Опиоидная-индуцированная гипералгезия (OIH) или чувствительность к опиоидной-индуцированному ненормальной боли , которая также называется парадоксальная гипералгезией , обобщается боль , вызванная долгосрочным использованием опиоидов [1] , такие как морфин , [2] оксикодон , [3] и метадон . [4] [5] OIH не обязательно ограничивается исходным затронутым сайтом. [6] Это означает, что если человек изначально принимал опиоиды из-за боли в пояснице, когда появляется OIH, человек может испытывать боль во всем теле, а не только в пояснице. Со временем у людей, принимающих опиоиды, также может развиться повышенная чувствительность к вредным стимулам , даже болезненная реакция на ранее не вредные стимулы ( аллодиния ). [6] Это означает, что если человек изначально чувствовал боль от скручивания или слишком долгого сидения, теперь он может дополнительно испытывать боль от легкого прикосновения или от капель дождя, падающих на кожу.
OIH отличается от толерантности к лекарствам , хотя бывает трудно отличить эти два состояния. OIH часто можно лечить, постепенно снижая дозу опиоидов и заменяя обезболивающие на основе опиоидов другими обезболивающими препаратами и методами или путем ротации опиоидов . [7]
Отличие от толерантности
Переносимость , еще одно состояние, которое может возникнуть в результате длительного воздействия опиоидов, часто может быть ошибочно принята за гипералгезию, вызванную опиоидами, и наоборот, поскольку клинические проявления могут показаться похожими. Хотя толерантность и гипералгезия, вызванная опиоидами, приводят к одинаковой потребности в повышении дозы для получения того же уровня эффекта для лечения боли, они, тем не менее, вызываются двумя различными механизмами. [8] Подобный чистый эффект затрудняет различение этих двух явлений в клинических условиях. При хроническом лечении опиоидами потребность конкретного человека в повышении дозы может быть связана с толерантностью, гипералгезией, вызванной опиоидами, или их комбинацией. При толерантности наблюдается более низкая чувствительность к опиоидам, что происходит по двум основным теориям: снижение активации рецепторов (десенсибилизация антиноцицептивных механизмов) и подавление опиоидных рецепторов (интернализация мембранных рецепторов). [9] При гипералгезии, вызванной опиоидами, происходит сенсибилизация проноцицептивных механизмов, что приводит к снижению болевого порога или аллодинии. [10] Кроме того, то, что кажется толерантностью к опиоидам, может быть вызвано индуцированной опиоидами гипералгезией, снижающей исходный уровень боли, тем самым маскируя анальгетический эффект препарата . [11] Выявление развития гипералгезии имеет большое клиническое значение, поскольку пациенты, получающие опиоиды для облегчения боли, могут, как это ни парадоксально, испытывать больше боли в результате лечения. В то время как увеличение дозы опиоидов может быть эффективным способом преодоления толерантности, выполнение этого действия для компенсации гипералгезии, вызванной опиоидами, может ухудшить состояние пациента из-за повышения чувствительности к боли при эскалации физической зависимости . [ необходима цитата ]
Это «необычное, но важное явление [можно] увидеть при терапии высокими дозами опиоидов ». [12] Однако заключение отчета, опубликованного в « Журнале фармакотерапии боли и паллиативной помощи», предполагает, что «[h] yperalgesia имеет общий механизм с толерантностью, и может быть, что гипералгезия является проявлением самой толерантности». [13]
Фармакология
Фармакология опиоидов включает связывание вещества с опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Три известных и определенных рецептора - это мю, каппа и дельта, а также сообщается о многих других рецепторах. Эти рецепторы примечательны тем, что связывают опиоиды и вызывают анальгетический ответ, тем самым облегчая ощущение боли. Опиоидный рецептор мю наиболее часто нацелен на опиоиды для облегчения боли. [14] Двумя наиболее часто используемыми опиоидными антагонистами мю-рецептора являются налтрексон и налоксон . [15] Фармакология гипералгезии, вызванной опиоидами, более сложна и, как полагают, включает активацию рецепторов NMDA и повышенных возбуждающих пептидных нейротрансмиттеров (таких как холецистокинин ). [16]
Фармакогеномика
