Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Невирапин
Nevirapine.svg
Невирапин 3D шары 1fkp.png
Клинические данные
Торговые наименованияВирамун
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa600035
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность93% ± 9%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада45 часов
ЭкскрецияПочки : <6% (исходное лекарственное средство)
Желчные протоки <5% (исходное лекарственное средство)
Идентификаторы
  • 11-циклопропил-4-метил-5,11-дигидро-6 H - дипиридо [3,2- b : 2 ', 3'- e ] [1,4] диазепин-6-он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
  • 001856
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID7031797
ECHA InfoCard100.117.250
Химические и физические данные
ФормулаC 15 H 14 N 4 O
Молярная масса266,304  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • О = C2Nc1c (ccnc1N (c3ncccc23) C4CC4) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C15H14N4O / c1-9-6-8-17-14-12 (9) 18-15 (20) 11-3-2-7-16-13 (11) 19 (14) 10-4- 5-10 / ч2-3,6-8,10Н, 4-5Н2,1Н3, (Н, 18,20) проверитьY
  • Ключ: NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Невирапин ( NVP ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Viramune , является лекарством, используемым для лечения и профилактики ВИЧ / СПИДа , в частности ВИЧ-1 . [3] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами . [3] Его можно использовать для предотвращения передачи инфекции от матери к ребенку во время родов, но не рекомендуется после других воздействий. [3] Принимается внутрь. [3]

Общие побочные эффекты включают сыпь, головную боль, тошноту, чувство усталости и проблемы с печенью . [3] Проблемы с печенью и кожная сыпь могут быть серьезными, и их следует проверять в течение первых нескольких месяцев лечения. [3] [4] Он безопасен для использования во время беременности . [3] Это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), который блокирует функцию обратной транскриптазы . [3]

Невирапин был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5] Он доступен как непатентованный препарат . [3]

Медицинское использование [ править ]

Невирапин используется у людей в возрасте шести лет и старше, инфицированных ВИЧ-1, как часть комбинированного антиретровирусного лечения (АРТ или АРТ). Монотерапия невирапином не показана из-за быстрого появления резистентности. [1] [2]

Было показано, что невирапин в составе тройной комбинированной терапии эффективно подавляет вирусную нагрузку при использовании в качестве начальной антиретровирусной терапии ( например , у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию ). [6] Некоторые клинические испытания продемонстрировали сравнимое подавление ВИЧ с помощью схем на основе невирапина, что и при схемах на основе ингибитора протеазы (ИП) [7] [8] или эфавиренца . [9]

Этот препарат обычно следует рассматривать для использования только в том случае, если количество клеток CD4 очень низкое. [1]

Хотя были высказаны опасения по поводу схем на основе невирапина у тех, кто начинает терапию с высокой вирусной нагрузкой или низким числом CD4, некоторые анализы показывают, что невирапин может быть эффективным в этой группе людей. [9]

Невирапин также может быть полезным компонентом схем спасения после вирусологической неудачи, обычно в комбинации с одним или несколькими ИП, а также с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ), особенно для тех, кто ранее не принимал НИОТ.

Дозирование у детей основано на площади поверхности тела (BSA) [1], однако были выпущены алгоритмы дозирования на основе веса. Эти рекомендации включают алгоритмы дозирования для новорожденных. [10]

Предотвращение передачи вируса от матери ребенку [ править ]

