Передача сигнала - это процесс, при котором химический или физический сигнал передается через клетку в виде серии молекулярных событий , чаще всего фосфорилирования белка, катализируемого протеинкиназами , что в конечном итоге приводит к клеточному ответу. Белки, отвечающие за обнаружение стимулов, обычно называют рецепторами , хотя в некоторых случаях используется термин сенсор. [1] Изменения, вызванные связыванием лиганда (или восприятием сигнала) в рецепторе, вызывают биохимический каскад , который представляет собой цепь биохимических событий, известных как сигнальный путь .
Когда сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, они образуют сети, которые позволяют координировать клеточные ответы, часто с помощью комбинаторных сигнальных событий. [2] На молекулярном уровне такие ответы включают изменения транскрипции или трансляции генов, а также посттрансляционные и конформационные изменения белков, а также изменения их местоположения. Эти молекулярные события являются основными механизмами, контролирующими рост , пролиферацию, метаболизм и многие другие процессы клеток . [3] У многоклеточных организмов пути передачи сигналов регулируют межклеточную коммуникацию множеством способов.
Каждый компонент (или узел) сигнального пути классифицируется в соответствии с ролью, которую он играет по отношению к начальному стимулу. Лиганды называются первыми мессенджерами , а рецепторы - преобразователями сигналов , которые затем активируют первичные эффекторы . Такие эффекторы обычно являются белками и часто связаны со вторичными мессенджерами , которые могут активировать вторичные эффекторы и так далее. В зависимости от эффективности узлов сигнал может быть усилен (концепция, известная как усиление сигнала), так что одна сигнальная молекула может генерировать ответ, включающий от сотен до миллионов молекул. [4] Как и в случае с другими сигналами, преобразование биологических сигналов характеризуется задержкой, шумом, сигнальной обратной связью, прямой связью и помехами, которые могут варьироваться от незначительных до патологических. [5] С появлением вычислительной биологии , то анализ сигнальных путей и сетей стала важным инструментом для понимания клеточных функций и заболеваний , в том числе сигнализации Перетелеграфирование механизмов , лежащих ответов на приобретенной лекарственной устойчивости. [6]
Стимулы
В основе передачи сигнала лежит преобразование определенного стимула в биохимический сигнал. Природа таких стимулов может широко варьироваться, от внеклеточных сигналов, таких как присутствие EGF , до внутриклеточных событий, таких как повреждение ДНК в результате репликативного истощения теломер . [7] Традиционно сигналы, которые достигают центральной нервной системы, классифицируются как чувства . Они передаются от нейрона к нейрону в процессе, называемом синаптической передачей . Многие другие механизмы межклеточной передачи сигналов существуют в многоклеточных организмах, например, те, которые управляют эмбриональным развитием. [8]
Лиганды
Большинство путей передачи сигнала включают связывание сигнальных молекул, известных как лиганды, с рецепторами, которые запускают события внутри клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецептором вызывает изменение конформации рецептора, известное как активация рецептора . Большинство лигандов представляют собой растворимые молекулы из внеклеточной среды, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности . К ним относятся факторы роста , цитокины и нейромедиаторы . Компоненты внеклеточного матрикса, такие как фибронектин и гиалуронан, также могут связываться с такими рецепторами ( интегринами и CD44 соответственно). Кроме того, некоторые молекулы, такие как стероидные гормоны , растворимы в жирах и, таким образом, проникают через плазматическую мембрану, чтобы достичь ядерных рецепторов . [9] В случае рецепторов стероидных гормонов их стимуляция приводит к связыванию с промоторной областью стероид-чувствительных генов. [10]
Не все классификации сигнальных молекул учитывают молекулярную природу каждого члена класса. Например, пахучие вещества принадлежат к широкому спектру молекулярных классов [11], как и нейротрансмиттеры, размер которых варьируется от небольших молекул, таких как дофамин [12], до нейропептидов, таких как эндорфины . [13] Более того, некоторые молекулы могут относиться к более чем одному классу, например, адреналин является нейромедиатором, когда он секретируется центральной нервной системой, и гормоном, когда секретируется мозговым веществом надпочечников .
Некоторые рецепторы, такие как HER2 , способны к лиганд-независимой активации при сверхэкспрессии или мутации. Это приводит к конститутивной активации пути, который может быть отменен или не отменен компенсационными механизмами. В случае HER2, который действует как партнер димеризации других EGFR , конститутивная активация приводит к гиперпролиферации и раку . [14]
Механические силы
Преобладание базальных мембран в тканях Eumetazoans означает, что большинству типов клеток для выживания требуется прикрепление . Это требование привело к развитию сложных путей механотрансдукции, позволяющих клеткам ощущать жесткость субстрата. Такая сигнализация в основном организовано в координационных спаек , регионы , где интегрин -связанного актина цитоскелета обнаруживает изменения и передает их вниз по течению через YAP1 . [15] Кальций-зависимые молекулы клеточной адгезии, такие как кадгерины и селектины, также могут опосредовать механотрансдукцию. [16] За механочувствительность отвечают специализированные формы механотрансдукции в нервной системе : слух , осязание , проприоцепция и равновесие . [17]
Осмолярность
Клеточный и системный контроль осмотического давления (разница в осмолярности между цитозолем и внеклеточной средой) имеет решающее значение для гомеостаза. Есть три способа, которыми клетки могут обнаруживать осмотические стимулы: в виде изменений макромолекулярного скопления, ионной силы и изменений свойств плазматической мембраны или цитоскелета (последний является формой механотрансдукции). [18] Эти изменения обнаруживаются белками, известными как осмосенсоры или осморецепторы. У людей наиболее охарактеризованными осмосенсорами являются временные каналы рецепторного потенциала, присутствующие в первичных ресничках человеческих клеток. [18] [19] У дрожжей путь HOG был подробно охарактеризован. [20]
Температура
Чувство температуры в клетках известно как термоцепция и в первую очередь опосредуется переходными каналами рецепторного потенциала . [21] Кроме того, клетки животных содержат консервативный механизм, предотвращающий повреждение клеток высокими температурами - реакцию теплового шока . Такой ответ запускается, когда высокие температуры вызывают диссоциацию неактивного HSF1 от комплексов с белками теплового шока Hsp40 / Hsp70 и Hsp90 . С помощью ncRNA hsr1 HSF1 затем тримеризуется, становясь активным и усиливая экспрессию своих генов-мишеней. [22] Многие другие термосенсорные механизмы существуют как у прокариот, так и у эукариот . [21]
Свет
У млекопитающих, свет управляет чувство зрения и циркадные часы пути активации светочувствительных белков в клетках фоторецепторов в глазах «ы сетчатки . В случае зрения свет обнаруживается родопсином в палочках и колбочках . [23] В случае циркадных часов другой фотопигмент , меланопсин , отвечает за обнаружение света в собственных светочувствительных ганглиозных клетках сетчатки . [24]
Рецепторы
Рецепторы можно условно разделить на два основных класса: внутриклеточные и внеклеточные рецепторы.