Появляется все больше доказательств того, что генетика является ключевым фактором в развитии OIH, поскольку она влияет как на болевую чувствительность, так и на обезболивающее. Текущие данные показывают, что генетическое влияние проистекает из полиморфизма гена, кодирующего фермент, катехол-O-метилтрансферазу (COMT). Его ферментативная активность варьируется в зависимости от трех возможных генотипов, которые рассматриваются как изменение одной аминокислоты с валина на метионин, что приводит к значительной вариабельности его активности. Разложение нейромедиаторов, дофамина и норадреналина, примерно в 4 раза больше, если представленной аминокислотой является валин вместо метионина. Это приводит к модуляции дофаминергической и норадренергической реакции на синаптическом уровне нейронов, что связано с влиянием на функцию памяти, тревогу и болевую чувствительность по сравнению с людьми, представляющими гомозиготных по валиновым аллелям этого конкретного гена (COMTval158). . [17]
Ряд опиоидов подвергается метаболизму ферментами цитохрома P450 с образованием активных метаболитов. Только за счет образования этих активных метаболитов может возникнуть обезболивающий эффект. Фермент CYP2D6 используется для метаболизма нескольких опиоидов, включая кодеин, метадон, гидрокодон и трамадол. Уровень экспрессии CYP2D6 может сильно различаться у разных людей. Лица с низкой экспрессией CYP2D6 считаются слабыми метаболизаторами, в то время как люди с высокой экспрессией CYP2D6 считаются сверхбыстрыми метаболизаторами. Эта информация важна для медицинских работников, поскольку она определяет дозу опиоидов, которая понадобится пациенту для достижения желаемого обезболивающего эффекта. Если ввести такую же начальную дозу кодеина, сверхбыстрый метаболизатор почувствует очень небольшое облегчение боли, в то время как слабый метаболизатор может почувствовать сильное уменьшение боли (неверно, требует редактирования). И наоборот, пациентам с плохим метаболизмом следует давать минимальное количество опиоидов, таких как трамадол, во избежание угнетения дыхания. Информацию об экспрессии CYP2D6 у пациента можно получить, выполнив геномный тест, например 23andMe. Эта информация также полезна для медицинских работников, так как они могут изменять дозировку других лекарств, которые могут взаимодействовать с опиоидами, такими как рифампицин. [18]
Механизм действия
Сенсибилизация проноцицептивных путей в ответ на лечение опиоидами, по-видимому, включает несколько путей. До сих пор исследования в первую очередь касались аномальной активации μ-опиоидных рецепторов (MOR) рецепторов NMDA в центральной нервной системе и долгосрочного потенцирования синапсов между ноцицептивными С-волокнами и нейронами в спинном заднем роге. [19]
μ-опиоидные рецепторы
В клинических испытаниях MOR является основной мишенью связывания опиоидного лиганда. Хотя связывание опиоида с MOR обычно вызывает обезболивание, могут быть случаи, когда возникает гипералгезия. [20] Было высказано предположение, что противоположные анальгетические и гиперанальгезирующие эффекты обусловлены различными изоформами рецептора. MOR представляет собой рецептор, связанный с G-белком, с семью трансмембранными доменами. Были обнаружены варианты рецептора, связанные с альтернативными механизмами сплайсинга. [21] [22] [23] Конкретный вариант рецептора, 6TM MOR, был тщательно изучен из-за его роли в ноцицепции . В 6TM MOR отсутствуют остатки в N-концевой области, что имеет значение для внеклеточного хвоста и первого трансмембранного домена. Это вызывает возбуждающий эффект по сравнению с ингибированием нормального рецептора семи трансмембранных доменов из-за различий в активации G-белка. [24] Исследования на мышах показали, что подавление варианта 6TM MOR снижает индуцированную морфином гипералгезию, что позволяет предположить, что связывание G-белка в изоформе 6TM может быть фактором в развитии OIH. [23] [25]
Рецепторы NMDA
У OIH есть общие черты с хронической болью в их нервных механизмах и, в частности, в использовании глутаминергической системы и рецепторов глутамата NMDA . Рецепторы NMDA могут быть обнаружены пресинаптически на центральных окончаниях первичных афферентных нейронов и постсинаптически на нейронах спинного рога спинного мозга. [26] экспериментально показано, что введение антагониста рецептора NMDA мышам и крысам значительно снижает или даже предотвращает OIH. [27]
Транскрипты B-аррестина 2 (Arrb2) участвуют в OIH из-за их активации во время толерантности к анальгетикам в периакведуктальном сером , коре и полосатом теле . [28] Было показано, что антагонисты рецепторов NMDA в сочетании с морфином в условиях OIH снижают Arr2b во всем мозге мыши. [29] Эти данные указывают на активность Arr2b как на фактор OIH.
