. Но войны вынудили постоянный поток беженцев покинуть регион, и они перебрались либо через южную границу, либо в более отдаленную западную часть страны, называемую Верхним Нилом, где и война, и связанная с ней болезнь еще не прошли. проник. [74]
Эти беженцы, двигаясь со скоростью ног, несли болезнь с собой, и когда она прибыла, она поразила Верхний Нил с силой, сопоставимой с силой оспы, поражающей американских индейцев . У изолированных жителей Верхнего Нила не было доступа к медицине или просвещению относительно новой болезни среди них. Хуже того, их иммунная система была беззащитна против этого нового патогена, чуждого им, хотя он пришел только из другой части их собственной страны. Одна деревня, находящаяся в центре эпидемии, Дуар , осталась с четырьмя выжившими из тысячи населения, а с конца восьмидесятых до середины девяностых годов только в этом регионе от болезни умерло 100000 человек. По словам Джилл Симан , врача, руководившего операциями по оказанию помощи в Верхнем Ниле для французской организации Médecins Sans Frontières , «где еще в мире 50% населения могло бы умереть, не зная об этом?» [80] Из-за гражданской войны в Южном Судане кала-азар быстро распространился среди населения. [81]
Индийский практикующий врач Упендра Нат Брахмачари был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1929 году за открытие уреастибамина ( соединение сурьмы для лечения кала-азара) и нового заболевания - кожного лейшманиоза после кала-азара. [82] Лекарством Брахмачари от висцерального лейшманиоза была соль мочевины пара-аминофенилстибновой кислоты, которую он назвал мочевиной стибамином. [83]
В девятнадцатом веке кала-азар был обнаружен возле движущихся водоемов в Юго-Восточной Азии. [84] Доктору Джин Доу и доктору Уильяму МакКлюру приписывают открытие лекарства от болезни в Китае. Доктор Джин Доу, в значительной степени незарегистрированная за свой вклад, была одной из первых, кто выделил этот микроорганизм в Китае и провел клинические исследования его происхождения. [85] Эта работа была продолжена под руководством Эрнеста Стратерса и Лайонела Напьера в Школе тропической медицины в Калькутте, чтобы обнаружить, что кала-азар передается москитами. [86] [87]
Исследовать
Комбинированная лекарственная терапия в настоящее время исследуется, в частности, инициативой « Лекарства от забытых болезней» (DNDi). Комбинированная терапия позволяет использовать существующие лекарства в комбинации, каждое в более низких дозах, что помогает снизить частоту серьезных побочных эффектов и токсичности лекарств, а также риск развития устойчивости к лекарствам; Было показано, что они являются экономически эффективными стратегиями. [88] Сравнительная гомология моделирование фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT; EC 2.4.2.8) в L. donovani предполагает , что среди всех в вычислительном отношении экранированных соединений, пентамидин , 1,3-динитро адамантан , ацикловир и аналогов ацикловира имел более высокую аффинность связывания, чем реальный субстрат (гуанозинмонофосфат). [89]
DNDi имеет ряд соединений в стадии доклинической разработки и разработки фазы 1 [90], но в ближайшие 5 лет новых лекарств не ожидается. [91] Между тем, разрабатываются новые комбинированные методы лечения, а также улучшения существующих целевых лекарств. Было показано, что однократное введение липосомального амфотерицина B является эффективным, и в настоящее время разрабатываются пероральные препараты для расширения доступа и облегчения распространения эффективного лекарственного средства в полевых условиях. [92] [93] [94]
В исследовании 2018 года были опубликованы сведения о новом потенциальном доклиническом препарате-кандидате для лечения висцерального лейшманиоза с помощью ряда антилейшманиозных препаратов, подобных лекарству, на основе пиразолопиримидинового каркаса. [95]
Не существует подходящей вакцины, предотвращающей кала-азар. В документе 2019 года описывается разработка иммунологического адъюванта, который сделает вакцину против ВЛ более эффективной. [96]
Рекомендации
- ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. п. 426 . ISBN 978-0-7216-2921-6.
- ^ «ВОЗ | Висцеральный лейшманиоз» . www.who.int . Проверено 5 октября 2015 .