Внеклеточные рецепторы
Внеклеточные рецепторы являются неотъемлемыми трансмембранными белками и составляют большинство рецепторов. Они охватывают плазматическую мембрану клетки, причем одна часть рецептора находится снаружи клетки, а другая - внутри. Передача сигнала происходит в результате связывания лиганда с внешней областью рецептора (лиганд не проходит через мембрану). Связывание лиганд-рецептор вызывает изменение конформации внутренней части рецептора, процесс, который иногда называют «активацией рецептора». [25] Это приводит либо к активации ферментного домена рецептора, либо к открытию сайта связывания для других внутриклеточных сигнальных белков внутри клетки, в конечном итоге распространяя сигнал через цитоплазму.
В эукариотических клетках большинство внутриклеточных белков, активируемых взаимодействием лиганд / рецептор, обладают ферментативной активностью; примеры включают тирозинкиназу и фосфатазы . Часто такие ферменты ковалентно связаны с рецептором. Некоторые из них создают вторичные мессенджеры, такие как циклический AMP и IP 3 , последний контролирует высвобождение внутриклеточных запасов кальция в цитоплазму. Другие активированные белки взаимодействуют с адапторными белками, которые облегчают взаимодействие сигнальных белков и координацию сигнальных комплексов, необходимых для ответа на конкретный стимул. И ферменты, и адаптерные белки реагируют на различные молекулы вторичных мессенджеров.
Многие адаптерные белки и ферменты, активируемые как часть передачи сигнала, обладают специализированными белковыми доменами, которые связываются со специфическими вторичными молекулами-посредниками. Например, ионы кальция связываются с EF- доменами кальмодулина , позволяя ему связываться и активировать кальмодулин-зависимую киназу . PIP 3 и другие фосфоинозитиды делают то же самое с доменами гомологии Pleckstrin белков, таких как киназный белок AKT .
Рецепторы, связанные с G-белком
G-белковые рецепторы (GPCR) представляют собой семейство интегральных трансмембранных белков, которые обладают семью трансмембранными доменами и связаны с гетеротримерным G-белком . Это самое большое семейство мембранных белков и рецепторов млекопитающих, насчитывающее почти 800 членов. Подсчитывая все виды животных, они в сумме составляют более 5000. [26] GPCR млекопитающих подразделяются на 5 основных семейств: родопсиноподобные , секретиноподобные , метаботропные глутаматные , адгезионные и завитые / сглаженные , при этом несколько групп GPCR трудно классифицировать. из-за низкого сходства последовательностей, например, вомероназальных рецепторов . [26] Другие классы существуют в эукариоте, такие как Dictyostelium циклических АМФА рецепторы и грибковые спаривание рецепторы феромона . [26]
Передача сигнала с помощью GPCR начинается с неактивного G-белка, связанного с рецептором; белок G существует как гетеротример, состоящий из субъединиц Gα, Gβ и Gγ. [27] Как только GPCR распознает лиганд, конформация рецептора изменяется, чтобы активировать G-белок, в результате чего Gα связывает молекулу GTP и диссоциирует от двух других субъединиц G-белка. Диссоциация открывает участки субъединиц, которые могут взаимодействовать с другими молекулами. [28] Активированные субъединицы G-белка отделяются от рецептора и инициируют передачу сигналов от многих нижестоящих эффекторных белков, таких как фосфолипазы и ионные каналы , последние позволяют высвобождать вторичные молекулы-мессенджеры. [29] Общая сила усиления сигнала с помощью GPCR определяется временем жизни комплекса лиганд-рецептор и комплекса рецептор-эффекторный белок и временем дезактивации активированного рецептора и эффекторов за счет собственной ферментативной активности; например, через фосфорилирование протеинкиназы или зависимую от β-аррестина интернализацию.
Было проведено исследование, в котором точечная мутация была вставлена в ген, кодирующий хемокиновый рецептор CXCR2; мутировавшие клетки претерпели злокачественную трансформацию из-за экспрессии CXCR2 в активной конформации, несмотря на отсутствие связывания хемокинов. Это означало, что хемокиновые рецепторы могут способствовать развитию рака. [30]
Тирозин, Ser / Thr и гистидин-специфические протеинкиназы
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки с внутриклеточным доменом киназы и внеклеточным доменом, который связывает лиганды ; примеры включают рецепторы фактора роста, такие как рецептор инсулина . [31] Для передачи сигнала RTK должны образовывать димеры в плазматической мембране ; [32] димер стабилизируется связыванием лигандов с рецептором. Взаимодействие между цитоплазматическими доменами стимулирует авто фосфорилирование из тирозина остатков в пределах внутриклеточной киназы доменов RTKs, вызывая конформационные изменения. После этого активируются киназные домены рецепторов, инициируя сигнальные каскады фосфорилирования нижележащих цитоплазматических молекул, которые облегчают различные клеточные процессы, такие как дифференцировка и метаболизм клеток . [31] Многие Ser / Thr протеинкиназы и протеинкиназы с двойной специфичностью важны для передачи сигнала, либо действуя ниже [рецепторных тирозинкиназ], либо как встроенные в мембрану или растворимые в клетках версии сами по себе. Процесс передачи сигнала включает около 560 известных протеинкиназ и псевдокиназ , кодируемых киномом человека [33] [34]
Как и в случае с GPCR, белки, связывающие GTP, играют основную роль в передаче сигнала от активированной RTK в клетку. В этом случае G-белки являются членами семейств Ras , Rho и Raf, которые вместе называются малыми G-белками . Они действуют как молекулярные переключатели, обычно привязанные к мембранам изопренильными группами, связанными с их карбоксильными концами. После активации они связывают белки с определенными субдоменами мембраны, где они участвуют в передаче сигналов. Активированные RTK, в свою очередь, активируют небольшие G-белки, которые активируют факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, такие как SOS1 . После активации эти факторы обмена могут активировать более мелкие G-белки, тем самым усиливая исходный сигнал рецептора. Мутация некоторых генов RTK, как и в случае с GPCR, может приводить к экспрессии рецепторов, которые существуют в конститутивно активированном состоянии; такие мутировавшие гены могут действовать как онкогены . [35]
Гистидин-специфические протеинкиназы структурно отличаются от других протеинкиназ и обнаруживаются у прокариот, грибов и растений как часть двухкомпонентного механизма передачи сигнала: сначала к остатку гистидина в киназе добавляется фосфатная группа из АТФ, а затем переносится на остаток аспартата на принимающем домене другого белка или на саму киназу, таким образом активируя остаток аспартата. [36]
Интегрины
Интегрины продуцируются множеством клеток; они играют роль в прикреплении клеток к другим клеткам и внеклеточному матриксу и в передаче сигналов от компонентов внеклеточного матрикса, таких как фибронектин и коллаген . Связывание лиганда с внеклеточным доменом интегринов изменяет конформацию белка, собирая его в кластеры на клеточной мембране, чтобы инициировать передачу сигнала. Интегрины лишены киназной активности; следовательно, интегрин-опосредованная передача сигнала достигается с помощью множества внутриклеточных протеинкиназ и адапторных молекул, главным координатором которых является интегрин-связанная киназа . [37] Как показано на рисунке, кооперативная передача сигналов интегрин-RTK определяет время клеточного выживания, апоптоза , пролиферации и дифференцировки .