Однократная доза невирапина, назначенная матери и ребенку, снизила скорость передачи ВИЧ почти на 50% по сравнению с очень коротким курсом профилактики зидовудином (АЗТ) в клинических испытаниях в Уганде . [11] Последующее исследование в Таиланде показало, что профилактика однократной дозой невирапина в дополнение к зидовудину более эффективна, чем только зидовудин. [12] Эти и другие испытания побудили Всемирную организацию здравоохранения одобрить использование однократной дозы невирапина для профилактики во многих странах развивающегося мира в качестве экономичного способа снижения передачи инфекции от матери ребенку. Однако в США исследование в Уганде было признано некорректным [13].и по состоянию на 2006 г. FDA не одобрило такую ​​профилактику невирапином. [14] Тем не менее, сторонники эксперимента HIVNET 012 утверждали, что недостатки этого эксперимента в значительной степени были вызваны бюрократической некомпетентностью, в то время как результаты этого исследования относительно безопасности и эффективности однократного приема невирапина были научно обоснованными и слишком важными, чтобы их нельзя было отбросить. [15] Более того, утверждалось, что принуждать африканских исследователей, которые работали в условиях нехватки ресурсов, к тем же моральным и процедурным стандартам, что и их западные коллеги, было нереалистично, и это приведет к дальнейшему маргинализации роли африканских исследователей в научном сообществе и будет препятствовать прогрессу науки. Африканская наука. [16] Еще одно клиническое испытание,Использование невирапина для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку во время грудного вскармливания было завершено в сентябре 2013 г. [17]

Основная проблема этого подхода заключается в том, что мутации устойчивости к ННИОТ обычно наблюдаются как у матерей, так и у младенцев после однократного введения невирапина [18], и могут поставить под угрозу ответ на будущие схемы, содержащие ННИОТ. [19] Для снижения этого риска Целевая группа службы общественного здравоохранения США рекомендует короткий курс лечения зидовудином / ламивудином для матери. [20]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частым побочным эффектом невирапина является появление сыпи легкой или средней степени тяжести (13%). [21] [22] Тяжелые или опасные для жизни кожные реакции наблюдались у 1,5% пациентов, включая синдром Стивенса – Джонсона , токсический эпидермальный некролиз и гиперчувствительность . [21]

Невирапин может вызывать тяжелую или опасную для жизни токсичность для печени, обычно проявляющуюся в течение первых шести недель лечения. [21] [23] В 2000 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило черный ящик с предупреждением о невирапине, в котором говорилось, что он может вызвать опасную для жизни токсичность для печени и кожные реакции. [2] Неприемлемо высокий риск серьезных симптомов со стороны печени у определенных групп пациентов (женщин с числом CD4> 250 и мужчин> 400) [9] [24] заставил DHHS США рекомендовать ограничение использования невирапина для лиц с более низким риском, если только польза для пациента явно не перевешивает риск; [23]хотя в исследовании 2NN, которое обнаружило эти пределы CD4, эффект был замечен только у пациентов, набранных из Таиланда. Более поздние исследования использования невирапина у людей с более высоким числом клеток CD4 пришли к следующему выводу: пациенты, имеющие опыт лечения, которые начинают комбинированную терапию на основе невирапина с низким уровнем до АРТ и высоким текущим количеством клеток CD4 и неопределяемой ВН аналогичная вероятность прекращения терапии невирапином из-за реакций гиперчувствительности (HSR) по сравнению с не получавшими лечения пациентами с низким количеством клеток CD4. Это говорит о том, что у таких пациентов можно безопасно начинать комбинированную терапию на основе невирапина. Однако у аналогичных пациентов с обнаруживаемой ВН разумно продолжать придерживаться текущих пороговых значений количества клеток CD4. [25]Целевая группа службы общественного здравоохранения США выступает за осторожность при использовании невирапина во время беременности из-за проблем с токсичностью, которые могут усугубиться во время беременности. [20]

При применении этого препарата также наблюдались случаи синдрома восстановления иммунитета и перераспределения жира . [2]

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует прекратить прием невирапина, если человек испытывает: [2]

  • признак и симптомы проблем с печенью, таких как гепатит
  • повышение уровня трансаминаз в дополнение к сыпи или системным симптомам
  • образование сыпи с системными симптомами
  • тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности

Кроме того, FDA США рекомендует внимательно следить за вышеуказанными симптомами в течение первых 6 недель терапии, поскольку в это время существует высокий риск. Рекомендуется постоянное наблюдение в течение первых 18 недель лечения. Если у пациента наблюдается гепатит плюс сыпь или другие системные симптомы, либо наблюдается сильная гиперчувствительность или кожная сыпь, прием невирапина следует возобновлять. [2]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Невирапин является субстратом для ферментов CYP3A и CYP2B6 печени . Одновременный прием препаратов, которые являются ингибиторами этих ферментов, может значительно повысить уровень невирапина в сыворотке крови. Некоторые примеры этих препаратов включают ритонавир , фосампренавир и флуконазол . С другой стороны, препараты, которые являются индукторами этих ферментов, например рифампицин, могут снижать уровень невирапина в сыворотке крови. [26] [18]

Кроме того, одновременное употребление зверобоя (Hypericum perforatum , который, как было показано, индуцирует CYP3A4 и CYP1A2 [27] ) или продуктов, содержащих зверобой, может значительно снизить уровень невирапина. [26]

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2B6 . Он может снизить уровни нескольких совместно вводимых препаратов, включая антиретровирусные препараты эфавиренц , индинавир , лопинавир , нелфинавир и саквинавир , а также кларитромицин , кетоконазол , формы гормональной контрацепции и метадон . [21]

Механизм действия [ править ]

Невирапин показан в виде мяча и клюшки.

Невирапин относится к классу антиретровирусных препаратов ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). [28] И нуклеозидные, и ненуклеозидные ИРО ингибируют одну и ту же мишень, фермент обратной транскриптазы , важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозидных ИРО, которые связываются с активным сайтом полимеразы, ННИОТ связываются с гидрофобным карманом в субдомене p66, который находится на расстоянии примерно 10 ангстрем от активного сайта (известного как карман ННИОТ). Следовательно, этот NNRTI-связывающий карман будет ингибировать обратную транскрипцию способом, отличным от NRTI. [29]

Невирапин не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость классу ННИОТ. [30]

Устойчивость к невирапину быстро развивается, если репликация вируса не подавлена ​​полностью. [6] Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми после лечения невирапином, являются Y181C и K103N, которые также наблюдаются при использовании других ННИОТ. [21] [31] Поскольку все ННИОТ связываются в одном кармане, вирусные штаммы, устойчивые к невирапину, обычно также устойчивы к другим ННИОТ, эфавиренцу и делавирдину . Однако ННИОТ второго поколения, такие как рилпивирин и этравирин , эффективны при лечении штаммов ВИЧ, устойчивых к невирапину и другим препаратам первого поколения того же класса.

История [ править ]

Невирапин был открыт Карлом Д. Харгрейвом и его коллегами из компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., входящей в группу компаний Boehringer Ingelheim . Он защищен патентом США 5,366,972 и соответствующими зарубежными патентами. Невирапин был первым ННИОТ, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Он был утвержден 21 июня 1996 г. для взрослых и 11 сентября 1998 г. для детей. Он также был одобрен в Европе в 1997 году.

Общество и культура [ править ]