Долгосрочное потенцирование
Долгосрочная потенциация (ДП) - это повышение чувствительности гомосинапсов, что увеличивает силу синапса и передачу сигнала. В контексте OIH, LTP, как было показано, способствует гипералгезии за счет гиперчувствительности областей ноцицептивной обработки, особенно в синапсах между C-волокнами и дорсальным рогом спинного мозга . [30] Исследования, которые пытались связать LTP и гипералгезию, показали, что препараты, способные блокировать LTP (кетамин и миноциклин), также уменьшают гипералгезию. [31] Кроме того, LTP и OIH используют рецепторы NMDA, и их активность может быть снижена антагонистами рецепторов NMDA (например, кетамином).
Управление
Лечение опиоидной толерантности и гипералгезии, индуцированной опиоидами, различается, но может быть трудно дифференцировать эти два состояния в клинических условиях, где большинство оценок боли проводится с помощью простых шкал. [32] Лечение OIH может быть проблематичным из-за отсутствия опубликованных исследований адекватного качества, что, возможно, связано со сложностью диагностики OIH и проблемами в работе с пациентами, принимающими хронические опиоиды. В настоящее время не существует единственного лучшего фармакологического лечения OIH. [32]
Один из общих вариантов лечения - постепенно уменьшить или отменить дозу опиоидов, чтобы увидеть, улучшится ли OIH, хотя это может вызвать симптомы отмены, которые могут первоначально усилить боль. [32] [17] [6]
Замена опиоидов , также называемая ротацией опиоидов, представляет собой замену текущего опиоида другим фармакологическим агентом, таким как морфин или метадон. В некоторых исследованиях он был эффективен, но может повысить чувствительность к боли, требуя более высоких доз опиоидсберегающего препарата. [33] Ротация опиоидов - безопасная и эффективная альтернатива полному прекращению опиоидной терапии. [34] [35] [36] [37] Также считается, что метадон проявляет некоторую эффективность при OIH, предположительно из-за его слабой антагонистической активности NMDA.
Кетамин , антагонист NMDA, предотвращает длительное использование опиоидов при послеоперационной гипералгезии, когда он вводится в небольшом количестве во время операции вместе с опиоидом, но есть также исследования, которые показывают, что кетамин неэффективен в модуляции гипералгезии. [ необходима цитата ]
Использование НПВП , особенно некоторых ингибиторов ЦОГ-2 , или ацетаминофена в качестве монотерапии или комбинированной терапии также предлагается в качестве возможного варианта лечения. [32] [17] [6]
Потребности в исследованиях
Может быть трудно применить исследования OIH к средним пациентам, потому что некоторые исследования были сосредоточены на людях, принимающих очень высокие дозы или участвующих в программах реабилитации от метадона . [38]
Гипералгезия, индуцированная опиоидами, также подвергалась критике как гипердиагностика среди пациентов с хронической болью из-за плохой дифференцированной практики ее отличия от гораздо более распространенного явления толерантности к опиоидам. [39] Ошибочный диагноз общей толерантности к опиоидам (ОТ) как гипералгезии, вызванной опиоидами (OIH), может быть проблематичным, поскольку клинические действия, предполагаемые каждым состоянием, могут противоречить друг другу. Пациентам с ошибочным диагнозом OIH доза опиоидов может быть по ошибке снижена (в попытке противодействовать OIH) в те моменты, когда действительно целесообразно увеличить или изменить их дозу (в противовес толерантности к опиоидам). [39]
