Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эндосом сортировки комплексов , необходимые для транспорта ( ESCRT ) машина состоит из цитозольных белковых комплексов, известных как ESCRT-0, ESCRT-I, ESCRT-II, и ESCRT-III. Вместе с рядом дополнительных белков эти комплексы ESCRT обеспечивают уникальный режим ремоделирования мембран, который приводит к изгибу / отхождению мембран от цитоплазмы . [1] [2] Эти компоненты ESCRT были выделены и изучены на ряде организмов, включая дрожжи и человека. [3] белка эукариот подпись , механизм присутствует во всех эукариот и некоторыхархеи . [4]

ESCRT оборудование играет важную роль в ряде клеточных процессов , включая Мультивезикулярные тела (MVB) биогенез, клеточное осыпание и вирусное почкование . Биогенез мультивезикулярных тел (MVB) - это процесс, в котором белки, меченные убиквитином, проникают в органеллы, называемые эндосомами, посредством образования везикул . Этот процесс необходим клеткам для разрушения неправильно свернутых и поврежденных белков. [5] Без механизма ESCRT эти белки могут накапливаться и приводить к нейродегенеративным заболеваниям. Например, отклонения в компонентах ESCRT-III могут привести к неврологическим расстройствам, таким как наследственная спастическая параплегия.(HSP). [6] Абсциссия клеток, процесс, посредством которого разделяется мембрана, соединяющая две дочерние клетки, также опосредуется механизмом ESCRT. Без комплексов ESCRT дочерние клетки не могли бы разделиться, и образовались бы аномальные клетки, содержащие вдвое больше ДНК . Эти клетки неизбежно будут разрушены в результате процесса, известного как апоптоз . Наконец, почкование вируса или процесс, посредством которого определенные типы вирусов покидают клетки, могут не происходить в отсутствие аппарата ESCRT. Это неизбежно предотвратит распространение вирусов от клетки к клетке.

Комплексы ESCRT и дополнительные белки [ править ]

Резюме оборудования ESCRT и вспомогательных белков. [3] [6]

Каждый из комплексов ESCRT и дополнительных белков имеет уникальные структуры, которые обеспечивают различные биохимические функции. Ряд синонимов существует для каждого белкового компонента ESCRT машин, как для дрожжей и многоклеточных . Сводная таблица всех этих белков представлена ​​ниже.

В дрожжах существуют следующие комплексы / дополнительные белки:

ESCRT-0 [ править ]

Комплекс ESCRT-0 играет жизненно важную роль в образовании мультивезикулярных телец путем связывания и кластеризации убиквитинированных белков и / или рецепторов на поверхности клетки. Затем комплекс отвечает за связывание с липидом на эндосомальной мембране, который привлекает эти меченые белки к эндосоме. [7] После правильной локализации эти белки попадают в эндосомы через везикулы, образуя мультивезикулярные тельца, и в конечном итоге доставляются в лизосомы, где они разрушаются. Этот процесс важен, поскольку это основной путь деградации поврежденных белков, прошедших через Гольджи . [5] Компоненты комплекса ESCRT-0 существуют следующим образом:

Комплекс представляет собой гетеродимер 1: 1 Vps27 ( белок 27, сортирующий вакуолярные белки) и Hse1 . [1] [6] Vps27 и Hse1 димеризуются через домены GAT с антипараллельной спиральной спиралью (названные так в честь белков GGA и Tom1). [1] И Vps27, и Hse1 содержат амино-концевой домен VHS (названный так, потому что он содержится в белках V ps27, H RS и S TAM). [8]Эти домены VHS связывают убиквитин с белками, которые клетка стремится разрушить. Убиквитин также может ассоциироваться с мотивами, взаимодействующими с убиквитином, такими как мотив на Hse1 или двусторонний домен, обнаруженный на Vps27. Домен FYVE (названный в честь четырех белков , в которых он был первоначально идентифицирован: Fab1p, YOTB, Vac1 и EEA1) находится зажат между VHS и убиквитиным взаимодействующих мотив домены Vps27. [6] [9] Фосфатидилинозитол-3-фосфат , обычный эндосомальный липид, связывается с этим доменом FYVE, что приводит к привлечению ESCRT-0 в эндосому. [6]