- ^ а б в г Дас, Аритра; Картик, Морчан; Двиведи, Светлана; Банерджи, Индранатх; Махапатра, Танмай; Шрикантия, Шридхар; Чаудхури, Индраджит (01.11.2016). «Эпидемиологические корреляты смертности среди случаев симптоматического висцерального лейшманиоза: результаты оценки ситуации в высокоэндемичных очагах в Индии» . PLOS «Забытые тропические болезни» . 10 (11): e0005150. DOI : 10.1371 / journal.pntd.0005150 . ISSN 1935-2735 . PMC 5117587 . PMID 27870870 .
- ^ «Лейшманиоз и ВИЧ-инфекция» . ВОЗ .
- ^ «Лейшманиоз» . Информационный бюллетень ВОЗ № 375 . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 23 сентября 2014 года .
- ^ Desjeux P. (2001). «Увеличение факторов риска лейшманиоза во всем мире». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 95 (3): 239–43. DOI : 10.1016 / S0035-9203 (01) 90223-8 . PMID 11490989 .
- ^ Бурза, Сакиб; Крофт, Саймон Л .; Боэларт, Марлен (15.09.2018). «Лейшманиоз» . Ланцет . 392 (10151): 951–970. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (18) 31204-2 . ISSN 0140-6736 . PMID 30126638 . S2CID 208790410 .
- ^ Chappuis F, et al. (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?» (PDF) . Обзоры природы микробиологии . 5 (11): 873–82. DOI : 10.1038 / nrmicro1748 . PMID 17938629 . S2CID 6963295 .
- ^ Александр, Брюс; Лопес де Карвалью, Рената; Маккаллум, Хэмиш; Перейра, Маркос Хорасиу (декабрь 2002 г.). «Роль домашней курицы (Gallus gallus) в эпидемиологии городского висцерального лейшманиоза в Бразилии». Возникающие инфекционные заболевания . 8 (12): 1480–1485. DOI : 10.3201 / eid0812.010485. PMC 2738513. PMID 12498667.
- ^ Шукла, Суми; Рой, Шьямал; Сундар, Шьям; Бисвас, Субхаджит (2017). « Leptomonas seymouri narna-подобный вирус 1 и не leishmaniaviruses обнаружены в калы-азаром образцов из Индии». Архив вирусологии . 162 (12): 3827–35. DOI : 10.1007 / s00705-017-3559-у . PMID 28939968 . S2CID 31450182 .
- ^ Мешки, DL (2001). « Взаимодействие Leishmania и мухи, контролирующее видоспецифическую способность переносчиков» . Клеточная микробиология . 3 (4): 189–96. DOI : 10.1046 / j.1462-5822.2001.00115.x . PMID 11298643 . S2CID 39033146 .
- ^ Ilg, T; Стиргоф, Ю.Д .; Визе, М; МакКонвилл, MJ; Оверат, П. (1994). «Характеристика фосфогликан-содержащих секреторных продуктов Leishmania ». Паразитология . 108 (Прил.): С63-71. DOI : 10.1017 / s0031182000075739 . PMID 8084657 .
- ^ Lodge, R; Деското, А (2008).Инвазия Leishmania и биогенез фагосом . Субклеточная биохимия. 47 . С. 174–81. DOI : 10.1007 / 978-0-387-78267-6_14 . ISBN 978-0-387-78266-9. PMID 18512351 .
- ^ Шаппюи, Франсуа; Сундар, Шьям; Хайлу, Асрат; Галиб, Хашим; Риджал, Суман; Пилинг, Rosanna W .; Альвар, Хорхе; Боэларт, Марлен (2007). «Висцеральный лейшманиоз: каковы потребности в диагностике, лечении и контроле?» . Обзоры природы микробиологии . 5 (11): S7 – S16. DOI : 10.1038 / nrmicro1748 . PMID 17938629 . S2CID 6963295 .
- ^ Pulvertaft, RJ; Хойл, Г. Ф. (1960). «Этапы жизненного цикла Leishmania donovani ». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–6. DOI : 10.1016 / 0035-9203 (60) 90057-2 . PMID 14435316 .