a 2 агонисты, такие как клонидин и дексмедетомидин , изучались в качестве альтернативы или дополнения опиоидам из-за их анальгетических свойств в периоперационном периоде. [40] Было показано, что они снижают потребность в опиоидах после операции, что может снизить риск гипералгезических эффектов, связанных с длительным употреблением опиоидов. Однако в настоящее время недостаточно данных, подтверждающих клиническую эффективность 2- агонистов в снижении послеоперационного OIH. [40]
Пальмитоилэтаноламид (ПЭА) был изучен на предмет его противовоспалительного и анальгезирующего действия, и новые данные свидетельствуют о том, что он может играть роль в задержке наступления толерантности к опиоидам и уменьшении развития OIH при использовании в сочетании с опиоидами. [41]
Смотрите также
- Гиперкатифея
Рекомендации
- ^ Хиггинс, C .; Smith, BH; Мэтьюз, К. (июнь 2019 г.). «Доказательства гипералгезии, вызванной опиоидами, в клинической популяции после хронического воздействия опиоидов: систематический обзор и метаанализ» . Британский журнал анестезии . 122 (6): e114 – e126. DOI : 10.1016 / j.bja.2018.09.019 . ISSN 1471-6771 . PMID 30915985 .
- ^ Джули Л. Каннингем (2013) Гипералгезия, вызванная опиоидами: Акцент на использовании опиоидов при хронической боли. Психиатр: июнь 2013 г., Vol. 2, № 12, с. 395–397.
- ^ BNM Group. 2014. Технические данные оксикодона (BNM). 13 марта 2014 г. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/o/oxydoneBNMtab.pdf (по состоянию на 22 июля 2015 г.).
- ^ Комптон П., Чарувастра В. К., Линг В. (июль 2001 г.). «Непереносимость боли у бывших опиоидных наркоманов, поддерживающих опиоиды: эффект поддерживающего агента длительного действия». Наркотическая и алкогольная зависимость . 63 (2): 139–46. DOI : 10.1016 / s0376-8716 (00) 00200-3 . PMID 11376918 .
- ^ Комптон П., Чарувастра В. К., Кинтауди К., Линг В. (октябрь 2000 г.). «Болевые реакции у лиц, злоупотребляющих опиоидами, получающих метадон» . Журнал по лечению боли и симптомов . 20 (4): 237–45. DOI : 10.1016 / s0885-3924 (00) 00191-3 . PMID 11027904 .
- ^ а б в г Yi P, Pryzbylkowski P (октябрь 2015 г.). «Гипералгезия, индуцированная опиоидами» . Медицина боли . 16 Дополнение 1: S32–6. DOI : 10.1111 / pme.12914 . PMID 26461074 .
- ^ Фишбейн, Дэвид А .; Пуликал, Адитья (1 ноября 2019 г.). «Приводит ли снижение опиоидов к уменьшению боли у пациентов с хронической болью или к уменьшению боли по сравнению с усилением боли при завершении терапии? Структурированный систематический обзор, основанный на фактических данных» . Медицина боли (Мальден, штат Массачусетс) . 20 (11): 2179–2197. DOI : 10,1093 / пм / pny231 . ISSN 1526-4637 . PMID 30597076 .
- ^ Чу Л.Ф., Ангст М.С., Кларк Д. (2008). «Опиоид-индуцированная гипералгезия у людей: молекулярные механизмы и клинические аспекты» . Клинический журнал боли . 24 (6): 479–96. DOI : 10.1097 / AJP.0b013e31816b2f43 . PMID 18574358 . S2CID 8489213 .
- ^ Леал, Плинио да Кунья (2010). «Гипералгезия, индуцированная опиоидами» . Revista Brasileira de Anestesiologia . 60 (6): 639–647. DOI : 10.1016 / s0034-7094 (10) 70080-5 . PMID 21146061 .