Существуют важные различия между передачей сигналов интегрином в циркулирующих кровяных клетках и не циркулирующих клетках, таких как эпителиальные клетки ; интегрины циркулирующих клеток обычно неактивны. Например, интегрины клеточной мембраны на циркулирующих лейкоцитах поддерживаются в неактивном состоянии, чтобы избежать прикрепления эпителиальных клеток; они активируются только в ответ на стимулы, например, полученные в месте воспалительной реакции . Подобным образом интегрины на клеточной мембране циркулирующих тромбоцитов обычно остаются неактивными, чтобы избежать тромбоза . Эпителиальные клетки (которые не циркулируют) обычно имеют активные интегрины на своей клеточной мембране, помогая поддерживать их стабильную адгезию с нижележащими стромальными клетками, которые обеспечивают сигналы для поддержания нормального функционирования. [38]
У растений на сегодняшний день не выявлено подлинных рецепторов интегрина; тем не менее, несколько интегриноподобных белков были предложены на основе структурной гомологии с рецепторами многоклеточных животных. [39] Растения содержат связанные с интегрином киназы, которые очень похожи по своей первичной структуре с ILK животных. В экспериментальном модельном растении Arabidopsis thaliana было показано , что один из генов интегрин-связанной киназы, ILK1 , является критическим элементом иммунного ответа растений на сигнальные молекулы от бактериальных патогенов и чувствительности растений к солевому и осмотическому стрессу. [40] Белок ILK1 взаимодействует с высокоаффинным транспортером калия HAK5 и с сенсором кальция CML9. [40] [41]
Толл-подобные рецепторы
При активации толл-подобные рецепторы (TLR) захватывают молекулы адаптера в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Известно, что в передаче сигналов участвуют четыре молекулы адаптера: Myd88 , TIRAP , TRIF и TRAM . [42] [43] [44] Эти адаптеры активируют другие внутриклеточные молекулы, такие как IRAK1 , IRAK4 , TBK1 и IKKi, которые усиливают сигнал, что в конечном итоге приводит к индукции или подавлению генов, вызывающих определенные ответы. Тысячи генов активируются с помощью передачи сигналов TLR, подразумевая, что этот метод представляет собой важный шлюз для модуляции генов.
Ионные каналы, управляемые лигандами
Ионный канал, управляемый лигандом, после связывания с лигандом изменяет конформацию, чтобы открыть канал в клеточной мембране, через который могут проходить ионы, передающие сигналы. Пример этого механизма находится в принимающей клетке нервного синапса . Приток ионов, который происходит в ответ на открытие этих каналов, индуцирует потенциалы действия , такие как те, которые перемещаются по нервам, путем деполяризации мембраны постсинаптических клеток, что приводит к открытию потенциалзависимых ионных каналов.
Примером иона, попадающего в клетку во время открытия лиганд-зависимого ионного канала, является Ca 2+ ; он действует как второй посланник, инициирующий каскады передачи сигналов и изменяющий физиологию отвечающей клетки. Это приводит к усилению реакции синапса между синаптическими клетками за счет ремоделирования дендритных шипов, участвующих в синапсе.
Внутриклеточные рецепторы
Внутриклеточные рецепторы, такие как ядерные рецепторы и цитоплазматические рецепторы , представляют собой растворимые белки, локализованные в их соответствующих областях. Типичными лигандами ядерных рецепторов являются неполярные гормоны, такие как стероидные гормоны тестостерон и прогестерон, а также производные витаминов A и D. Чтобы инициировать передачу сигнала, лиганд должен проходить через плазматическую мембрану путем пассивной диффузии. Связываясь с рецептором, лиганды проходят через ядерную мембрану в ядро , изменяя экспрессию генов.
Активированные ядерные рецепторы прикрепляются к ДНК в последовательностях рецептор-специфических гормон-зависимых элементов (HRE), расположенных в промоторной области генов, активируемых комплексом гормон-рецептор. Из-за того, что они обеспечивают транскрипцию генов, их также называют индукторами экспрессии генов . Все гормоны, которые действуют посредством регуляции экспрессии генов, имеют два следствия в механизме своего действия; их эффекты проявляются после характерно длительного периода времени, и их эффекты сохраняются в течение еще одного длительного периода времени, даже после того, как их концентрация была снижена до нуля, из-за относительно медленного оборота большинства ферментов и белков, которые либо деактивируют, либо прекращают действие лиганда. связывание с рецептором.
Нуклеиновые рецепторы имеют ДНК-связывающие домены, содержащие цинковые пальцы и лиганд-связывающий домен; цинковые пальцы стабилизируют связывание ДНК, удерживая ее фосфатный остов. Последовательности ДНК, которые соответствуют рецептору, обычно представляют собой гексамерные повторы любого типа; последовательности похожи, но их ориентация и расстояние различают их. Лиганд-связывающий домен дополнительно отвечает за димеризацию нуклеиновых рецепторов перед связыванием и обеспечивает структуры для трансактивации, используемые для связи с аппаратом трансляции.
Стероидные рецепторы - это подкласс ядерных рецепторов, расположенных в основном в цитозоле. В отсутствие стероидов они связываются в апорецепторный комплекс, содержащий шаперон или белки теплового шока (HSP). HSP необходимы для активации рецептора, помогая белку укладываться таким образом, чтобы была доступна сигнальная последовательность, обеспечивающая его прохождение в ядро. С другой стороны, стероидные рецепторы могут подавлять экспрессию генов, когда их домен трансактивации скрыт. Активность рецептора может быть усилена фосфорилированием остатков серина на их N-конце в результате другого пути передачи сигнала, процесса, называемого перекрестными помехами .
Рецепторы ретиноевой кислоты - еще одна подгруппа ядерных рецепторов. Они могут быть активированы эндокринно-синтезируемым лигандом, который проник в клетку путем диффузии, лигандом, синтезированным из предшественника, такого как ретинол, доставленного в клетку через кровоток, или полностью внутриклеточно синтезируемого лиганда, такого как простагландин . Эти рецепторы расположены в ядре и не сопровождаются HSP. Они репрессируют свой ген, связываясь со своей конкретной последовательностью ДНК, когда с ними не связывается лиганд, и наоборот.