- ^ Чаттерджи, KD (2009). Паразитология (протозоология и гельминтология) применительно к клинической медицине (13-е изд.). Нью-Дели: CBC Publishers. С. 67–72. ISBN 9788123918105.
- ^ Pulvertaft, RJV; Хойл, Г. Ф. (1960). «Этапы жизненного цикла Leishmania donovani ». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 54 (2): 191–196. DOI : 10.1016 / 0035-9203 (60) 90057-2 . PMID 14435316 .
- ^ Белкайд Y (2007). «Регуляторные Т-клетки и инфекции: опасная необходимость» (PDF) . Обзоры природы Иммунология . 7 (11): 875–88. DOI : 10.1038 / nri2189 . PMID 17948021 . S2CID 28127648 .
- ^ а б Россер Э, Маури С (2015). «Регуляторные В-клетки: происхождение, фенотип и функции» . Иммунитет . 42 (4): 607–12. DOI : 10.1016 / j.immuni.2015.04.005 . PMID 25902480 .
- ^ Карвалью Э., Баселлар О, Баррал А. и др. (1989). «Антиген-специфическая иммуносупрессия при висцеральном лейшманиозе опосредована клетками» . J. Clin. Инвестируйте . 83 (3): 860–4. DOI : 10.1172 / JCI113969 . PMC 303759 . PMID 2522103 .
- ^ а б Рай А., Чандрешвар П., Сингх А. и др. (2012). «Регуляторные Т-клетки подавляют активацию Т-клеток в патологическом месте при висцеральном лейшманиозе человека» . PLOS ONE . 7 (2): e31551. Bibcode : 2012PLoSO ... 731551R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0031551 . PMC 3275558 . PMID 22347492 .
- ^ а б в Гангули С., Мукхопадхьяй Д., Дас Н. и др. (2010). «Повышенная пораженная экспрессия FoxP3 и периферические анергические лимфоциты указывают на роль регуляторных Т-клеток в пост-кала-азарском дермальном лейшманиозе в Индии» . J. Invest. Дерматол . 130 (4): 1013–22. DOI : 10.1038 / jid.2009.393 . PMID 20032994 .
- ^ Найлен С., Маурья Р., Эйдсмо Л. и др. (2007). «Накопление в селезенке Т-клеток мРНК IL-10, отличных от регуляторных Т-клеток CD4 + CD25 + (FoxP3 +), при висцеральном лейшманиозе человека» . J Exp Med . 204 (4): 805–17. DOI : 10,1084 / jem.20061141 . PMC 2118563 . PMID 17389235 .
- ^ а б Гаутам С., Кумар Р., Сингх Н. и др. (2014). «Истощение CD8 Т-клеток при висцеральном лейшманиозе человека» . J. Infect. Дис . 209 (2): 290–99. DOI : 10.1093 / infdis / jit401 . PMC 3873784 . PMID 23922369 .
- ^ а б в Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A, et al. (2006). «Смешанный профиль воспалительных / регуляторных цитокинов, отмеченный одновременным повышением уровня интерферона-g и интерлейкина-10 и низкой частотой моноцитов фактора некроза опухоли а, является признаком активного висцерального лейшманиоза человека, вызванного инфекцией Leishmania chagasi » . Clin. Exp. Иммунол . 146 (1): 124–32. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2006.03171.x . PMC 1809731 . PMID 16968407 .
- ^ а б в г Holaday B, Pompeu M, Jeronimo S и др. (1993). «Возможная роль интерлейкина-10 в иммуносупрессии, связанной с кала-азаром» . J. Clin. Инвестируйте . 92 (6): 2626–32. DOI : 10.1172 / JCI116878 . PMC 288459 . PMID 8254019 .
- ^ а б в Holaday B (2000). «Роль CD8 + Т-клеток в секреции эндогенного интерлейкина-10, связанной с висцеральным лейшманиозом» . Mem. Inst. Освальдо Крус . 95 (2): 217–20. DOI : 10.1590 / s0074-02762000000200013 . PMID 10733741 .
- ^ Шаут Р., Лэмб И., Тёпп А. и др. (2016). «Регулирующие В-клетки IgDhi подавляют функцию Т-клеток через IL-10 и PD-L1 во время прогрессирующего висцерального лейшманиоза» . J Immunol . 196 (10): 4100–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.1502678 . PMC 4868652 . PMID 27076677 .
