Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Топотекан
Topotecan.svg
Клинические данные
Торговые наименованияГикамтин, Потактазол
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa610007
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутривенное вливание , внутрь ( капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность31,4% у людей [1] [2]
Связывание с белками35%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада2–3 часа
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
  • D08618 проверитьY
  • D02168
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL84 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID3042685
ECHA InfoCard100.213.372
Химические и физические данные
ФормулаC 23 H 23 N 3 O 5
Молярная масса421,453  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Топотекан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Hycamtin , представляет собой химиотерапевтическое средство, которое является ингибитором топоизомеразы . Это синтетический водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецина . Он используется в форме гидрохлоридной соли для лечения рака яичников , рака легких и других видов рака.

После того, как GlaxoSmithKline получил окончательное одобрение FDA на топотекан 15 октября 2007 года, он стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения. [ необходима цитата ]

Использует [ редактировать ]

  • Рак яичников (FDA, май 1996 г.). [3]
  • Рак шейки матки (FDA, июнь 2006 г.). [4] [5]
  • Мелкоклеточный рак легкого (SCLC) (FDA, октябрь 2007 г.). [6] [7]

Экспериментальное использование [ править ]

По состоянию на 2016 год проводились эксперименты с нейробластомой , глиомой ствола мозга , саркомой Юинга и синдромом Ангельмана . Кроме того, топотекан экспериментально лечит немелкоклеточный рак легкого , колоректальный рак , рак груди , неходжкинскую лимфому , рак эндометрия и олигодендроглиому . [8]

Синдром Ангельмана [ править ]

Синдром Ангельмана - это нейрогенетическое заболевание, характеризующееся серьезной задержкой развития, припадками, нарушениями речи и физическими недостатками. Это эпигенетическое заболевание, и другие методы лечения ориентированы на симптомы. Это вызвано удалением или мутацией материнского аллеля для убиквитинового белка лигазы Е3А. [9] UBE3A экспрессируется в большинстве тканей организма. Однако в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A расположен на хромосоме 15, а отцовская копия гена генетически импринтируется и подавляется антисмысловой РНК.стенограмма. Материнский центр контроля копий гена метилирован, подавляя транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как отцовский центр контроля копий неметилирован. [10]

Лечение включает в себя отключение отцовского аллеля, позволяющее транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A при нормальной функции добавляет цепи убиквитина к белкам, чтобы нацелить ненужные или поврежденные белки для деградации протеасомой . [11]

16 ингибиторов топоизомеразы подавляют отцовский UBE3A. Топоизомеразы - это ферменты, регулирующие раскручивание ДНК. [12] Было обнаружено, что из этих 16 ингибиторов топотекан вызывает наиболее сильную активацию UBE3A. [13] Ферменты связываются с ДНК и разрезают фосфатный остов, позволяя ДНК разматываться. Топотекан подавляет отцовский аллель UBE2A, снижая транскрипцию антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до диапазона дикого типа в культивируемых нейронах фарша. [14]

Трансгенных мышей с флуоресцентно меченным UBE3A использовали для проверки эффективности отключения отцовской копии. [10] При тестировании на мышах in vivo топотекан воздействовал на гиппокамп , полосатое тело и кору головного мозга, но не на мозжечок, если не вводилась более высокая доза (21,6 мкг / час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы могут продуцировать нормально функционирующий белок UBE3A. Большинство симптомов синдрома Ангельмана традиционно лечат с помощью логопеда , физиотерапии и трудотерапии . Противосудорожные препаратычасто назначают, поскольку судороги являются обычным симптомом синдрома Ангельмана. [15] Эти методы лечения направлены только на симптомы.

Этот препарат вводили онкологическим больным. Он хорошо переносился при назначении детям и взрослым пациентам.

Механизм действия [ править ]

Топотекан - это полусинтетическое производное камптотецина . Камптотецин - это натуральный продукт, полученный из коры дерева Camptotheca acuminata . Топоизомераза-I - это ядерный фермент, который снимает напряжение скручивания в ДНК , открывая однонитевые разрывы. [16] Как только топоизомераза-I создает разрыв одной цепи, ДНК может вращаться перед продвигающейся вилкой репликации. В физиологической среде топотекан находится в равновесии со своей неактивной карбоксилатной формой. [17] Активная лактоновая форма топотекана интеркалирует между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомеразы-I. [18]Связывание топотекана в комплексе расщепления предотвращает повторное лигирование разорванной цепи ДНК топоизомеразой-I после удаления штамма. [18] Таким образом, эта интеркаляция улавливает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК. [18] Когда репликационная вилка сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК. [18] Непрерывные разрывы цепи ДНК, и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти разрывы двух цепей. [19] Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известной реакцией на апоптотические стимулы. [20] Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и в конечном итоге приводит к гибели клеток. Этот процесс приводит к разрывам цепи ДНК, что приводит к апоптозу.. Введение топотекана подавляет его мишень, топоизомеразу-I; поэтому его дозируют, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать связанную с ним токсичность. [17] Топотекан часто назначают в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии . [17]

Побочные эффекты [ править ]

  • Миелосупрессия, особенно нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения
  • Диарея, тошнота, рвота, стоматит и запор.
  • Повышенная восприимчивость к инфекциям
  • Астения [17]

Общие версии [ править ]