Некоторые внутриклеточные рецепторы иммунной системы являются цитоплазматическими рецепторами; недавно идентифицированные NOD-подобные рецепторы (NLR) находятся в цитоплазме некоторых эукариотических клеток и взаимодействуют с лигандами, используя мотив, богатый лейцином, повторением (LRR), подобный TLR. Некоторые из этих молекул, такие как NOD2, взаимодействуют с киназой RIP2, которая активирует передачу сигналов NF-κB , тогда как другие, такие как NALP3, взаимодействуют с воспалительными каспазами и инициируют процессинг определенных цитокинов, таких как интерлейкин-1 β. [45] [46]
Вторые мессенджеры
Первыми посланниками являются сигнальные молекулы (гормоны, нейротрансмиттеры и паракринные / аутокринные агенты), которые достигают клетки из внеклеточной жидкости и связываются со своими специфическими рецепторами. Вторичные посланники - это вещества, которые проникают в цитоплазму и действуют внутри клетки, вызывая ответную реакцию. По сути, вторичные мессенджеры служат в качестве химических ретрансляторов от плазматической мембраны к цитоплазме, тем самым осуществляя внутриклеточную передачу сигнала.
Кальций
Высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль приводит к его связыванию с сигнальными белками, которые затем активируются; затем он секвестрируется в гладкой эндоплазматической сети [47] и митохондриях . Два комбинированных белка рецептор / ионный канал контролируют транспорт кальция: рецептор InsP 3, который транспортирует кальций при взаимодействии с инозитолтрифосфатом на его цитозольной стороне; и рецептор рианодина, названный в честь алкалоида рианодина , подобного рецептору InsP 3, но имеющего механизм обратной связи, который высвобождает больше кальция при связывании с ним. Природа кальция в цитозоле означает, что он активен в течение очень короткого времени, что означает, что его концентрация в свободном состоянии очень низкая и в основном связывается с молекулами органелл, такими как кальретикулин, когда он неактивен.
Кальций используется во многих процессах, включая сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний и миграцию клеток . Три основных пути, которые приводят к его активации, - это пути GPCR, пути RTK и закрытые ионные каналы; он регулирует белки либо напрямую, либо путем связывания с ферментом.
Липидные посланники
Липофильные молекулы вторичного мессенджера получают из липидов, находящихся в клеточных мембранах; Ферменты, стимулируемые активированными рецепторами, активируют липиды, модифицируя их. Примеры включают диацилглицерин и церамиды , бывшие требуется для активации протеинкиназы С .
Оксид азота
Оксид азота (NO) действует как вторичный посредник, потому что это свободный радикал, который может диффундировать через плазматическую мембрану и влиять на соседние клетки. Он синтезируется из аргинина и кислорода NO-синтазой и работает через активацию растворимой гуанилилциклазы , которая при активации производит еще один второй мессенджер, цГМФ. NO может также действовать посредством ковалентной модификации белков или их металлических кофакторов; некоторые имеют окислительно-восстановительный механизм и обратимы. Он токсичен в высоких концентрациях и вызывает повреждение во время инсульта , но является причиной многих других функций, таких как расслабление кровеносных сосудов, апоптоз и эрекция полового члена .
Редокс-сигнализация
Помимо оксида азота, другие электронно-активированные частицы также являются агентами, передающими сигнал в процессе, называемом редокс-сигналом . Примеры включают супероксид , перекись водорода , монооксид углерода и сероводород . Редокс-сигнализация также включает активную модуляцию электронных потоков в полупроводниковых биологических макромолекулах. [48]
Сотовые ответы
Активация генов [49] и изменения метаболизма [50] являются примерами клеточных ответов на внеклеточную стимуляцию, которые требуют передачи сигнала. Активация генов приводит к дальнейшим клеточным эффектам, поскольку продукты отвечающих генов включают инициаторы активации; Факторы транскрипции, образующиеся в результате каскада передачи сигналов, могут активировать еще больше генов. Следовательно, первоначальный стимул может вызвать экспрессию большого количества генов, что приведет к физиологическим событиям, таким как повышенное поглощение глюкозы из кровотока [50] и миграция нейтрофилов к участкам инфекции. Набор генов и порядок их активации на определенные стимулы называется генетической программой . [51]
Клеткам млекопитающих требуется стимуляция для деления и выживания клеток; при отсутствии фактора роста , апоптоз вытекает. Такие требования для внеклеточной стимуляции необходимы для управления поведением клеток в одноклеточных и многоклеточных организмах; пути передачи сигналов считаются настолько важными для биологических процессов, что большое количество заболеваний объясняется их нарушением регуляции. Три основных сигнала определяют рост клеток:
- Стимулирующий (факторы роста)
- Транскрипционно-зависимый ответ
Например, стероиды действуют непосредственно как фактор транскрипции (дает медленный ответ, поскольку фактор транскрипции должен связывать ДНК, которую необходимо транскрибировать. Произведенная мРНК должна транслироваться, а продуцируемый белок / пептид может подвергаться посттрансляционной модификации (ПТМ) ) - Независимый от транскрипции ответ
Например, эпидермальный фактор роста (EGF) связывает рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который вызывает димеризацию и аутофосфорилирование EGFR, что, в свою очередь, активирует внутриклеточный сигнальный путь. [52]
- Транскрипционно-зависимый ответ
- Тормозное (межклеточный контакт)
- Пермиссивный (взаимодействия клетка-матрица)
Комбинация этих сигналов интегрируется в измененный цитоплазматический аппарат, что приводит к изменению поведения клеток.
Основные пути
Ниже приведены некоторые основные пути передачи сигналов, демонстрирующие, как лиганды, связывающиеся с их рецепторами, могут влиять на вторичных мессенджеров и в конечном итоге приводить к измененным клеточным ответам.
- Путь MAPK / ERK : Путь, который сочетает внутриклеточные ответы на связывание факторов роста с рецепторами клеточной поверхности . Этот путь очень сложен и включает множество белковых компонентов. [53] Во многих типах клеток активация этого пути способствует делению клеток , и многие формы рака связаны с его аберрациями. [54]
- цАМФ-зависимый путь : у людей цАМФ работает путем активации протеинкиназы А (PKA, цАМФ-зависимая протеинкиназа ) (см. рисунок), и, таким образом, дальнейшие эффекты зависят в основном от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которые варьируются в зависимости от типа ячейки.