- ^ Боэларт М., Вердонк К., Ментен Дж. И др. (Июнь 2014 г.). «Экспресс-тесты для диагностики висцерального лейшманиоза у пациентов с подозрением на заболевание» . Cochrane Database Syst Rev . 6 (6): CD009135. DOI : 10.1002 / 14651858.CD009135.pub2 . PMC 4468926 . PMID 24947503 .
- ^ Чаппуис Ф., Риджал С., Сото А, Ментен Дж., Боэларт М. (2006). «Метаанализ диагностической эффективности теста прямой агглютинации и тест-полоски rK39 для висцерального лейшманиоза» . Br , J Med . 333 (7571): 723–6. DOI : 10.1136 / bmj.38917.503056.7C . PMC 1592383 . PMID 16882683 .
- ^ Сундар С., Сингх Р.К., Маурья Р. и др. (Июнь 2006 г.). «Серологический диагноз индийского висцерального лейшманиоза: тест прямой агглютинации по сравнению с тестом на полоску rK39». Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg . 100 (6): 533–7. DOI : 10.1016 / j.trstmh.2005.08.018 . PMID 16325874 .
- ^ Сундар С., Маурья Р., Сингх Р.К. и др. (Январь 2006 г.). «Быстрая неинвазивная диагностика висцерального лейшманиоза в Индии: сравнение двух иммунохроматографических полосок для обнаружения антител против K39» . J. Clin. Microbiol . 44 (1): 251–3. DOI : 10.1128 / JCM.44.1.251-253.2006 . PMC 1351954 . PMID 16390983 .
- ^ а б Локвуд Д. Н., Сундар С. (октябрь 2006 г.). «Серологические тесты на висцеральный лейшманиоз» . BMJ . 333 (7571): 711–2. DOI : 10.1136 / bmj.38989.567083.BE . PMC 1592372 . PMID 17023436 .
- ^ Паскуау Ф., Эна Дж., Санчес Р. и др. (Июнь 2005 г.). «Лейшманиоз как оппортунистическая инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов: детерминанты рецидива и смертности в совместном исследовании 228 эпизодов в Средиземноморском регионе». Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис . 24 (6): 411–8. DOI : 10.1007 / s10096-005-1342-6 . PMID 15928908 . S2CID 26991291 .
- ^ а б «Профилактика и борьба с паразитами и лейшманиозом» . 10 января 2013 . Проверено 29 апреля 2014 года .
- ^ Gillespie, Portia M .; Beaumier, Coreen M .; Стрих, Ульрих; Хейворд, Тара; Hotez, Питер Дж .; Боттацци, Мария Елена (2016-06-03). «Состояние исследований вакцин и разработки вакцин против лейшманиоза» . Вакцина . 34 (26): 2992–2995. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2015.12.071 . ISSN 1873-2518 . PMID 26973063 .
- ^ «Годовой отчет ДНДи 2015» (PDF) . Инициативы «Лекарства от забытых болезней» . Проверено 19 сентября 2016 .
- ^ Сундар С., Мор Д.К., Сингх М.К. и др. (Октябрь 2000 г.). «Неэффективность пятивалентной сурьмы при висцеральном лейшманиозе в Индии: отчет из центра индийской эпидемии» . Clin. Заразить. Дис . 31 (4): 1104–7. DOI : 10.1086 / 318121 . PMID 11049798 .
- ^ Такур С.П., Нараян С., Ранджан А. (сентябрь 2004 г.). «Эпидемиологическое, клиническое и фармакологическое исследование устойчивого к сурьме висцерального лейшманиоза в Бихаре, Индия» (PDF) . Indian J. Med. Res . 120 (3): 166–72. PMID 15489554 .
- ^ Такур С.П., Сингх Р.К., Хассан С.М., Кумар Р., Нараин С., Кумар А. (1999). «Лечение висцерального лейшманиоза амфотерицином B дезоксихолатом с новыми способами введения и мерами предосторожности: исследование 938 случаев». Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg . 93 (3): 319–23. DOI : 10.1016 / S0035-9203 (99) 90037-8 . PMID 10492770 .