Бывший президент США Джордж Буш «s ПЕРФАР финансирование в размере $ 500 млн помочь в борьбе с эпидемией СПИДа в Африке включены невирапин, среди других лекарственных средств и программ.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d "Вирамун-невирапин суспензия Вирамун-невирапин таблетка" . DailyMed . 28 октября 2019 . Дата обращения 19 ноября 2020 .
  2. ^ a b c d e f «Вирамун-невирапин, таблетка пролонгированного действия» . DailyMed . 25 октября 2019 . Дата обращения 19 ноября 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j "Невирапин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Дата обращения 3 декабря 2016 .
  4. ^ Гамильтон, Ричарт (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition . Джонс и Бартлетт Обучение. п. 63. ISBN 9781284057560.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ a b Montaner JS, Reiss P, Cooper D (март 1998 г.). «Рандомизированное двойное слепое испытание, сравнивающее комбинации невирапина, диданозина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов: испытание INCAS. Исследование Италии, Нидерландов, Канады и Австралии» . JAMA . 279 (12): 930–7. DOI : 10,1001 / jama.279.12.930 . PMID 9544767 . 
  7. ↑ van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL (май 2003 г.). «Рандомизированное испытание для изучения комбинированной терапии первой линии с ингибитором протеазы или без него у ВИЧ-1-инфицированных пациентов». СПИД . 17 (7): 987–99. DOI : 10.1097 / 00002030-200305020-00007 . PMID 12700448 . S2CID 25420787 .  
  8. ^ Podzamczer D, E Феррер, Consiglio E (2002). «Рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее нелфинавир или невирапин, ассоциированный с зидовудином / ламивудином, у ВИЧ-инфицированных ранее не инфицированных пациентов (комбинированное исследование)». Противовирусная терапия . 7 (2): 81–90. PMID 12212928 . 
  9. ^ a b c van Leth F, Andrews S, Grinsztejn B (март 2005 г.). «Влияние исходного количества клеток CD4 и вирусной нагрузки ВИЧ-1 на эффективность и безопасность невирапина или эфавиренца на основе ВААРТ первой линии». СПИД . 19 (5): 463–71. DOI : 10,1097 / 01.aids.0000162334.12815.5b . PMID 15764851 . S2CID 20933620 .  
  10. ^ «Группа по антиретровирусной терапии и медицинскому ведению ВИЧ-инфицированных детей: Руководство по использованию антиретровирусных препаратов при педиатрической ВИЧ-инфекции» . AIDSinfo, Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). Март 2016. Архивировано 07 ноября 2016 года . Проверено 5 ноября 2016 .
  11. ^ Ге Л.А., Мусоке Р, Т Флеминга (сентябрь 1999). «Сравнение однократной дозы невирапина во время родов и новорожденных с зидовудином для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в Кампале, Уганда: рандомизированное испытание HIVNET 012». Ланцет . 354 (9181): 795–802. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (99) 80008-7 . PMID 10485720 . S2CID 6740488 .  
  12. ^ Lallemant M, Gonzague Jourdain G, Sophie Le Coeur S и др. (2004) Однодозовый перинатальный невирапин плюс стандартный зидовудин для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в Таиланде. N Engl J Med 351: 217-28 Архивировано 18 июня 2006 г. в Wayback Machine.
  13. ^ Исследование HIVNET 012 и безопасность и эффективность невирапина в предотвращении передачи ВИЧ от матери ребенку, «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2009-02-01 . Проверено 23 января 2009 .CS1 maint: archived copy as title (link)
  14. ^ Селия Фарбер, "Из-под контроля: СПИД и коррупция науки", "Архивная копия" . Архивировано 4 мая 2009 года . Проверено 11 июня 2009 .CS1 maint: archived copy as title (link)
  15. ^ Crane, J, 2010, «Неблагоприятные события и эффекты плацебо: африканские ученые, ВИЧ и этика в глобальных науках о здоровье» , Social Studies Of Science, 40, 6, стр. 843-870 http://sss.sagepub.com .ezp.lib.unimelb.edu.au / content / 40/6 / 843.full.pdf + html
  16. ↑ Lock, M. & Nguyen, V 2010, Антропология биомедицины, Malden, Wiley-Blackwell.
  17. ^ "Архивная копия" . Архивировано 05 декабря 2008 года . Проверено 23 января 2009 .CS1 maint: archived copy as title (link)