- Путь IP 3 / DAG : PLC расщепляет фосфолипид- фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с образованием диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ). DAG остается связанным с мембраной, а IP 3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль . Затем IP 3 диффундирует через цитозоль для связывания с рецепторами IP 3 , в частности с кальциевыми каналами в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Эти каналы специфичны для кальция и позволяют проходить только кальцию. Это вызывает повышение цитозольной концентрации кальция, вызывая каскад внутриклеточных изменений и активности. [55] Кроме того, кальций и DAG вместе работают, чтобы активировать PKC, который затем фосфорилирует другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Конечные эффекты включают вкус, маниакально - депрессивный психоз, продвижение опухоли и т.д. [55]
История
Самое раннее представление о передаче сигнала можно проследить до 1855 года, когда Клод Бернар предположил, что железы без протоков, такие как селезенка , щитовидная железа и надпочечники , несут ответственность за высвобождение «внутренней секреции» с физиологическими эффектами. [56] "Секреции" Бернарда были позже названы " гормонами " Эрнестом Старлингом в 1905 году. [57] Вместе с Уильямом Бейлиссом Старлинг открыл секретин в 1902 году. [56] Хотя многие другие гормоны, в первую очередь инсулин , были обнаружены в организме. в последующие годы механизмы оставались в значительной степени неизвестными.
Открытие фактора роста нервов с помощью Леви-Монтальчините в 1954 году, и эпидермальный фактор роста с помощью Stanley Cohen в 1962 году, привели к более подробному представлению в молекулярную основу клеточной сигнализации, в частности , факторах роста . [58] Их работа, вместе с открытием циклического AMP в 1956 году графом Уилбуром Сазерлендом , побудила переопределить эндокринную передачу сигналов, включив в нее только передачу сигналов от желез, в то время как стали использоваться термины аутокринный и паракринный . [59] Сазерленд был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1971 года , а Леви-Монтальчини и Коэн разделили ее в 1986 году.
В 1970 году Мартин Родбелл исследовал действие глюкагона на рецепторы мембраны клеток печени крысы. Он отметил, что гуанозинтрифосфат отсоединяет глюкагон от этого рецептора и стимулирует G-белок , который сильно влияет на метаболизм клетки. Таким образом, он пришел к выводу, что G-белок является преобразователем, который принимает молекулы глюкагона и воздействует на клетку. [60] За это он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года с Альфредом Г. Гилманом . Таким образом, характеристика RTK и GPCR привела к формулировке концепции «сигнальная трансдукция», слово, впервые использованное в 1972 году. [61] В некоторых ранних статьях использовались термины « передача сигнала» и « сенсорная трансдукция» . [62] [63] В 2007 г. по этой теме было опубликовано 48 377 научных статей, в том числе 11 211 обзорных статей . Термин впервые появился в названии статьи в 1979 году. [64] [65] Широкое распространение этого термина восходит к обзорной статье Родбелла 1980 года: [60] [66] Исследования, посвященные передаче сигналов, впервые появились в большом количестве. в конце 1980-х - начале 1990-х гг. [46]
Сигнальная трансдукция в иммунологии
Цель этого раздела - кратко описать некоторые разработки в иммунологии 1960-х и 1970-х годов, имеющие отношение к начальным этапам трансмембранной передачи сигнала, и как они повлияли на наше понимание иммунологии и, в конечном итоге, других областей клеточной биологии.
Соответствующие события начинаются с секвенирования легких цепей миеломных белков , которые в изобилии обнаруживаются в моче людей с множественной миеломой . Биохимические эксперименты показали, что эти так называемые белки Бенс-Джонса состоят из 2 отдельных доменов - один, который варьируется от одной молекулы к другой (V домен), а другой - нет (Fc домен или фрагментная кристаллизуемая область ). [67] Анализ множественных последовательностей V-области, проведенный Wu и Kabat [68], выявил гипервариабельные участки внутри V-области, которые, как они предположили, объединяются в свернутом белке с образованием сайта распознавания антигена. Таким образом, за относительно короткое время была разработана правдоподобная модель для молекулярной основы иммунологической специфичности и для опосредования биологической функции через домен Fc. Вскоре последовала кристаллизация молекулы IgG [69] ), подтверждающая выводы, основанные на секвенировании, и обеспечивающая понимание иммунологической специфичности на самом высоком уровне разрешения.
Биологическое значение этих разработок было заключено в теории клональной селекции [70], согласно которой В-клетка имеет на своей поверхности рецепторы иммуноглобулина, чей антигенсвязывающий сайт идентичен сайту связывания антител, которые секретируются клеткой при встрече с антигеном. и, более конкретно, конкретный клон В-клеток секретирует антитела с идентичными последовательностями. Заключительная часть истории, жидкостная мозаичная модель плазматической мембраны предоставила все ингредиенты для новой модели инициации передачи сигнала; а именно димеризация рецепторов.
Первые намеки на это были получены Беккером и соавторами [71], которые продемонстрировали, что степень дегрануляции базофилов человека, для которых двухвалентный иммуноглобулин Е (IgE) функционирует как поверхностный рецептор, зависит от концентрации анти-IgE-антител, к которым они обнажаются и приводят к перераспределению поверхностных молекул, которое отсутствует при использовании одновалентного лиганда . Последнее наблюдение согласуется с более ранними выводами Fanger et al. [72] Эти наблюдения связали биологический ответ с событиями и структурными деталями молекул на поверхности клетки. Вскоре появилось множество доказательств того, что димеризация рецепторов инициирует ответы (см. Обзор [73] ) в различных типах клеток, включая B-клетки.
Такие наблюдения привели к ряду теоретических (математических) разработок. Первой из них была простая модель, предложенная Беллом [74], которая разрешила очевидный парадокс: кластеризация формирует стабильные сети; т.е. связывание по существу необратимо, тогда как сродство антител, секретируемых В-клетками, увеличивается по мере развития иммунного ответа. Теория динамики кластеризации клеточной поверхности на мембранах лимфоцитов была разработана ДеЛизи и Перельсоном [75], которые обнаружили распределение кластеров по размерам как функцию времени и его зависимость от аффинности и валентности лиганда. Последующие теории базофилов и тучных клеток были разработаны Гольдштейном и Соботкой и их сотрудниками [76] [77], и все они были направлены на анализ дозозависимых паттернов иммунных клеток и их биологических коррелятов. [78] Для недавнего обзора кластеризации в иммунологических системах см. [79]
Связывание лиганда с рецепторами клеточной поверхности также имеет решающее значение для подвижности, явления, которое лучше всего понимается у одноклеточных организмов. Примером может служить обнаружение и реакция на градиенты концентрации бактериями [80] - классическая математическая теория, представленная в [81] . Недавнее сообщение можно найти в [82]
Смотрите также
- Адаптерный белок
- Каркасный белок
- Биосемиотика
- Передача сигналов клетки
- Сеть регулирования генов
- Гормональный импринтинг
- Метаболический путь
- Белково-белковое взаимодействие
- Двухкомпонентная система регулирования
Рекомендации
- ^ Брэдшоу RA, Деннис EA, ред. (2010). Справочник сотовой сигнализации (2-е изд.). Амстердам, Нидерланды: Academic Press. ISBN 9780123741455.
- ^ Папин Дж. А., Хантер Т., Палссон Б. О., Субраманиам С. (февраль 2005 г.). «Реконструкция сотовых сетей сигнализации и анализ их свойств». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 6 (2): 99–111. DOI : 10.1038 / nrm1570 . PMID 15654321 .