- ^ Такур С.П., Панди А.К., Синха Г.П., Рой С., Бехбехани К., Оллиаро П. (1996). «Сравнение трех схем лечения висцерального лейшманиоза с липосомальным амфотерицином B (AmBisome) в Индии: рандомизированное исследование по поиску доз». Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg . 90 (3): 319–22. DOI : 10.1016 / S0035-9203 (96) 90271-0 . PMID 8758093 .
- ^ Сундар С., Мехта Х, Чхабра А. и др. (Март 2006 г.). «Коллоидная дисперсия амфотерицина B для лечения индийского висцерального лейшманиоза» . Clin. Заразить. Дис . 42 (5): 608–13. DOI : 10.1086 / 500138 . PMID 16447104 .
- ↑ Новое лекарство от кала-азара, самого смертоносного паразитарного заболевания после малярии. ScienceDaily, 23 сентября 2011 г.
- ^ Пресс-релиз FDA (19 марта 2014 г.). «FDA одобряет Impavido для лечения тропического лейшманиоза» . FDA.
- ^ Риджал, Суман; Остынь, Барт; Уранв, Сурендра; Рай, Кешав; Бхаттараи, Нараян Радж; Дорло, Томас PC; Beijnen, Jos H .; Ванаершот, Ману; Декюпере, Саския; Dhakal, Subodh S .; Дас, Мурари Лал (01.06.2013). «Растущая неэффективность милтефозина в лечении кала-азара в Непале и потенциальная роль паразитарной устойчивости к лекарствам, повторного заражения или несоблюдения» . Клинические инфекционные болезни . 56 (11): 1530–1538. DOI : 10.1093 / CID / cit102 . ISSN 1058-4838 . PMID 23425958 .
- ↑ Небольшая благотворительная организация берет бразды правления в борьбу с запущенной болезнью , New York Times , 31 июля 2006 г.
- ^ НОВОЕ ЛЕКАРСТВО ОТ СМЕРТЕЛЬНО ВИСЦЕРАЛЬНОГО ЛЕЙШМАНИАЗА (КАЛА-АЗАР) УТВЕРЖДЕНО ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИНДИИ ,пресс-релиз Института OneWorld Health , 8 сентября 2006 г.
- ^ Саха С., Мондал С., Банерджи и др. (2006). «Иммунные ответы в Кала-Азаре». Индийский J Med Res . 123 (3): 245–66. PMID 16778308 .
- ^ Мэнсон-Бар П. (1961). «Иммунитет в Кала-Азаре». Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg . 55 (6): 550–55. DOI : 10.1016 / 0035-9203 (61) 90078-5 . PMID 14469435 .
- ^ Мэнсон-Бар П. (1967). «Загадочные инфекции людей в эндемичной зоне Кала-азар» . E. African Med. Дж . 44 (4): 177–82. ISSN 0012-835X .
- ^ а б Карвалью Э., Тейшейра Р., Джонсон В. мл. (1981). «Клеточный иммунитет при американском висцеральном лейшманиозе: обратимая иммуносупрессия во время острой инфекции» . Заразить. Иммун . 33 (2): 498–502. DOI : 10.1128 / IAI.33.2.498-500.1981 . PMC 350726 . PMID 7275314 .
- ^ а б Карвалью Э., Бадаро Р., Рид С. и др. (1985). «Отсутствие продукции гамма-интерферона и интерлейкина 2 при активном висцеральном лейшманиозе» . J. Clin. Инвестируйте . 76 (6): 2066–2069. DOI : 10.1172 / JCI112209 . PMC 424308 . PMID 3935667 .
- ^ Карвалью Э., Барраль А., Педраль-Сампайо Д. и др. (1992). «Иммунологические маркеры клинической эволюции у детей, недавно инфицированных Leishmania donovani chagasi ». J. Infect. Дис . 165 (3): 535–40. DOI : 10.1093 / infdis / 165.3.535 . PMID 1347057 .
- ^ а б Карвалью Э., Баселлар О, Браунелл С. и др. (1994). «Восстановление производства IFN-гамма и пролиферации лимфоцитов при висцеральном лейшманиозе». J. Immunol . 15 (12): 5949–56. PMID 8207220 .
