Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В молекулярной генетике , то Kruppel, как семейство факторов транскрипции ( KLFs ) представляют собой набор из эукариотических С2Н2 цинкового пальца ДНК-связывающих белков , которые регулируют экспрессию генов . Это семейство было расширено и теперь включает фактор транскриптона Sp и родственные белки, образующие семейство Sp / KLF . [1]

Члены [ править ]

Следующие гены человека кодируют факторы типа Круппеля : KLF1 , KLF2 , KLF3 , KLF4 , KLF5 , KLF6 , KLF7 , KLF8 , KLF9 , KLF10 , KLF11 , KLF12 , KLF13 , KLF14 , KLF15 , KLF16 , KLF16.

Следующие гены являются факторами Sp: Sp1 , Sp2 , Sp3 , [2] Sp4 , Sp5 , Sp6 , Sp7 , Sp8 и Sp9 .

Обратите внимание, что хотя KLF14 был псевдонимом для Sp6 ( Q3SY56 ), теперь он относится к белку ( Q8TD94 ), полученному из KLF16 в результате ретротранспозона. [3]

Функция и свойства [ править ]

Филогенетическое дерево 17 белков KLF человека. Основываясь на их функциональных областях и других характеристиках, они делятся на три отдельные группы. Шкала представляет собой единицу из 100 аминокислот (а.о.). Изменено после McConnell and Yang 2010. [4]

KLF / Sps представляют собой семейство факторов транскрипции, которые содержат три карбоксиконцевых ( C-концевых ) структурных мотива цинковых пальцев типа C2H2, которые связываются с GC-богатыми областями ДНК и регулируют различные клеточные функции, такие как пролиферация , дифференцировка и апоптоз , а также развитие и гомеостаз нескольких типов тканей. С-концевой конец связывается с областями промотора и энхансера гена. Каждый KLF также имеет уникальный аминоконцевой ( N-концевой) end, который действует как функциональный домен, который позволяет ему связываться конкретно с определенным партнером. KLF выполняют схожую функцию регуляции транскрипции за счет привлечения регуляторных белков.. Эти факторы транскрипции имеют консервативную структурную гомологию между видами млекопитающих, что позволяет выполнять сходные функции из-за сходных мотивов взаимодействия белков в N-концевых доменах. С-концевой конец также высококонсервативен: первый и второй цинковые пальцы содержат 25 аминокислот, а третий - 23 аминокислоты. Каждый из трех цинковых пальцев распознает три уникальные пары оснований для своих ДНК-связывающих сайтов, которые вместе образуют общую форму NCR CRC CCN (где N - любое основание, а R - пурин). Есть некоторые свидетельства того, что положительно заряженные аминокислоты в трех цинковых пальцах могут способствовать локализации белка в ядре. [5] N-концевой конец позволяет связывать различные коактиваторы , корепрессоры имодификаторы . [4] Все члены семьи имеют подпись цинкового пальца KLF-DBD CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHи используют 9aaTAD . [3]

KLF делятся на три подгруппы; Группа 1 (KLF 3,8 и 12) являются репрессорами посредством взаимодействия с C-концевыми связывающими белками 1 и 2 ( CtBP1 и CtBP2 ). Группа 2 (KLF 1,2,4,5,6 и 7) являются активаторами транскрипции . Группа 3 (KLFs 9,10,11,13,12 и 16) обладают репрессорной активностью через взаимодействие с общим транскрипционным корепрессором Sin3A . KLF 15 и 17 являются отдаленными родственниками без каких-либо определенных мотивов взаимодействия с белками. [4]

Члены семейства Sp расходились с KLF со времен Filozoa . Обычно их делят на две группы: Sp1-4 и Sp5-9. Одна из подписей - это «ящик Btd», CxCPxCпредшествующий KLF-DBD. [3]

Эволюционные и биохимические механизмы [ править ]