- ^ Краусс Г (2008). Биохимия передачи и регуляции сигналов . Wiley-VCH. п. 15. ISBN 978-3527313976.
- ^ Рис Дж, Кэмпбелл Н. (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-6624-2.
- ^ Колч В., Халаш М., Грановская М., Холоденко Б.Н. (сентябрь 2015 г.). «Динамический контроль сетей передачи сигнала в раковых клетках». Обзоры природы. Рак . 15 (9): 515–27. DOI : 10.1038 / nrc3983 . PMID 26289315 .
- ^ Bago R, Sommer E, Castel P, Crafter C, Bailey FP, Shpiro N, Baselga J, Cross D, Eyers PA, Alessi DR (2016) Путь hVps34-SGK3 облегчает устойчивое ингибирование PI3K / Akt за счет стимуляции mTORC1 и роста опухоли . EMBO Journal 35: 1902-22
- ^ Smogorzewska A, de Lange T (август 2002 г.). «Различные пути передачи сигналов повреждения теломер в клетках человека и мыши» . Журнал EMBO . 21 (16): 4338–48. DOI : 10,1093 / emboj / cdf433 . PMC 126171 . PMID 12169636 .
- ^ Лоуренс П.А., Левин М. (апрель 2006 г.). «Мозаика и регулятивное развитие: две стороны одной монеты». Текущая биология . 16 (7): R236-9. DOI : 10.1016 / j.cub.2006.03.016 . PMID 16581495 .
- ^ Беато М., Чавес С., Ферма М. (апрель 1996 г.). «Регуляция транскрипции стероидными гормонами». Стероиды . 61 (4): 240–51. DOI : 10.1016 / 0039-128X (96) 00030-X . PMID 8733009 .
- ^ Hammes SR (март 2003 г.). «Дальнейшее переопределение стероид-опосредованной передачи сигналов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2168–70. Bibcode : 2003PNAS..100.2168H . DOI : 10.1073 / pnas.0530224100 . PMC 151311 . PMID 12606724 .
- ^ Роннетт Г.В., Moon C (2002). «G-белки и передача обонятельного сигнала». Ежегодный обзор физиологии . 64 (1): 189–222. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.64.082701.102219 . PMID 11826268 .
- ^ Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (январь 1998 г.). «Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции». Физиологические обзоры . 78 (1): 189–225. DOI : 10.1152 / Physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 .
- ^ Гольдштейн А. (сентябрь 1976 г.). «Опиоидные пептиды эндорфины в гипофизе и головном мозге». Наука . 193 (4258): 1081–6. Bibcode : 1976Sci ... 193.1081G . DOI : 10.1126 / science.959823 . PMID 959823 .
- ^ Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, McMichael JF и др. (Сеть атласа генома рака) (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей груди человека» . Природа . 490 (7418): 61–70. Bibcode : 2012Natur.490 ... 61T . DOI : 10.1038 / nature11412 . PMC 3465532 . PMID 23000897 .
- ^ Dupont S, Morsut L, Aragona M, Enzo E, Giulitti S, Cordenonsi M и др. (Июнь 2011 г.). «Роль ЯП / ТАЗ в механотрансдукции». Природа . 474 (7350): 179–83. DOI : 10,1038 / природа10137 . PMID 21654799 .
- ^ Ingber DE (май 2006 г.). «Клеточная механотрансдукция: снова собираем все вместе». Журнал FASEB . 20 (7): 811–27. DOI : 10,1096 / fj.05-5424rev . PMID 16675838 .
- ^ Кунг С. (август 2005 г.). «Возможный объединяющий принцип механочувствительности». Природа . 436 (7051): 647–54. Bibcode : 2005Natur.436..647K . DOI : 10,1038 / природа03896 . PMID 16079835 .
- ^ а б Педерсен С.Ф., Капус А., Хоффманн Е.К. (сентябрь 2011 г.). «Осмосенсорные механизмы в регуляции клеточного и системного объема» . Журнал Американского общества нефрологов . 22 (9): 1587–97. DOI : 10,1681 / ASN.2010121284 . PMID 21852585 .
- ^ Verbalis JG (декабрь 2007 г.). "Как мозг ощущает осмоляльность?" . Журнал Американского общества нефрологов . 18 (12): 3056–9. DOI : 10,1681 / ASN.2007070825 . PMID 18003769 .
- ^ Хохманн С. (июнь 2002 г.). «Сигнализация осмотического стресса и осмоадаптация дрожжей» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (2): 300–72. DOI : 10.1128 / MMBR.66.2.300-372.2002 . PMC 120784 . PMID 12040128 .
- ^ а б Сенгупта П., Гаррити П. (апрель 2013 г.). «Измерение температуры» . Текущая биология . 23 (8): R304-7. DOI : 10.1016 / j.cub.2013.03.009 . PMC 3685181 . PMID 23618661 .
- ^ Шамовский И., Иванников М., Кандел Е.С., Гершон Д., Нудлер Э. (март 2006 г.). «РНК-опосредованный ответ на тепловой шок в клетках млекопитающих». Природа . 440 (7083): 556–60. Bibcode : 2006Natur.440..556S . DOI : 10,1038 / природа04518 . PMID 16554823 .
- ^ Бернс М.Э., Аршавский В.Ю. (ноябрь 2005 г.). «Помимо подсчета фотонов: испытания и тенденции в визуальной трансдукции позвоночных». Нейрон . 48 (3): 387–401. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.10.014 . PMID 16269358 .
- ^ Берсон Д.М. (август 2007 г.). «Фототрансдукция в фоторецепторах ганглиозных клеток» . Pflugers Archiv . 454 (5): 849–55. DOI : 10.1007 / s00424-007-0242-2 . PMID 17351786 .
- ^ Молекулярная модель активации рецепторов
- ^ а б в Fredriksson R, Schiöth HB (май 2005 г.). «Репертуар рецепторов, связанных с G-белком, в полностью секвенированных геномах». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1414–25. DOI : 10,1124 / mol.104.009001 . PMID 15687224 .
- ^ Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .
- ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Кларк Н. Д. (2002). Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4954-7.
- ^ Ян В, Ся С (2006). «Механизмы регуляции и функции G-протеин-связанных рецепторных киназ». Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (48): 7753–7. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i48.7753 . PMID 17203515 .
- ^ Burger M, Burger JA, Hoch RC, Oades Z, Takamori H, Schraufstatter IU (август 1999). «Точечная мутация, вызывающая конститутивную передачу сигналов CXCR2, приводит к трансформирующей активности, аналогичной активности рецептора, связанного с герпесвирусом G саркомы Капоши». Журнал иммунологии . 163 (4): 2017–22. PMID 10438939 .