Две общие версии были одобрены в Европейском Союзе. В ноябре 2010 года FDA США одобрило генерическую версию. [21] [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J и др. (Декабрь 2004 г.). «Основанные на механизмах модели нейтропении, вызванной топотеканом». Клиническая фармакология и терапия . 76 (6): 567–78. DOI : 10.1016 / j.clpt.2004.08.008 . PMID  15592328 . S2CID  37527965 .
  2. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (Июль 2004 г.). «Влияние генотипа ABCG2 и экспрессии мРНК на биодоступность топотекана». Журнал клинической онкологии . 22 (14 Suppl): 2015. DOI : 10.1200 / jco.2004.22.90140.2015 . PMID 28015603 . 
  3. ^ «FDA одобряет лекарство от рака яичников» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 29 мая 1996 года Архивировано из оригинала на 19 января 2009 года.
  4. ^ «Утверждение FDA для топотекана гидрохлорида» . Национальный институт рака .
  5. ^ «FDA одобряет топотекан гидрохлорид (хикамтин) в сочетании с цисплатином для лечения рецидивирующей или стойкой карциномы шейки матки стадии IVB» . FDA / Центр оценки и исследований лекарственных средств . Архивировано из оригинала на 7 ноября 2008 года . Проверено 7 февраля 2009 года .
  6. ^ «Пероральный топотекан одобрен FDA в США для лечения МРЛ второй линии» . Onc Talk . Архивировано из оригинального 26 июня 2009 года . Проверено 7 февраля 2009 года .
  7. ^ "GSK получает одобрение на капсулы Hycamtin (топотекан) для лечения рецидива мелкоклеточного рака легких" .
  8. ^ Haglof K (2006). «Последние разработки в области клинической активности ингибиторов топоизомеразы-1». Последние новости о терапии рака . 1 (2): 117–145. DOI : 10.1016 / j.uct.2006.05.010 .
  9. ^ (Хуанг и др.)
  10. ^ а б Боде 2011 .
  11. ^ Malzac Р, Уэббер Н, Moncla А, Грэхэм JM, Kukolich М, Williams С, Пагон Р.А., Ramsdell Л.А., Kishino Т, J Вагстафф (июнь 1998 г.). «Мутационный анализ UBE3A у пациентов с синдромом Ангельмана» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1353–60. DOI : 10.1086 / 301877 . PMC 1377156 . PMID 9585605 .  
  12. ^ (Миллер)
  13. ^ Malpass K (январь 2012). "Расстройства нервного развития: бессилие спящего Ube3a - надежда на синдром Ангельмана?" . Обзоры природы. Неврология . 8 (2): 62. DOI : 10.1038 / nrneurol.2012.2 . PMID 22270025 . S2CID 858183 .  
  14. ^ Хуанг Х.С., Аллен Дж. А., Мабб А. М., Кинг И. Ф., Мирияла Дж., Тейлор-Блейк Б., Скиаки Н., Даттон Дж. У., Ли Х. М., Чен Х, Джин Дж., Бриджес А. С., Зилка М. Дж., Рот Б. Л., Филпот Б. Д. (декабрь 2011 г. ). «Ингибиторы топоизомеразы не вызывают молчание аллеля Ube3a в нейронах» . Природа . 481 (7380): 185–9. DOI : 10,1038 / природа10726 . PMC 3257422 . PMID 22190039 .  
  15. ^ (Адити и Уильямс)
  16. ^ Pommier Y, Лев E, Чжан H, Маршан C (май 2010). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противоопухолевыми и антибактериальными препаратами» . Химия и биология . 17 (5): 421–33. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379 . PMID 20534341 .  
  17. ^ a b c d Cordell G, изд. (2003). Алкалоиды: химия и биология . Калифорния: Academic Press. С.  1 –50. ISBN 978-0080521497.
  18. ^ a b c d Помье Y (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только» . Обзоры природы. Рак . 6 (10): 789–802. DOI : 10.1038 / nrc1977 . PMID 16990856 . S2CID 25135019 .  
  19. ^ Стейкер BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Стюарт L (ноябрь 2002). «Механизм отравления топоизомеразы I аналогом камптотецина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (24): 15387–92. Bibcode : 2002PNAS ... 9915387S . DOI : 10.1073 / pnas.242259599 . PMC 137726 . PMID 12426403 .  
  20. ^ Бертран R, Solary E, P О'Коннор, Kohn KW, Pommier Y (апрель 1994). «Индукция общего пути апоптоза стауроспорином». Экспериментальные исследования клеток . 211 (2): 314–21. DOI : 10.1006 / excr.1994.1093 . PMID 8143779 . 
  21. ^ "FDA Rubber-Stamps Родовой топотекан APP Pharma для мелкоклеточного рака легких и шейки матки" . 30 ноя 2010.
  22. ^ Топоизомеразы ДНК и рак, редактор Ив Помье, Humana Press 2012

Источники [ править ]

  • Дагли А.И., Мюллер Дж., Уильямс, Калифорния (1993-01-01). Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). Синдром Ангельмана . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301323 .CS1 maint: ref = harv ( ссылка )
  • Bailus BJ, Segal DJ (июнь 2014 г.). «Перспектива молекулярной терапии синдрома Ангельмана и других моногенных неврологических расстройств» . BMC Neuroscience . 15 : 76. DOI : 10,1186 / 1471-2202-15-76 . PMC  4069279 . PMID  24946931 .CS1 maint: ref = harv ( ссылка )
  • Боде А.Л. (декабрь 2011 г.). «Синдром Ангельмана: препараты для пробуждения отцовского гена» . Природа . 481 (7380): 150–2. DOI : 10,1038 / природа10784 . PMC  3638729 . PMID  22190038 .CS1 maint: ref = harv ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • «Топотекан» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Топотекана гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Определение топотекана в словаре NCI
  • Топотекан гидрохлорид