Также интересна пролиферация генов KLF, предположительно от предков KLF. В некоторых случаях разные члены семейства экспрессируются в разных тканях. Первый KLF, KLF1 , первоначально известный как Erythroid KLF (EKLF), экспрессируется только в эритроцитах и мегакариоцитах . Он стимулирует дифференцировку эритроцитов и подавляет образование мегакариоцитов. Похоже, что он возник как член семьи KLF, который играет особую роль в этих двух родословных. [6] Другие KLF выражены более широко, и есть взаимодействия между членами семьи. Например, KLF3 управляется KLF1, как и KLF8 . [7] С другой стороны, KLF3подавляет KLF8 . Такая перекрестная регуляция широко встречается в семействах факторов транскрипции. Многие гены факторов транскрипции регулируют свои собственные промоторы, и когда ген дублируется во время эволюции, часто происходит перекрестная регуляция. Перекрестная регуляция может гарантировать, что общее количество KLF в клетке отслеживается и контролируется.

Наконец, большой интерес представляют биологические роли KLF. KLF1 - очень важный фактор в биологии эритроцитов. Встречающиеся в природе мутации в гене KLF1 у человека были связаны с дерепрессией гена глобина плода. [8] KLF2 (первоначально Lung KLF [9] ) также играет роль в экспрессии генов эмбрионального глобина [10], как и KLF3 (первоначально Basic KLF). KLF3 также играет роль в образовании адипоцитов или жира, а также в B-лимфоцитах. Недавно было показано, что KLF3 играет важную роль в развитии сердца. KLF4 (первоначально Gut KLF) является важным геном в кишечнике и коже, но в последнее время приобрел известность как один из генов.четыре гена, которые могут перепрограммировать клетки тела в стволовые клетки. [KLF4] - один из так называемых четырех магических факторов транскрипции, KLF4 , Oct4, Sox2 и Myc. KLF5 , как и KLF3 , важен для адипоцитов [11], а KLF6 является важным геном-супрессором опухоли, который часто мутирует при раке простаты. [12]

Крюппель-подобный фактор 3 [ править ]

KLF3 имеет короткий мотив на N-конце (в форме пролин-изолейцин-аспартат-лейцин-серин или PIDLS), который рекрутирует CtBP1 и 2. [13] CtBP, в свою очередь, привлекает ферменты, модифицирующие гистоны. Он вводит гистоновые деацетилазы, гистоновые деметилазы и гистоновые метилазы, которые, как считается, удаляют активные метки хроматина и накладывают репрессивные метки для устранения экспрессии генов.

Крюппель-подобные факторы 4 и 5 [ править ]

Klf4, также известный как обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор (GKLF), действует как активатор транскрипции или репрессор в зависимости от контекста промотора и / или взаимодействия с другими факторами транскрипции. Например, Klf4 трансактивирует в Inos промотор в сотрудничестве с p65 ( RelA ), и p21Cip1 промотора / Waf1 в сотрудничестве с p53 , но она непосредственно подавляет промотор р53 и ингибирует орнитина декарбоксилазы ( ODC ) активность промотора, конкурируя с специфичности белка-1 ( Сп-1 ). Klf4 также взаимодействует с p300 / CBPКоактиваторы транскрипции. Klf5, также известный как обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор (IKLF) или белок, связывающий основной транскрипционный элемент 2 (Bteb2), имеет чисто транскрипционную активационную активность, но, как и Klf4, связывает p300, который ацетилирует первый цинковый палец, обеспечивая транс- активирующая функция. Что важно для Klf4 и Klf5, аминокислоты, которые, как предполагается, будут взаимодействовать с ДНК, идентичны, и эти две конкурируют за один и тот же элемент CACCC или GC-богатую последовательность промоторной области гена, чтобы регулировать пролиферацию клеток или экспрессию гена, обусловленную дифференцировкой. Klf4 и Klf5 могут действовать антагонистически во время клеточной пролиферации, дифференцировки и активации промоторов либо через прямую конкуренцию, либо через изменения в экспрессии их собственных генов. Экспрессия Klf4 в терминально дифференцированных,постмитотические эпителиальные клетки кишечника в отличие от пролиферирующих клеток крипт, которые содержат высокие уровни Klf5, являются одним из примеров таких противоположных эффектов. Klf4 ингибирует пролиферацию за счет активации p21Cip1 / Waf1 и прямого подавления Экспрессия генов циклина D1 и циклина B1 . Оба белка Klf4 и Klf5 действуют на промотор Klf4, где Klf4 увеличивает экспрессию, а Klf5 снижает экспрессию мРНК Klf4. Wnt / APC сигнальный путь также играет важную роль в регуляции экспрессии Klf4. LOH , точечные мутации в кодирующей области и гиперметилирование промотора являются основными причинами молчания гена klf4.