- ^ ДюПен А., Шен Д., Эрсек М. (сентябрь 2007 г.). «Механизмы опиоид-индуцированной толерантности и гипералгезии». Уход за больными . 8 (3): 113–21. DOI : 10.1016 / j.pmn.2007.02.004 . PMID 17723928 .
- ^ Рокель, Лори-Энн; Ле Коз, Гленн-Мари; Гаверио-Рафф, Клэр; Симонин, Фредерик (декабрь 2016 г.). «Гипералгезия, вызванная опиоидами: клеточные и молекулярные механизмы». Неврология . 338 : 160–182. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2016.06.029 . ISSN 0306-4522 . PMID 27346146 . S2CID 24008334 .
- ^ Уилсон, Джордж Р .; Райсфилд, Гэри М. (2003). «Морфиновая гипералгезия: отчет о болезни». Американский журнал хосписов и паллиативной медицины . 20 (6): 459–461. DOI : 10.1177 / 104990910302000608 . PMID 14649563 . S2CID 22690630 .
- ^ Велла-Бринкат, Джейн; Маклауд, AD (2007). «Неблагоприятные эффекты опиоидов на центральную нервную систему пациентов, оказывающих паллиативную помощь» (PDF) . Журнал фармакотерапии боли и паллиативной помощи . 21 (1): 15–25. DOI : 10.1300 / J354v21n01_05 . PMID 17430825 .
- ^ Аль-Хасани, Реам (декабрь 2011 г.). «Молекулярные механизмы опиоидных рецепторов-зависимых сигналов и поведения» . Анестезиология . 115 (6): 1363–1381. DOI : 10,1097 / ALN.0b013e318238bba6 . PMC 3698859 . PMID 22020140 .
- ^ Гудман, Аллан (2 ноября 2007 г.). «Антагонисты опиоидных рецепторов Mu: последние разработки». ChemMedChem . 2 (11): 1552–1570. DOI : 10.1002 / cmdc.200700143 . PMID 17918759 . S2CID 22243459 .
- ^ Кацунг Б.Г., Тревор А.Дж. (23 декабря 2014 г.). Фундаментальная и клиническая фармакология . Кацунг, Бертрам Г., Тревор, Энтони Дж. (Тринадцатое изд.). Нью-Йорк. ISBN 978-0071825054. OCLC 875520239 .
- ^ а б в Ли М., Сильверман С.М., Хансен Х., Патель В.Б., Манчиканти Л. (2011). «Комплексный обзор гипералгезии, вызванной опиоидами». Врач боли . 14 (2): 145–61. PMID 21412369 .
- ^ Гонг Л., Стамер У.М., Цветков М.В., Альтман Р.Б., Кляйн Т.Е. (июль 2014 г.). «Резюме ФармГКБ: путь трамадола» . Фармакогенетика и геномика . 24 (7): 374–80. DOI : 10.1097 / FPC.0000000000000057 . PMC 4100774 . PMID 24849324 .
- ^ Drdla R, Gassner M, Gingl E, Sandkühler J (июль 2009 г.). «Индукция синаптической долговременной потенциации после отмены опиоидов» . Наука . 325 (5937): 207–10. Bibcode : 2009Sci ... 325..207D . DOI : 10.1126 / science.1171759 . PMID 19590003 . S2CID 9591736 .
- ^ Рокель, Лори-Энн; Ле Коз, Гленн-Мари; Гаверио-Рафф, Клэр; Симонин, Фредерик (2016). «Гипералгезия, вызванная опиоидами: клеточные и молекулярные механизмы». Неврология . 338 : 160–182. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2016.06.029 . ISSN 0306-4522 . PMID 27346146 . S2CID 24008334 .
- ^ Закон, Пинг-Йи; Реджо, Патрисия Х .; Ло, Гораций Х. (2013). «Опиоидные рецепторы: к разделению анальгетиков и побочных эффектов» . Направления биохимических наук . 38 (6): 275–282. DOI : 10.1016 / j.tibs.2013.03.003 . ISSN 0968-0004 . PMC 3665630 . PMID 23598157 .