- ^ а б Галиб Х., Уиттл Дж., Кубин М. и др. (1995). «IL-12 усиливает ответы типа Th-1 при инфекциях человека Leishmania donovani ». J. Immunol . 154 (9): 4623–9. PMID 7722314 .
- ^ Холадей Б., Помпеу М., Эванс Т. и др. (1993). «Корреляты иммунитета к Leishmania в клиническом спектре заражения Leishmania chagasi ». J. Infect. Дис . 167 (2): 411–17. DOI : 10.1093 / infdis / 167.2.411 . PMID 8421174 .
- ^ Баселлар О., Бродскин С., Геррейро Дж. И др. (1996). «Интерлейкин-12 восстанавливает продукцию интерферона-γ и цитотоксические реакции при висцеральном лейшманиозе» (PDF) . J. Infect. Дис . 173 (6): 1515–8. DOI : 10.1093 / infdis / 173.6.1515 . PMID 8648233 .
- ^ а б в Holaday B (1999). «Иммунотерапия висцерального лейшманиоза: способность факторов, продуцируемых во время анти- лейшманиозных ответов у взрослых с положительным результатом кожных проб, ингибировать активность мононуклеарных клеток периферической крови, связанную с висцеральным лейшманиозом» . Mem. Inst. Освальдо Крус . 94 (1): 55–66. DOI : 10.1590 / S0074-02761999000100013 . PMID 10029912 .
- ^ Баселлар О, Д'Оливейра А. младший, Жеронимо С. и др. (2000). «IL-10 и IL-12 являются основными регулирующими цитокинами при висцеральном лейшманиозе». Цитокин . 12 (8): 1228–31. DOI : 10,1006 / cyto.2000.0694 . PMID 10930301 .
- ^ Кемп К., Кемп М., Харазми А. и др. (1999). « Leishmania- специфические Т-клетки, экспрессирующие гамма-интерферон (IFN-γ) и IL-10 при активации, расширяются у лиц, излеченных от висцерального лейшманиоза» . Clin. Exp. Иммунол . 116 (3): 500–4. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.1999.00918.x . PMC 1905302 . PMID 10361241 .
- ^ а б Саха С., Мондал С., Равиндран Р. и др. (2007). «Опосредованная IL-10 и TGF-B восприимчивость при кала-азарном и пост-кала-азарном кожном лейшманиозе: значение амфотерицина B в борьбе с инфекцией Leishmania donovani в Индии» . J. Immunol . 179 (8): 5592–5603. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.8.5592 . PMID 17911647 .
- ^ Кемп М., Курцхалс Дж., Бендцен К. и др. (1993). « Leishmania donovani - реактивные TH1-подобные клоны Т-клеток от людей, вылечившихся от висцерального лейшманиоза» . Заразить. Иммун . 61 (3): 1069–73. DOI : 10.1128 / IAI.61.3.1069-1073.1993 . PMC 302840 . PMID 8432588 .
- ^ а б Мэри С., Орио V, Фогер Б. и др. (1999). «Контроль за инфекцией Leishmania infantum связан с CD8 +, гамма-интерфероном и интерлейкином-5, продуцирующим антиген-специфические Т-клетки CD4 +» . Заразить. Иммун . 67 (11): 5559–66. DOI : 10.1128 / IAI.67.11.5559-5566.1999 . PMC 96926 . PMID 10531200 .
- ^ Хо М., Коеч Д., Иха Д. и др. (1983). «Подавление иммунитета при кенийском висцеральном лейшманиозе» . Clin. Exp. Иммунол . 51 (2): 207–14. PMC 1536899 . PMID 6839538 .
- ^ Халдар Дж., Гхош С., Саха К. и др. (1983). «Клеточно-опосредованный иммунный ответ при индийском кала-азарском и пост-кала-азарном кожном лейшманиозе» . Заразить. Иммун . 42 (2): 702–7. DOI : 10.1128 / IAI.42.2.702-707.1983 . PMC 264486 . PMID 6642649 .