В сосудистой системе [ править ]

Klf4 активируется при повреждении сосудов. Он резко подавляет активацию экспрессии генов, вызванную SRF / миокардином, и напрямую подавляет экспрессию гена миокардина в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC), тем самым подавляя переход к пролиферативному фенотипу. Более того, Klf4 был идентифицирован как антипролиферативный ген, чувствительный к стрессу сдвига, и принудительная сверхэкспрессия Klf4 в VSMCs вызывает остановку роста. Таким образом, Klf4 может быть важным защитным фактором при болезненных состояниях, на которые влияет напряжение сдвига, таких как тромбоз , рестеноз и атеросклероз . Klf4 также опосредует реакцию сосудов на оксид азота.(NO) путем активации промоторов индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в эндотелиальных клетках и cGMP-зависимой протеинкиназы 1α / протеинкиназы G 1α ( PKG 1α ) в VSMC. PKG 1α активируется NO и опосредует релаксацию VSMC. Этот трансактивирующий эффект Klf4 на промотор PKG 1α ингибируется RhoA-индуцированной полимеризацией актина, возможно, посредством регуляции G-актина коактиватора или ко-репрессора Klf4. RHOA сигнальные пути и активация RhoA участвуют в гипертонии и увеличении сосудистого сопротивления , которое до некоторой степени может быть объяснено этим взаимодействием с Klf4 и его влиянием на ответ на NO. Klf5 не влияет на промотор PKG 1α, хотя экспрессия белка и ядерная локализация Klf5 были аналогичны Klf4.

В миокарде [ править ]

Мало что известно о Klfs в миокарде. Klf5 активирует в сердечных фибробластах промотор гипертрофического агониста фактора роста, полученного из тромбоцитов ( PDGFA ), фактора, ранее идентифицированного как активируемый ЕТ-1, и гетерозиготы трансгенных мышей Klf5 +/- (описанные ранее) проявляли меньший фиброз и гипертрофию сердца при стимуляции ангиотензин II по сравнению с контролем. Klf5 сам регулируется непосредственно ранним геном egr-1 в VSMC, который, если аналогичным образом регулируется в кардиомиоцитах, делает Klf5 потенциально способным координировать острую реакцию на внешний стресс и ремоделирование ткани в миокарде .

В геномной инженерии [ править ]