- ^ а б Ли Э., Христова К. (май 2006 г.). «Роль трансмембранных доменов рецепторной тирозинкиназы в передаче сигналов в клетках и патологиях человека» . Биохимия . 45 (20): 6241–51. DOI : 10.1021 / bi060609y . PMC 4301406 . PMID 16700535 .
- ^ Шлессингер Дж. (Ноябрь 1988 г.). «Передача сигнала путем олигомеризации аллостерических рецепторов». Направления биохимических наук . 13 (11): 443–7. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (88) 90219-8 . PMID 3075366 .
- ^ Мэннинг Дж., Уайт Д. Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Bibcode : 2002Sci ... 298.1912M . DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID 12471243 .
- ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. DOI : 10.1016 / j.tcb.2014.03.008 . PMID 24818526 .
- ^ Роскоски Р. (июнь 2004 г.). «Тирозинкиназы рецепторов ErbB / HER и рак». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 319 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.04.150 . PMID 15158434 .
- ^ Воланин П.М., Томасон П.А., Stock JB (сентябрь 2002 г.). «Гистидиновые протеинкиназы: ключевые преобразователи сигналов за пределами животного царства» . Геномная биология . 3 (10): ОБЗОРЫ 3013. DOI : 10.1186 / GB-2002-3-10-reviews3013 . PMC 244915 . PMID 12372152 .
- ^ а б Хелганс С., Хаазе М., Кордес Н. (январь 2007 г.). «Передача сигналов через интегрины: последствия для выживания клеток и противоопухолевых стратегий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1775 (1): 163–80. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2006.09.001 . PMID 17084981 .
- ^ Gilcrease MZ (март 2007 г.). «Передача сигналов интегрина в эпителиальных клетках». Письма о раке . 247 (1): 1–25. DOI : 10.1016 / j.canlet.2006.03.031 . PMID 16725254 .
- ^ Knepper C, Savory EA, День B (май 2011 г.). «Arabidopsis NDR1 представляет собой интегрин-подобный белок, играющий роль в потере жидкости и адгезии плазматической мембраны к клеточной стенке» . Физиология растений . 156 (1): 286–300. DOI : 10.1104 / pp.110.169656 . PMC 3091050 . PMID 21398259 .
- ^ а б Брауэр Е.К., Ахсан Н., Дейл Р., Като Н., Колуччио А.Е., Пиньерос М.А. и др. (Июнь 2016 г.). «Raf-подобная киназа ILK1 и высокоаффинный транспортер K + HAK5 необходимы для врожденного иммунитета и реакции на абиотический стресс» . Физиология растений . 171 (2): 1470–84. DOI : 10.1104 / pp.16.00035 . PMC 4902592 . PMID 27208244 .
- ^ Popescu SC, Popescu GV, Bachan S, Zhang Z, Seay M, Gerstein M, et al. (Март 2007 г.). «Дифференциальное связывание белков, связанных с кальмодулином, с их мишенями, выявленное с помощью микроматриц высокой плотности Arabidopsis» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4730–5. Bibcode : 2007PNAS..104.4730P . DOI : 10.1073 / pnas.0611615104 . PMC 1838668 . PMID 17360592 .
- ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х, Хосино К., Кайсё Т., Сандзё Х и др. (Август 2003 г.). «Роль адаптера TRIF в MyD88-независимом сигнальном пути толл-подобных рецепторов». Наука . 301 (5633): 640–3. Bibcode : 2003Sci ... 301..640Y . DOI : 10.1126 / science.1087262 . PMID 12855817 .
- ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Уэмацу С., Хосино К., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «TRAM специфически участвует в опосредованном Toll-подобным рецептором 4 MyD88-независимом сигнальном пути». Иммунология природы . 4 (11): 1144–50. DOI : 10.1038 / ni986 . PMID 14556004 .
- ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Санджо Х., Уэмацу С., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Важная роль TIRAP в активации сигнального каскада, разделяемого TLR2 и TLR4». Природа . 420 (6913): 324–9. Bibcode : 2002Natur.420..324Y . DOI : 10,1038 / природа01182 . PMID 12447441 .
- ^ Дельбридж Л. М., О'Риордан М. С. (февраль 2007 г.). «Врожденное распознавание внутриклеточных бактерий». Текущее мнение в иммунологии . 19 (1): 10–6. DOI : 10.1016 / j.coi.2006.11.005 . PMID 17126540 .
- ^ а б Вандер А.Дж., Шерман Дж., Лучано Д. (1998). Физиология человека (7-е изд.). Макгроу-Хилл. С. 159–60. ISBN 978-0-07-067065-5.
- ^ Уилсон Ч., Али Э. С., Скримджер Н., Мартин А. М., Хуа Дж., Таллис Г. А. и др. (Март 2015 г.). «Стеатоз подавляет поступление Ca²⁺, управляемое хранилищами клеток печени, и снижает Ca² ER в ER посредством механизма, зависимого от протеинкиназы C». Биохимический журнал . 466 (2): 379–90. DOI : 10.1042 / bj20140881 . PMID 25422863 .
- ^ Forman HJ (ноябрь 2009 г.). «Сигнальная трансдукция и реактивные формы». Свободная радикальная биология и медицина . 47 (9): 1237–8. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.09.002 . PMID 19735727 .
- ^ Лалли Е., Сассоне-Корси П. (июль 1994 г.). «Сигнальная трансдукция и регуляция генов: ядерный ответ на цАМФ». Журнал биологической химии . 269 (26): 17359–62. PMID 8021233 .
- ^ а б Розен О.М. (сентябрь 1987 г.). «После связывания инсулина». Наука . 237 (4821): 1452–8. Bibcode : 1987Sci ... 237.1452R . DOI : 10.1126 / science.2442814 . PMID 2442814 .
- ^ Massagué J, Gomis RR (май 2006 г.). «Логика сигнализации TGFbeta» . Письма FEBS . 580 (12): 2811–20. DOI : 10.1016 / j.febslet.2006.04.033 . PMID 16678165 .
- ^ Сако Ю., Минохчи С., Янагида Т. (март 2000 г.). «Визуализация одной молекулы передачи сигналов EGFR на поверхности живых клеток». Природа клеточной биологии . 2 (3): 168–72. DOI : 10.1038 / 35004044 . PMID 10707088 .
- ^ Ортон Р.Дж., Штурм О.Е., Вышемирский В., Колдер М., Гилберт Д.Р., Колч В. (декабрь 2005 г.). «Компьютерное моделирование пути MAPK, активируемого рецептор-тирозинкиназой» . Биохимический журнал . 392 (Pt 2): 249–61. DOI : 10.1042 / BJ20050908 . PMC 1316260 . PMID 16293107 .
- ^ Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (август 2004 г.). «Раковые гены и пути, которые они контролируют». Природная медицина . 10 (8): 789–99. DOI : 10.1038 / nm1087 . PMID 15286780 .
- ^ а б Альбертс Б., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-3218-3.