ESCRT-I [ править ]

Роль комплекса ESCRT-I состоит в том, чтобы способствовать образованию мультивезикулярных телец путем кластеризации убиквитинированных белков и действовать как мост между комплексами ESCRT-0 и ESCRT-II. [10] Он также играет роль в распознавании и ремоделировании мембран во время их расслоения, образуя кольца по обе стороны от среднего тела делящихся клеток. ESCRT-I также отвечает за рекрутирование ESCRT-III, который формирует зону сжатия непосредственно перед разделением клеток. [11] Кроме того, ESCRT-I играет роль в почковании вируса, взаимодействуя со специфическими вирусными белками, что приводит к привлечению дополнительных механизмов ESCRT к потенциальному месту высвобождения вируса. [12] Детали механизма ESCRT-I описаны ниже.

Комплекс ESCRT-I представляет собой гетеротетрамер (1: 1: 1: 1) Vps23, Vps28 , Vps37 и Mvb12. [3] Собранный гетеротетрамер выглядит как стержнеобразный стержень, состоящий из Vps23, Vps37 и Mvb12 с веерообразным колпачком, состоящим из одиночных спиралей Vps23, Vps28 и Vps37. [3] [6] Vps23 содержит один убиквитин E2 вариант домена, который отвечает за связывание убиквитина, то ESCRT-0 комплекс, а также к PTAP ( р Roline , т hreonine , в lanine , р ROLINE) мотив вирусного Gag белки . [3] [6] Сразу после этого варианта домена убиквитина E2 присутствует мотив, богатый пролином (GPPX 3 Y), который направляет ESCRT-I к среднему телу во время отрыва мембраны. [6] Mvb12 может также связывать убиквитин через свой карбокси-конец . Vps28 отвечает за взаимодействие ESCRT-I и ESCRT-II, связываясь с GLUE-доменом ( G RAM- L, как U- биквитин-связывание в E AP45) Vps36 через его карбоксиконцевой домен четырехспирального пучка . [1]

ESCRT-II [ править ]

Комплекс ESCRT-II функционирует в первую очередь во время биогенеза мультивезикулярных телец и доставки убиквитиновых белков в эндосомы. Белки, меченные убиквитином, передаются от ESCRT-0 к ESCRT-I, а затем к ESCRT-II. ESCRT-II связывается с ESCRT-III, который зажимает груз, содержащий везикулу, закрытым. [6] Конкретные аспекты ESCRT-II заключаются в следующем:

ESCRT-II представляет собой гетеротетрамеры (2: 1: 1) , состоящие из двух Vps25 субъединиц, один Vps22 и один Vps36 субъединицей. [3] Молекулы Vps25 содержат мотивы PPXY, которые связываются с мотивами крылатой спирали (WH) Vps22 и Vps36, создавая Y-образный комплекс с Vps22 и Vps36 в качестве основания и молекулами Vps25 в качестве плеч. [3] [6] Молекулы Vps25 также содержат мотивы WH, которые отвечают за взаимодействие ESCRT-II с ESCRT-III. Vps36 содержит домен GLUE, который связывает фосфатидилинозитол-3-фосфат и Vps28 ESCRT-I. [3] [6] Два цинковых пальцадомены вплетены в домен GLUE дрожжевого Vps36. Один из этих доменов с цинковыми пальцами связывает карбокси-концевой домен Vps28, а другой - с убиквитином. [6]

ESCRT-III [ править ]

Комплекс ESCRT-III, вероятно, является наиболее важным из всех механизмов ESCRT, поскольку он играет роль во всех процессах, опосредованных ESCRT. [13] Во время расслоения мембраны и образования почки вируса ESCRT-III формирует длинные филаменты, которые наматываются вокруг места сужения мембраны непосредственно перед разрывом мембраны. [11] [14] Это посредничество опадения происходит через взаимодействие с centralspindlin комплексом. [15] Эти нитевидные структуры также присутствуют во время формирования мультивезикулярных тел и функционируют как кольцеобразный забор, который закупоривает почкующиеся пузырьки, чтобы предотвратить утечку грузовых белков в цитозоль клетки. [11] ESCRT-III существует и функционирует следующим образом:

Комплекс ESCRT-III отличается от всех других механизмов ESCRT тем, что он существует только временно и содержит как важные, так и второстепенные компоненты. [1] [11] Важные субъединицы должны собираться в правильном порядке (Vps20, Snf7, Vps24 , затем Vps2), чтобы оборудование функционировало. [6] Несущественные субъединицы включают Vps60, Did2 и Ist1. [11] Vps20 инициирует сборку ESCRT-III, действуя как зародышеобразователь сборки полимера Snf7. Затем Vps24 связывается с Snf7, чтобы ограничить комплекс и задействовать Vps2. [1] [3] Vps2 затем подключает Vps4 к комплексу. [16]Все «свободные» цитозольные формы каждой субъединицы считаются закрытыми. То есть карбокси-концевая часть каждой субъединицы складывается сама по себе автоингибирующим образом, стабилизируя мономерные субъединицы. [1] [3] Карбокси-конец большинства ESCRT-III субъединиц, как существенных и несущественных, содержат MIMS ( M IT ( микротрубочек взаимодействующих и транспорт домен) I nteracting м ОТИФ) мотивы. [17] Эти мотивы ответственны за связывание Vps4 и ААА-АТФаза spastin . [3]

Vps4-Vta1 [ править ]

Белки Vps4-Vta1 необходимы для удаления других компонентов ESCRT (обычно ESCRT-III) с мембран после завершения определенного процесса. Есть некоторые дебаты относительно того, отщепляет ли Vps4 комплекс ESCRT-III или ремоделирует комплекс, так что один компонент отщепляется в определенное время. [12] Vta1, как полагают, действует как активатор Vps4, помогая его сборке и усиливая активность AAA-ATPase. [13] [18] Эти белки функционируют следующим образом:

Субъединицы Vps4 имеют два функциональных домена, аминоконцевой домен MIT и центральный домен AAA-ATPase. [3] MIT-домен отвечает за взаимодействие Vps4 с MIM-доменом Vps2. [1] Домен ААА-АТФазы гидролизует АТФ для разборки комплекса ESCRT-III. [11] Это «удаление» ESCRT-III позволяет переработать все связанные субъединицы для дальнейшего использования. [11] [12] Vta1 представляет собой димерный белок, содержащий один домен VSL (названный так потому, что он содержится в белках V ps4, S BP1 и LIP5), который обеспечивает связывание с Vps4, и домен MIT для связывания с субъединицей ESCRT-III Vps60. Хотя это и не важно, Vta1, как было показано, помогает в сборке кольца Vps4, ускоряет АТФазную активность Vsp4 и способствует разборке ESCRT-III. [6]

Bro1 [ править ]

Основная функция Bro1 - рекрутировать деубиквитиназы в комплекс ESCRT-III. [19] Это приводит к удалению убиквитиновых меток из белков, предназначенных для деградации в лизосомах, непосредственно перед образованием мультивезикулярных телец. Также предполагалось, что Bro1 помогает стабилизировать ESCRT-III, в то время как убиквитиновые метки отщепляются от грузовых белков. [19]

Bro1 содержит аминоконцевой домен Bro1, который связывается с Snf7 ESCRT-III. [20] Это связывание приводит Bro1 к месту отрыва мембраны. Bro1 также связывает каталитический домен Doa4, убиквитингидролазу (деубиквитиназу), перемещая его к месту поглощения. Doa4 удаляет убиквитин из грузовых белков, нацеленных на лизосомы. [20]

Биогенез мультивезикулярных тел и перевозка грузов [ править ]

Перенос белков, связанных с мембраной, в лизосомы с использованием оборудования ESCRT. Белки, связанные с мембраной, попадают в клетку посредством эндоцитоза. Метки убиквитина на белке распознаются аппаратом ESCRT и рекрутируются в эндосому. Образуются мультивезикулярные тельца, которые затем сливаются с лизосомой, где эти белки расщепляются. Адаптированы из. [1]

Мультивезикулярные тельца играют большую роль в транспорте убиквитинированных белков и рецепторов к лизосомам. [21] Комплексы ESCRT транспортируют убиквитинированный груз к клеточным пузырькам, которые отращиваются непосредственно в эндосомный компартмент клетки, образуя мультивезикулярные тела. [21] Эти мультивезикулярные тела в конечном итоге сливаются с лизосомами, вызывая деградацию груза. [16] Существует более подробное описание процесса, включая связанное с ним оборудование:

  1. Каждый из компонентов ESCRT-0, Vps27 и Hse1, связывается с убиквитинированным грузом. [1] [21]
  2. Vps27 связывается с фосфатидилинозитол-3-фосфатом, эндосомальным липидом, который затем рекрутирует весь комплекс в эндосому. [1] [21]
  3. Vps27 связывает субъединицу Vps23 ESCRT-I, доставляя ESCRT-I к эндосоме. ESCRT-I также может связывать убиквитинированные белки. [1] [21]
  4. Vps36 связывается с субъединицей ESCRT-I Vps28, что приводит к привлечению комплекса ESCRT-II. [1]
  5. Субъединица Vps25 ESCRT-II связывается и активирует Vps20 комплекса ESCRT-III. [1] [16] [21]
  6. Vps20 инициирует образование цепей Snf7, которые затем блокируются Vps24. [16]
  7. Vps24 набирает Vps2, который приносит Vps4 в комплекс. [16]
  8. Vps4 образует пору, состоящую из двух гексамерных колец, с которыми связывается Vta1. [1] Этот комплекс Vps4-Vta1 запускает разборку ESCRT-III и отмечает конец формирования мультивезикулярных тел. [2]

Отслоение мембраны [ править ]

Рекрутирование комплексов ESCRT в среднее тело. Cep-55 связывает MKLP1. Cep-55 нанимает ESCRT-I и ALIX. ESCRT-I и ALIX набирают ESCRT-III. ESCRT-III образует спираль вокруг шейки мембраны между дочерними клетками, что приводит к сжатию и расщеплению. Адаптированы из. [22]

Обрыв мембраны во время цитокинеза - это процесс, при котором мембрана, соединяющая две дочерние клетки, расщепляется во время деления клеток . Поскольку он консервативен у ряда архей , отслоение мембраны считается самой ранней ролью аппарата ESCRT. [6] Процесс начинается, когда центросомный белок CEP55 рекрутируется в среднее тело делящихся клеток вместе с MKLP1, митотическим кинезиноподобным белком, который связывается с микротрубочками. [6] [23] CEP55 затем рекрутирует субъединицу Vps23 ESCRT-I и дополнительный белок ALIX, которые образуют кольца по обе стороны от среднего тела. [6] [11][12] ESCRT-I и ALIX рекрутируют ESCRT-III через его субъединицу Snf7. [6] Субъединицы ESCRT-III Vps20, Snf7, Vps24, Vps2 и Did2 образуют спиралевидные фибриллы, прилегающие к кольцам, образованным Vps23. [1] [12] [19] Образование этой спиралевидной структуры деформирует мембрану, и спастин ААА-АТФазы вводится с помощью Did2 и Ist1, чтобы расщепить микротрубочки, сформированные в среднем теле. [12] [19] Vps4 затем катализирует разборку комплекса ESCRT-III, в результате чего образуются две недавно разделенные дочерние клетки. [19] Процесс расслоения мембраны был описан с использованием белков многоклеточных животных, так как этот процесс в большей степени изучен у многоклеточных животных.

Вирусное почкование [ править ]

Ретровирусное почкование ВИЧ. А) Накопление вирусных белков под клеточной мембраной заставляет вирус выступать наружу. Б) Сужение образуется комплексами ESCRT в основании выступа мембраны, вызывая образование везикулы, содержащей вирус. В) Почка отщипывается, оставляя свободный внеклеточный вирион. (Фотография предоставлена ​​доктором Мэтью Гонда (Wikimedia Commons: ноябрь 1998 г.), ID изображения Национального института рака: 2382)