Понимание структуры и функции KLFs послужило основой для создания искусственных факторов транскрипции. Искусственные цинковые пальцы могут быть созданы для распознавания выбранных сайтов в ДНК, а искусственные функциональные домены могут быть добавлены для активации или репрессии генов, содержащих эти сайты.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Фернандес-Zapico М, Lomberk Г.А., Тсуджи S, Демарс CJ, Bardsley М.Р., Лин YH, и др. (Апрель 2011 г.). «Функциональный скрининг белков SP / KLF в масштабе всей семьи выявляет подмножество супрессоров KRAS-опосредованного роста клеток» . Биохимический журнал . 435 (2): 529–37. DOI : 10.1042 / BJ20100773 . PMC  3130109 . PMID  21171965 .
  2. ^ Essafi-Benkhadir К, Гросу S, Puissant А, Роберт G, Essafi М, Deckert М., и др. (2009). «Двойная роль фактора транскрипции Sp3 как индуктора апоптоза и маркера агрессивности опухоли» . PLOS ONE . 4 (2): e4478. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.4478E . DOI : 10.1371 / journal.pone.0004478 . PMC 2636865 . PMID 19212434 .  
  3. ^ a b c Presnell JS, Schnitzler CE, Browne WE (июль 2015 г.). "KLF / SP Transcription Factor Family Evolution: Expansion, Diversification, and Innovation in Eukaryotes" . Геномная биология и эволюция . 7 (8): 2289–309. DOI : 10.1093 / GbE / evv141 . PMC 4558859 . PMID 26232396 .  
  4. ^ a b c McConnell BB, Yang VW (октябрь 2010 г.). «Крюппель-подобные факторы млекопитающих в здоровье и болезнях» . Физиологические обзоры . 90 (4): 1337–81. DOI : 10.1152 / Physrev.00058.2009 . PMC 2975554 . PMID 20959618 .  
  5. Перейти ↑ Pandya K, Townes TM (май 2002 г.). «Основные остатки в ДНК-связывающих доменах« цинковые пальцы »Круппеля являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF / KLF-1» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. DOI : 10.1074 / jbc.M200866200 . PMID 11844803 . 
  6. ^ Миллер IJ, Bieker JJ (май 1993). «Новый мышиный фактор транскрипции, специфичный для эритроидных клеток, который связывается с элементом CACCC и относится к семейству ядерных белков Крюппеля» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. DOI : 10.1128 / mcb.13.5.2776 . PMC 359658 . PMID 7682653 .  
  7. ^ Eaton SA, Funnell А.П., Сью N, Николас H, Pearson RC, Crossley M (октябрь 2008). «Сеть Krüppel-подобных факторов (Klfs). Klf8 репрессируется Klf3 и активируется Klf1 in vivo» . Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. DOI : 10.1074 / jbc.M804831200 . PMC 2556010 . PMID 18687676 .  
  8. ^ Borg J, Патринос GP, Felice AE, Philipsen S (май 2011). «Фенотипы эритроидов, связанные с мутациями KLF1» . Haematologica . 96 (5): 635–8. DOI : 10,3324 / haematol.2011.043265 . PMC 3084906 . PMID 21531944 .  
  9. ^ Андерсон К., Керн CB, Crable SC, Lingrel JB (ноябрь 1995). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному фактору Крюппеля: идентификация нового мультигенного семейства» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. DOI : 10.1128 / mcb.15.11.5957 . PMC 230847 . PMID 7565748 .  
  10. ^ Бас P, Morris PE, Хаар JL, Вани М.А., Lingrel JB, Gaensler KM, Lloyd JA (октябрь 2005). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует бета-подобные гены глобина человека и мыши in vivo» . Кровь . 106 (7): 2566–71. DOI : 10.1182 / кровь-2005-02-0674 . PMC 1895257 . PMID 15947087 .  
  11. ^ Оиси Й, Манабэ I, Тобе К., Цусима К., Синдо Т, Фудзиу К. и др. (Январь 2005 г.). «Krüppel-подобный транскрипционный фактор KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов». Клеточный метаболизм . 1 (1): 27–39. DOI : 10.1016 / j.cmet.2004.11.005 . PMID 16054042 . 
  12. ^ Нарла Г., Хит К.Э., Ривз Х.Л., Ли Д., Жионо Л.Э., Киммельман А.С. и др. (Декабрь 2001 г.). «KLF6, кандидатный ген-супрессор опухоли, мутировавший при раке простаты». Наука . 294 (5551): 2563–6. Bibcode : 2001Sci ... 294.2563N . DOI : 10.1126 / science.1066326 . PMID 11752579 . S2CID 31619019 .  
  13. Перейти ↑ Turner J, Crossley M (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика mCtBP2, корепрессора, который ассоциируется с основным Krüppel-подобным фактором и другими регуляторами транскрипции млекопитающих» . Журнал EMBO . 17 (17): 5129–40. DOI : 10.1093 / emboj / 17.17.5129 . PMC 1170841 . PMID 9724649 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Круппелоподобные + транскрипционные + факторы в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Генерация iPS-клеток из MEFS посредством принудительной экспрессии Sox-2, Oct-4, c-Myc и Klf4
  • PTHR23235 : семейство PANTHER, включающее KLF / Sp