- ^ a b Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 1.
- ^ Тата-младший (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов» . EMBO Reports . 6 (6): 490–6. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400444 . PMC 1369102 . PMID 15940278 .
- ^ Коуэн WM (март 2001 г.). «Виктор Гамбургер и Рита Леви-Монтальчини: путь к открытию фактора роста нервов» . Ежегодный обзор нейробиологии . 24 (1): 551–600. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.24.1.551 . PMID 11283321 .
- ^ Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 2.
- ^ а б Родбелл М. (март 1980 г.). «Роль рецепторов гормонов и GTP-регуляторных белков в мембранной трансдукции». Природа . 284 (5751): 17–22. Bibcode : 1980Natur.284 ... 17R . DOI : 10.1038 / 284017a0 . PMID 6101906 .
- ^ Ренсинг Л. (1972). «Периодические геофизические и биологические сигналы как Zeitgeber и экзогенные индукторы в животных организмах». Международный журнал биометеорологии . 16 Дополнение: 113–25. PMID 4621276 .
- ^ Тонндорф Дж (сентябрь 1975 г.). «Возвращение к Дэвису-1961. Передача сигнала в соединении волосковых клеток и нервов улитки». Архив отоларингологии . 101 (9): 528–35. DOI : 10,1001 / archotol.1975.00780380006002 . PMID 169771 .
- ^ Эшкрофт SJ, Crossley JR, Crossley PC (март 1976 г.). «Влияние N-ацилглюкозаминов на биосинтез и секрецию инсулина у крыс» . Биохимический журнал . 154 (3): 701–7. DOI : 10.1042 / bj1540701 . PMC 1172772 . PMID 782447 .
- ^ Хильдебранд Э (апрель 1977 г.). «Что Halobacterium говорит нам о фоторецепции?». Биофизика структуры и механизма . 3 (1): 69–77. DOI : 10.1007 / BF00536457 . PMID 857951 .
- ^ Кенни Дж. Дж., Мартинес-Маза О, Фенигер Т., Эшман РФ (апрель 1979 г.). «Синтез липидов: индикатор антиген-индуцированной передачи сигнала в антигенсвязывающих клетках». Журнал иммунологии . 122 (4): 1278–84. PMID 376714 .
- ^ Гомпертс Б.Д., Крамер И.М., Татхам П.Е. (2002). Передача сигнала . Академическая пресса. ISBN 978-0-12-289631-6.
- ^ Steiner, LA (1996) Эволюция иммуноглобулинов, 30 лет спустя. Гликобиология 6, 649-656
- ^ Wu, TT, Kabat, EA (1970) Анализ последовательностей вариабельных областей белков Бенс-Джонса и легких цепей миеломы и их значение для комплементарности антител. J. Exp. Med. 132: 211-250
- ^ Sarma, VR, Silverton, EW, Davies, DR, Terry WD (1971) Трехмерная структура молекулы человеческого гамма-иммуноглобулина G1 с разрешением 6 A, J. Biol. Chem. 246 (11) 3752-9
- ^ Бернет, FM (1976) Модификация теории продуцирования антител Джерна с использованием концепции клональной селекции. КА: Онкологический журнал для врачей 26 (2) 119–21
- ^ Беккер, KE, Ishizaka, T, Metzger, H, Ishizaka, K и Grimley, PM (1973) Поверхностный IgE на человеческих базофилах во время высвобождения гистамина. J Exp med, 138, 394-408
- ^ Fanger, MW, Hart, DA, Wells, JV, and Nisonoff, AJ (1970) Требование перекрестного связывания при стимуляции трансформации периферических лимфоцитов кролика антиглобулиновыми реагентами J. Immun., 105, 1484 - 92
- ^ Клемм JD, Schreiber SL, Кребтри GR (1998) Ann. Rev. Immunol. Димеризация как регуляторный механизм передачи сигнала 16: 569-592
- ^ Белл, GI (1974) Модель связывания поливалентных антигенов с клетками, Nature Lond. 248, 430
- ^ Делись, С и Perelson А (1976). Кинетика явлений агрегации, J. theor. Биол. 62, 159-210
- ^ Дембо, М. и Гольдштейн, Б. (1978) Теория равновесного связывания симметричных двухвалентных гаптенов с антителами на клеточной поверхности: применение для высвобождения гистамина из базофилов. Журнал иммунологии 121 (1), 345-353
- ^ Соботка, AK Dembo, M, Goldstein, B и Lichtenstein, LM, (1979) Антиген-специфическая десенсибилизация базофилов человека The Journal of Immunology, 122 (2) 511-517
- ^ Kagey-Sobotka, A, Dembo, M, Goldstein, B, Metzger, H и Lichtenstein, LM (1981) Качественные характеристики высвобождения гистамина из базофилов человека ковалентно сшитым IgE. Журнал иммунологии 127 (6), 2285-2291
- ^ Как кластеризация рецепторов Т-клеток влияет на передачу сигнала? Джесси Гойетт, Даниэль Дж. Ньевес, Юаньцин Ма, Катарина Гаус Журнал клеточных наук 2019 132: jcs226423 doi: 10.1242 / jcs.226423 Опубликовано 11 февраля 2019 г.
- ^ МакНап, Р. и DE Кошланд, младший (1972). Механизм определения градиента в бактериальном химиотаксисе. Proc. Natl. Акад. Sci. США 69: 2509-2512
- ^ Berg, HC и Purcell, EM (1977) Физика хеморецепции, Biophys. Дж 20 (2): 193-219
- ^ Кирстен Юнг, Флориан Фабиани, Элизабет Хойер и Юрген Лассак 2018 Бактериальные трансмембранные сигнальные системы и их инженерия для биосенсинга Open Biol. Апр; 8 (4): 180023
Внешние ссылки
- Netpath - тщательно подобранный ресурс путей передачи сигналов у людей.
- Преобразование сигналов - виртуальная библиотека биохимии, молекулярной биологии и клеточной биологии
- TRANSPATH (R) - База данных о путях передачи сигнала
- Science ' s STKE - Среда знаний о преобразовании сигналов , из журнала Science , издаваемого AAAS.
- Сигнал + трансдукция в предметных заголовках по медицинским предметам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- UCSD-Nature Signaling Gateway , от Nature Publishing Group
- LitInspector - Анализ путей передачи сигналов в аннотациях PubMed
- Huaxian Chen и др. Клеточный иммуноцитохимический анализ для мониторинга путей передачи сигналов киназ и эффективности лекарств (PDF) Аналитическая биохимия 338 (2005) 136-142
- www.Redoxsignaling.com
- База данных сигналов PAthway - Университет Кюсю
- Клеточный цикл - Homo sapiens (человек) - ПУТЬ КЕГГ [1]
- База данных взаимодействия путей - NCI
- Созданная в литературе сеть передачи сигналов человека, крупнейшая база данных сетей передачи сигналов человека.