  18. ↑ Johnson JA, Li JF, Morris L (июль 2005 г.). «Возникновение лекарственно-устойчивого ВИЧ-1 после введения однократной дозы невирапина во время родов существенно недооценивается» . J Infect Dis . 192 (1): 16–23. DOI : 10.1086 / 430741 . PMID 15942889 . 
  19. ↑ Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S (июль 2004 г.). «Воздействие невирапина во время родов и последующие реакции матери на антиретровирусную терапию на основе невирапина». N Engl J Med . 351 (3): 229–40. DOI : 10.1056 / NEJMoa041305 . PMID 15247339 . 
  20. ^ a b Панель по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин и профилактике перинатальной передачи. Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным ВИЧ-1-инфицированным женщинам для охраны материнского здоровья и вмешательств по снижению перинатальной передачи ВИЧ в США. «Архивная копия» (PDF) . Архивации (PDF) с оригинала на 2014-04-12 . Проверено 11 апреля 2014 . CS1 maint: archived copy as title (link). По состоянию на 16 ноября 2016 г.
  21. ^ a b c d e Вирамун (невирапин) таблетки; Информация о назначении пероральной суспензии Вирамун (невирапин) Архивировано 12 ноября 2006 г. в Wayback Machine.
  22. ^ «Информационный бюллетень из Сети данных по лечению СПИДа» . Архивировано из оригинала на 2006-01-13 . Проверено 16 января 2006 .
  23. ^ a b Панель DHHS. Руководство по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков (4 мая 2006 г.). (Доступно для загрузки с сайта AIDSInfo, заархивированного 6 мая 2006 г., на Wayback Machine )
  24. ^ Stern JO, Робинсон PA, Любовь J, S Дорожки, Imperiale MS, Майерсом DL (2003). «Комплексный анализ безопасности невирапина для печени в различных популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов». J Acquir Immune Defic Syndr . 34 (Дополнение 1): S21 – S33. DOI : 10.1097 / 00126334-200309011-00005 . PMID 14562855 . S2CID 36971857 .  
  25. ^ Wit FW, Кессельринг AM, Gras L (март 2008). «Прекращение приема невирапина из-за реакций гиперчувствительности у пациентов с предшествующим опытом лечения по сравнению с пациентами, не получавшими лечения: когортное исследование ATHENA» . Clin Infect Dis . 46 (6): 933–40. DOI : 10.1086 / 528861 . PMID 18271750 . 
  26. ^ a b «Информация о назначении VIRAMUNE® (невирапин)» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 08.11.2016.
  27. ^ Венок М, Тодеско л, Кренбюль S (2004). «Влияние зверобоя на активность CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-ацетилтрансферазы 2 и ксантиноксидазы у здоровых мужчин и женщин» . Br J Clin Pharmacol . 57 (4): 495–499. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2003.02049.x . PMC 1884478 . PMID 15025748 .  
  28. ↑ Patel SS, Benfield P (октябрь 1996 г.). «Новый профиль препарата: невирапин». Клиническая иммунотерапия . 6 (4): 307–317. DOI : 10.1007 / BF03259093 .
  29. ^ Шауэр, Грант Д .; Huber, Kelly D .; Leuba, Sanford H .; Слуис-Кремер, Николас (13 октября 2014 г.). «Механизм аллостерического ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1, выявленный с помощью одномолекулярной и ансамблевой флуоресценции» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (18): 11687–11696. DOI : 10.1093 / NAR / gku819 . ISSN 0305-1048 . PMC 4191400 . PMID 25232099 .   
  30. Перейти ↑ Ren J, Bird LE, Chamberlain PP, Stewart-Jones GB, Stuart D.I, Stammers DK (октябрь 2002). «Структура обратной транскриптазы ВИЧ-2 при разрешении 2,35-А и механизм устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам» . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (22): 14410–5. DOI : 10.1073 / pnas.222366699 . PMC 137897 . PMID 12386343 .  
  31. ^ Conway B, Вайнберг М. А., Холл D (июль 2001). «Развитие лекарственной устойчивости у пациентов, получающих комбинации зидовудина, диданозина и невирапина». СПИД . 15 (10): 1269–74. DOI : 10.1097 / 00002030-200107060-00008 . PMID 11426071 . S2CID 24944611 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Невирапин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.