Арахидонат-5-липоксигеназа , также известная как ALOX5 , 5-липоксигеназа , 5-LOX или 5-LO , представляет собой негемовый железосодержащий фермент (EC 1.13.11.34), который у человека кодируется геном ALOX5 . [1] Арахидонат-5-липоксигеназа является членом семейства ферментов липоксигеназ . Он превращает субстраты незаменимых жирных кислот ( EFA ) в лейкотриены , а также в широкий спектр других биологически активных продуктов. ALOX5 в настоящее время является мишенью для фармацевтического вмешательства при ряде заболеваний.
Ген ALOX5 , занимающий 71,9 килопар оснований (т.п.н.) на хромосоме 10 (все другие липоксигеназы человека сгруппированы вместе на хромосоме 17), состоит из 14 экзонов , разделенных 13 интронами , кодирующими зрелый белок ALOX5 массой 78 килодальтон (кД), состоящий из 673 аминокислоты. Область промотора гена ALOX5 содержит 8 GC-боксов, но не имеет боксов TATA или CAT-боксов и, таким образом, напоминает промоторы типичных генов домашнего хозяйства . Пять из 8 боксов GC расположены тандемно и распознаются факторами транскрипции Sp1 и Egr-1 .. Новый сайт связывания Sp1 расположен близко к основному сайту начала транскрипции (позиция – 65); GC-богатая сердцевинная область, включающая сайты Sp1/Egr-1, может иметь решающее значение для активности базального промотора 5-LO. [2]
Клетки, в первую очередь участвующие в регуляции воспаления , аллергии и других иммунных реакций , например нейтрофилы , эозинофилы , базофилы , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки и В-лимфоциты , экспрессируют ALOX5. Тромбоциты , Т-клетки и эритроциты ALOX5-негативны. В коже клетки Лангерганса сильно экспрессируют ALOX5. Фибробласты , гладкомышечные клетки и эндотелиальные клеткивыражают низкие уровни ALOX5. [2] [3] Активация ALOX5 может происходить во время созревания лейкоцитов и в нейтрофилах человека, обработанных гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, а затем стимулированных физиологическими агентами.
Аберрантная экспрессия LOX5 наблюдается в различных типах раковых опухолей человека in vivo, а также в различных типах линий раковых клеток человека in vitro; эти опухоли и клеточные линии включают опухоли поджелудочной железы, предстательной железы и толстой кишки. Продукты ALOX5, особенно 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , способствуют пролиферации этих линий опухолевых клеток, аберрантно экспрессирующих ALOX5, что позволяет предположить, что ALOX5 действует как прозлокачественный фактор для них и, соответственно, для их родительских опухолей. [2]
Исследования с культивируемыми клетками человека показали, что существует большое количество вариантов сплайсинга мРНК ALOX5 из-за альтернативного сплайсинга . Физиологические и/или патологические последствия этого разреза еще предстоит определить. Однако в одном исследовании было показано, что опухоли головного мозга человека экспрессируют три варианта сплайсинга мРНК (2,7, 3,1 и 6,4 т.п.н.) в дополнение к полным видам 8,6 фунтов; обилие вариантов коррелирует со злокачественностью этих опухолей, что позволяет предположить, что они могут играть роль в развитии этих опухолей. [2]
ALOX5 человека представляет собой растворимый мономерный белок , состоящий из 673 аминокислот с молекулярной массой ~78 кДа . Структурно ALOX5 обладает: [3] [4]