- ^ а б Киллари Э., Витале Дж., Арколео Ф. и др. (1995). «Подгруппы цитокинов и мононуклеарных клеток in vivo и in vitro у сицилийских пациентов с висцеральным лейшманиозом». Цитокин . 7 (7): 740–5. DOI : 10,1006 / cyto.1995.0088 . PMID 8580385 .
- ^ Хайлу А., ван Барле Д., Кнол Г. и др. (2005). «Профили Т-клеток и цитокинов при висцеральном лейшманиозе человека во время активной и бессимптомной или субклинической инфекции, вызванной Leishmania donovani ». Clin. Иммунол . 117 (2): 182–91. DOI : 10.1016 / j.clim.2005.06.015 . hdl : 1874/380043 . PMID 16125466 .
- ^ Карп С., Эль-Сафи С., Винн Т. и др. (1993). «Профили цитокинов in vivo у пациентов с кала-азаром. Заметное повышение как интерлейкина-10, так и интерферона-гамма» . J. Clin. Инвестируйте . 91 (4): 1664–8. DOI : 10.1172 / JCI116372 . PMC 288142 . PMID 8097208 .
- ^ Галиб Х., Пиувезам М., Скейки Й. и др. (1993). «Продукция интерлейкина-10 коррелирует с патологией при инфекциях человека Leishmania donovani » . J Clin Invest . 92 (1): 324–9. DOI : 10.1172 / JCI116570 . PMC 293600 . PMID 8326000 .
- ^ Медейруш I, Каштелу А, Саломао Р. (1998). «Присутствие циркулирующих уровней гамма-интерферона, интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли альфа у пациентов с висцеральным лейшманиозом» . Rev Inst Med Trop Сан-Паулу . 40 (1): 31–4. DOI : 10.1590 / S0036-46651998000100007 . PMID 9713135 .
- ^ Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A, et al. (2005). «Иммунный ответ при висцеральном лейшманиозе человека: анализ корреляции между профилем цитокинов врожденного иммунитета и исходом заболевания» . Сканд. J. Immunol . 62 (5): 487–495. DOI : 10.1111 / j.1365-3083.2005.01686.x . PMID 16305646 . S2CID 25506998 .
- ^ Гасим С., Эльхассан А., Халил Е. и др. (1998). «Высокие уровни плазменного IL-10 и экспрессия IL-10 кератиноцитами во время висцерального лейшманиоза предсказывают последующее развитие посткала-азарного дермального лейшманиоза» . Clin. Exp. Иммунол . 111 (1): 64–9. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.1998.00468.x . PMC 1904865 . PMID 9472662 .
- ^ Эльшафи А., Ахлин Э., Матссон Л. и др. (2007). «Циркулирующие иммунные комплексы (IC) и индуцированные IC уровни GM-CSF увеличиваются у суданских пациентов с острой висцеральной инфекцией Leishmania donovani, проходящих лечение стибоглюконатом натрия: последствия для патогенеза заболевания» . J. Immunol . 178 (8): 5383–89. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.8.5383 . PMID 17404324 .
- ^ а б Жан, Франсуа (1995). «Судан: не говори зла, не делай добра». Жизнь, смерть и помощь: Отчет «Врачи без границ» о вмешательстве в мировой кризис .
- ^ «Медицинский словарь Мосби, 8-е издание. © 2009, Elsevier.». «кала-азар» . Проверено 21 января 2010 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ а б Издательство HarperCollins, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003. "кала-азар" . Проверено 21 января 2010 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Онлайн-словарь Мерриам-Вебстера. «кала-азар» . Проверено 21 января 2010 .
- ^ Таку, Томас А. (1999). Рамки индустриализации в Африке . Издательская группа "Гринвуд". п. 77. ISBN 9780275964986.
В местном масштабе болезнь называлась кала-азар или черная лихорадка, что означает на языке хиндустани.
- ^ Паникер, CK Jayaram (2013). Учебник медицинской паразитологии . Шоракхутте, Катманду, Непал: братья Джайпи, медицинские издательства. п. 51. ISBN 978-93-5090-534-0.
- ^ Доуэлл, Уильям (1997). «Спасение в Судане». Время .
- ^ «Когда Южный Судан рушится, Америка пересматривает свою поддержку режима» . Экономист . 12 октября 2017.