- ^ Пастернак, Гаврил В .; Пан, Инь-Сянь; Сибли, Дэвид Р. (2013). «Мю-опиоиды и их рецепторы: эволюция концепции» . Фармакологические обзоры . 65 (4): 1257–1317. DOI : 10,1124 / pr.112.007138 . ISSN 0031-6997 . PMC 3799236 . PMID 24076545 .
- ^ а б Конвертино, Марино; Самошкин Александр; Готье, Жозе; Золото, Майкл С .; Maixner, Уильям; Дохолян, Николай В .; Дьяченко, Люда (2015). «6-трансмембранная изоформа μ-опиоидного рецептора: потенциальная терапевтическая мишень для новых эффективных опиоидов» . Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 62 : 61–67. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2014.11.009 . ISSN 0278-5846 . PMC 4646084 . PMID 25485963 .
- ^ Грис, Павел; Готье, Жозе; Ченг, Филипп; Гибсон, Дастин Дж. Грис, Денис; Лаур, Оскар; Пирсон, Джон; Вентворт, Шон; Nackley, Andrea G; Maixner, Уильям; Дьяченко, Люда (2010). «Новая альтернативно сплайсированная изоформа мю-опиоидного рецептора: функциональный антагонизм» . Молекулярная боль . 6 : 1744-8069–6-33. DOI : 10.1186 / 1744-8069-6-33 . ISSN 1744-8069 . PMC 2894766 . PMID 20525224 .
- ^ Тейлор, Брэдли; Oladosu, Folabomi A .; Конрад, Мэтью С .; О'Бакли, Сандра К.; Рашид, Наим У .; Слэйд, Гэри Д.; Накли, Андреа Г. (2015). «Mu Opioid Splice Variant MOR-1K способствует развитию гипералгезии, индуцированной опиоидами» . PLOS ONE . 10 (8): e0135711. Bibcode : 2015PLoSO..1035711O . DOI : 10.1371 / journal.pone.0135711 . ISSN 1932-6203 . PMC 4535978 . PMID 26270813 .
- ^ Antal, M .; Fukazawa, Y .; Eordogh, M .; Muszil, D .; Molnar, E .; Itakura, M .; Takahashi, M .; Шигемото, Р. (2008). «Количество, плотность и совместная локализация глутаматных рецепторов AMPA- и NMDA-типа в индивидуальных синапсах в поверхностном спинномозговом роге крыс» . Журнал неврологии . 28 (39): 9692–9701. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1551-08.2008 . ISSN 0270-6474 . PMC 3844880 . PMID 18815255 .
- ^ Ли, Сянци; Angst, Martin S; Кларк, Дж Дэвид (2001). «Мышиная модель гипералгезии, вызванной опиоидами». Молекулярное исследование мозга . 86 (1–2): 56–62. DOI : 10.1016 / S0169-328X (00) 00260-6 . ISSN 0169-328X . PMID 11165371 .
- ^ Bohn, Laura M .; Гайнетдинов Рауль Р .; Линь Фанг-Цыр; Лефковиц, Роберт Дж .; Карон, Марк Г. (2000). «Десенсибилизация μ-опиоидных рецепторов β-аррестином-2 определяет толерантность к морфину, но не зависимость». Природа . 408 (6813): 720–723. Bibcode : 2000Natur.408..720B . DOI : 10.1038 / 35047086 . ISSN 0028-0836 . PMID 11130073 . S2CID 4356525 .
- ^ Соммер, Клаудиа; Онезорге, Хеннинг; Фэн, Чжийин; Зитта, Карина; Стейнфат, Маркус; Альбрехт, Мартин; Бейн, Бертольд (2013). «Влияние клонидина и кетамина на экспрессию м-РНК в модели индуцированной опиоидами гипералгезии у мышей» . PLOS ONE . 8 (11): e79567. Bibcode : 2013PLoSO ... 879567O . DOI : 10.1371 / journal.pone.0079567 . ISSN 1932-6203 . PMC 3815130 . PMID 24223972 .
- ^ Лю, X.-G .; Сандкюлер, Дж. (1997). "Характеристика долговременной потенциации вызванных C-волокон потенциалов в спинномозговом роге взрослой крысы: существенная роль рецепторов NK1 и NK2". Журнал нейрофизиологии . 78 (4): 1973–1982. DOI : 10,1152 / jn.1997.78.4.1973 . ISSN 0022-3077 . PMID 9325365 .