Высвобождение вирусных частиц, также известное как почкование вируса , представляет собой процесс, посредством которого свободные вирионы высвобождаются изнутри клеток посредством захвата механизма ESCRT клетки-хозяина. [1] [14] Ретровирусы , такие как ВИЧ-1 и человеческий Т-лимфотропный вирус , а также ряд вирусов в оболочке , включая вирус Эбола , требуют оборудования ESCRT для выхода из клетки-хозяина. [1] Процесс инициируется вирусными белками Gag, основными структурными белками ретровирусной оболочки, которые взаимодействуют с TSG101 комплекса ESCRT-I и дополнительным белком ALIX. [12] [13]Субъединицы ESCRT-III (существенными являются только CHMP4 и CHMP2 [10] ) рекрутируются в место образования почки вируса, чтобы сжимать и перерезать шейку зачатка аналогично тому, как это описано для обрыва мембраны во время цитокинеза. [1] [6] [12] Vps4 затем рециркулирует компоненты ESCRT-III в цитозоль, и вирус высвобождается из клетки. [6] Механизм, описанный здесь, использует белки многоклеточных животных, так как вирусное почкование более широко изучено у многоклеточных животных.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Schmidt O, Teis D (февраль 2012 г.). «Механизм ESCRT» . Curr. Биол . 22 (4): R116–20. DOI : 10.1016 / j.cub.2012.01.028 . PMC  3314914 . PMID  22361144 .
  2. ^ a b Babst M (август 2011). «Формирование пузырьков MVB: ESCRT-зависимые, ESCRT-независимые и все, что между ними» . Curr. Opin. Cell Biol . 23 (4): 452–7. DOI : 10.1016 / j.ceb.2011.04.008 . PMC 3148405 . PMID 21570275 .  
  3. ^ Б с д е е г ч я J K L Херли JH, Hanson ПИ (август 2010 г.). «Расщепление и расслоение мембраны с помощью механизма ESCRT: все дело в шее» . Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 11 (8): 556–66. DOI : 10.1038 / nrm2937 . PMC 2922035 . PMID 20588296 .  
  4. ^ Самсон, RY; Добро, MJ; Jensen, GJ; Белл, SD (2017). «Структура, функции и роли аппарата ESCRT архей». Субклеточная биохимия . 84 : 357–377. DOI : 10.1007 / 978-3-319-53047-5_12 . PMID 28500532 . 
  5. ^ a b Piper RC, Katzmann DJ (2007). «Биогенез и функция мультивезикулярных тел» . Анну. Rev. Cell Dev. Биол . 23 : 519–47. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.23.090506.123319 . PMC 2911632 . PMID 17506697 .  
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Hurley JH (декабрь 2010 г.). «Комплексы ESCRT» . Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол . 45 (6): 463–87. DOI : 10.3109 / 10409238.2010.502516 . PMC 2988974 . PMID 20653365 .  
  7. ^ Воллерт T, Херли JH (апрель 2010). «Молекулярный механизм биогенеза мультивезикулярных тел с помощью комплексов ESCRT» . Природа . 464 (7290): 864–9. Bibcode : 2010Natur.464..864W . DOI : 10,1038 / природа08849 . PMC 2851844 . PMID 20305637 .  
  8. Перейти ↑ Ren X, Hurley JH (март 2010). «Домены VHS ESCRT-0 взаимодействуют в связывании с высокой авидностью с полиубиквитинированным грузом» . EMBO J . 29 (6): 1045–54. DOI : 10.1038 / emboj.2010.6 . PMC 2845278 . PMID 20150893 .  
  9. Перейти ↑ Banerjee S, Basu S, Sarkar S (2010). «Сравнительная геномика выявляет селективное распределение и доменную организацию белков FYVE и PX в разных клонах эукариот» . BMC Genomics . 11 : 83. DOI : 10.1186 / 1471-2164-11-83 . PMC 2837644 . PMID 20122178 .  
  10. ^ a b Морита Э, Сандрин В., Маккалоу Дж., Кацуяма А., Бачи Гамильтон I, Сандквист, Висконсин (март 2011 г.). «Потребность в белке ESCRT-III для размножения ВИЧ-1» . Клеточный микроб-хозяин . 9 (3): 235–42. DOI : 10.1016 / j.chom.2011.02.004 . PMC 3070458 . PMID 21396898 .  