- ^ Нобелевский фонд (2008). База данных о номинациях на Нобелевскую премию по физиологии и медицине, 1901-1951 гг.
- ^ Upendra Нат Брахмачари: Пионер современной медицины в Индии . Вигьян Прасар: Правительство Индии
- ^ Кристенсен, Эрлин (2005). На войне и голоде: миссионеры в китайской провинции Хэнань в 1940-х годах . MQUP. п. 195. ISBN 9780773572591.
- ^ Разбираемся: наука, гендер и визуальная культура . Штейр, Энн Б., 1941-, Лайтман, Бернард В., 1950- (1-е изд.). Ганновер, Нью-Хэмпшир: издательство Дартмутского колледжа. 2006. ISBN 1-58465-602-6. OCLC 70673140 .CS1 maint: другие ( ссылка )
- ^ "Доктор Л. Эверард Напье" . Индийский медицинский вестник . 78 (5): 252. Май 1943 г. PMC 5158438 . PMID 29012190 .
- ^ Гевуртц, Марго С. (01.01.2017). «Транснационализм в миссионерской медицине: случай Кала-азара в Китае и Индии, 1909–1946». Социальные науки и миссии . 30 (1–2): 30–43. DOI : 10.1163 / 18748945-03001001 . ISSN 1874-8945 .
- ^ Olliaro, P., Darley, S., Laxminarayan, R .; и другие. (2009). «Прогнозы экономической эффективности одиночной и комбинированной терапии висцерального лейшманиоза в Бихаре, Индия» . Trop Med Int Health . 14 (8): 918–925. DOI : 10.1111 / j.1365-3156.2009.02306.x . PMID 19563434 . S2CID 29278489 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (апрель 2012 г.). «Сравнительное моделирование фермента HGPRT L. donovani и аффинности связывания различных аналогов GMP». Int. J. Biol. Макромол . 50 (3): 637–49. DOI : 10.1016 / j.ijbiomac.2012.01.010 . PMID 22327112 .
- ^ «Портфолио - ДНДи» . www.dndi.org . Проверено 13 февраля 2020 .
- ^ ден Бур, М.Л., Алвар, Дж., Дэвидсон, Р.Н.; и другие. (2009). «Разработки в лечении висцерального лейшманиоза». Мнение экспертов о новых лекарствах . 14 (3): 395–410. DOI : 10.1517 / 14728210903153862 . hdl : 10144/127729 . PMID 19708817 . S2CID 32952275 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Sundar, S., Chakravarty, J., Agarwal, D .; и другие. (2010). «Однократная доза липосомального амфотерицина B для лечения висцерального лейшманиоза в Индии» . N Engl J Med . 362 (6): 504–512. DOI : 10.1056 / NEJMoa0903627 . PMID 20147716 . S2CID 7070133 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Васан К.М., Васан Е.К., Гершкович П .; и другие. (2009). «Высокоэффективный пероральный состав амфотерицина B против висцерального лейшманиоза мышей» . J Infect Dis . 200 (3): 357–60. DOI : 10.1086 / 600105 . PMID 19545212 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ Арзамани К., Фазели Р., Ширзади М. Р., Раэги С., Арзамани М., Алавиния С. М.. Висцеральный лейшманиоз в провинции Северный Хорасан, Иран.
- ^ Уилли, Сьюзен; Томас, Майкл; Паттерсон, Стивен; Крауч, Сабриния; Де Риккер, Ману; Лоу, Рианнон; Грешем, Стефани; Урбаниак, Майкл Д .; Отто, Томас Д. (25.07.2018). «Циклинзависимая киназа 12 является лекарственной мишенью для висцерального лейшманиоза» . Природа . 560 (7717): 192–197. Bibcode : 2018Natur.560..192W . DOI : 10.1038 / s41586-018-0356-Z . ISSN 0028-0836 . PMC 6402543 . PMID 30046105 .
- ^ Ратнаприя, S; Кеерти; Сахасрабуддхе, АА; Дубе, А (12 июня 2019 г.). «Висцеральный лейшманиоз: обзор адъювантов вакцины и их применения». Вакцина . 37 (27): 3505–3519. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2019.04.092 . PMID 31103364 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|