- ^ Klein, T .; Magerl, W .; Никель, U .; Хопф, ХК; Sandkühler, J .; Treede, RD (2007). «Эффекты антагониста NMDA-рецепторов кетамина на перцептивные корреляты долгосрочного потенцирования в ноцицептивной системе». Нейрофармакология . 52 (2): 655–61. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2006.09.008 . PMID 17084865 .
- ^ а б в г Рамасуббу С., Гупта А. (2011). «Фармакологическое лечение гипералгезии, вызванной опиоидами: обзор доказательств». Журнал фармакотерапии боли и паллиативной помощи . 25 (3): 219–30. DOI : 10.3109 / 15360288.2011.589490 . PMID 21834699 . S2CID 33155060 .
- ^ Меркаданте, Себастьяно; Брюра, Эдуардо (01.06.2006). «Переключение опиоидов: систематический и критический обзор». Обзоры лечения рака . 32 (4): 304–315. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2006.03.001 . ISSN 0305-7372 . PMID 16624490 .
- ^ Mitra S (2018). «Гипералгезия, вызванная опиоидами: патофизиология и клинические последствия». Журнал опиоидного менеджмента . 4 (3): 123–30. DOI : 10,5055 / jom.2008.0017 . PMID 18717507 .
- ^ Fine PG (2004). «Опиоидные инсайты: гипералгезия, вызванная опиоидами, и ротация опиоидов». Журнал фармакотерапии боли и паллиативной помощи . 18 (3): 75–9. DOI : 10.1080 / J354v18n03_08 . PMID 15364634 . S2CID 45555785 .
- ^ Mercadante S, Arcuri E (2005). «Гипералгезия и переключение на опиоиды». Американский журнал хосписов и паллиативной помощи . 22 (4): 291–4. DOI : 10.1177 / 104990910502200411 . PMID 16082916 . S2CID 39647898 .
- ^ Гонсалес-Барботео Дж., Аленторн XG, Мануэль Ф.А., Кандел В.А., Эйто М.А., Санчес-Магро И., Альварес М.Н., Мартин Ф.Дж., Porta-Sales J (2014). «Эффективность ротации опиоидов в контроле боли при раке: исследование ROTODOL» . Журнал опиоидного менеджмента . 10 (6): 395–403. DOI : 10,5055 / jom.2014.0236 . PMID 25531957 . S2CID 31136231 .
- ^ Резников И., Пуд Д., Айзенберг Э. (сентябрь 2005 г.). «Пероральное введение опиоидов и гипералгезия у больных раком или хронической незлокачественной болью» . Британский журнал клинической фармакологии . 60 (3): 311–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2005.02418.x . PMC 1884770 . PMID 16120071 .
- ^ а б Чен Л., Сейн М., Во Т., Амхмед С., Чжан И., Хилер К.С., Хоутон М., Мао Дж. (2014). «Клиническая интерпретация опиоидной толерантности по сравнению с гипералгезией, вызванной опиоидами». Журнал опиоидного менеджмента . 10 (6): 383–93. DOI : 10,5055 / jom.2014.0235 . PMID 25531956 .
- ^ а б Блаудсун, Грегуар; Лысаковски, Кристофер; Элия, Надя; Трамер, Мартин Р. (01.06.2012). «Влияние периоперационных системных агонистов α2 на послеоперационное потребление морфина и интенсивность боли. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Анестезиология . 116 (6): 1312–1322. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e31825681cb . ISSN 0003-3022 . PMID 22546966 .
- ^ Варрасси Г., Фуско М., Скапер С.Д., Баттелли Д., Зис П., Коаччоли С., Пейс М.С., Паладини А (июнь 2018 г.). «Фармакологическое обоснование снижения числа случаев толерантности, вызванной опиоидами, и гипералгезии: обзор» . Боль и терапия . 7 (1): 59–75. DOI : 10.1007 / s40122-018-0094-9 . PMC 5993687 . PMID 29594972 .