  11. ^ a b c d e f g h Адель М.А., Тейс Д. (октябрь 2011 г.). «Сборка и разборка комплекса разрыва мембраны ESCRT-III» . FEBS Lett . 585 (20): 3191–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2011.09.001 . PMC 3192940 . PMID 21924267 .  
  12. ^ a b c d e f g h Мюллер М., Адель М.А., Тейс Д. (август 2012 г.). «Отслоение мембраны: первый взгляд на динамические ESCRT» . Curr. Биол . 22 (15): R603–5. DOI : 10.1016 / j.cub.2012.06.063 . PMC 3414845 . PMID 22877781 .  
  13. ^ a b c Макдональд Б., Мартин-Серрано Дж. (июль 2009 г.). «Никаких условий: механизм ESCRT в почковании вируса и цитокинезе» . J. Cell Sci . 122 (Pt 13): 2167–77. DOI : 10,1242 / jcs.028308 . PMC 2723143 . PMID 19535732 .  
  14. ^ a b Jouvenet N, Zhadina M, Bieniasz PD , Simon SM (апрель 2011 г.). «Динамика набора белка ESCRT во время сборки ретровируса» . Nat. Cell Biol . 13 (4): 394–401. DOI : 10.1038 / ncb2207 . PMC 3245320 . PMID 21394083 .  
  15. ^ Глотцер, Майкл. «Цитокинез: центральный шпиндлин лунного света как мембранный якорь» , Current Biology , 18 февраля 2013 г.
  16. ^ a b c d e Тейс Д., Саксена С., Джадсон Б. Л., Эмр С. Д. (март 2010 г.). «ESCRT-II координирует сборку волокон ESCRT-III для сортировки грузов и формирования мультивезикулярных телесных пузырьков» . EMBO J . 29 (5): 871–83. DOI : 10.1038 / emboj.2009.408 . PMC 2837172 . PMID 20134403 .  
  17. ^ Scott A, Гаспар J, Stuchell-Бреретон MD, Alam SL, Скалицки JJ, Sundquist WI (сентябрь 2005). «Структура и взаимодействие белков ESCRT-III MIT домена человеческого VPS4A» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (39): 13813–8. Bibcode : 2005PNAS..10213813S . DOI : 10.1073 / pnas.0502165102 . PMC 1236530 . PMID 16174732 .  
  18. ^ Азми I, Дэвис B, C Dimaano, Payne J, Эккерт D, Бабст M, Katzmann DJ (февраль 2006). «Рециклинг ESCRT с помощью AAA-ATPase Vps4 регулируется консервативной областью VSL в Vta1» . J. Cell Biol . 172 (5): 705–17. DOI : 10,1083 / jcb.200508166 . PMC 2063703 . PMID 16505166 .  
  19. ^ a b c d e Бабст М., Дэвис Б. А., Кацманн Д. Д. (октябрь 2011 г.). «Регулирование Vps4 во время сортировки MVB и цитокинеза» . Трафик . 12 (10): 1298–305. DOI : 10.1111 / j.1600-0854.2011.01230.x . PMC 3171586 . PMID 21658171 .  
  20. ^ a b Wemmer M, Azmi I, West M, Davies B, Katzmann D, Odorizzi G (январь 2011 г.). «Связывание Bro1 с Snf7 регулирует активность разрыва мембраны ESCRT-III у дрожжей» . J. Cell Biol . 192 (2): 295–306. DOI : 10,1083 / jcb.201007018 . PMC 3172170 . PMID 21263029 .  
  21. ^ Б с д е е Херли JH, ЭЙ SD (2006). «Комплексы ESCRT: структура и механизм мембранной сети трафика» . Annu Rev Biophys Biomol Struct . 35 : 277–98. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.35.040405.102126 . PMC 1648078 . PMID 16689637 .  
  22. ^ Кармена M (июль 2012). «Контроль пропускной способности: застрял посередине с Авророй Б» . Откройте Биол . 2 (7): 120095. DOI : 10.1098 / rsob.120095 . PMC 3411112 . PMID 22870391 .  
  23. Перейти ↑ Zhu C, Bossy-Wetzel E, Jiang W (июль 2005 г.). «Рекрутирование MKLP1 в среднюю зону / среднее тело веретена с помощью INCENP является важным для образования среднего тела и завершения цитокинеза в клетках человека» . Биохим. Дж . 389 (Pt 2): 373–81. DOI : 10.1042 / BJ20050097 . PMC 1175114 . PMID 15796717 .