Глиогенез - это генерация ненейрональных популяций глии, происходящих из мультипотентных нервных стволовых клеток .
Обзор
Глиогенез приводит к формированию ненейрональных популяций глии из нейрональных клеток. В этом качестве глиальные клетки выполняют множество функций как для центральной нервной системы (ЦНС), так и для периферической нервной системы (ПНС). Последующая дифференцировка популяций глиальных клеток приводит к образованию специализированных глиальных клонов. Астроциты, происходящие из глиальных клеток, представляют собой специализированные клоны, ответственные за модуляцию химической среды путем изменения ионных градиентов и трансдукции нейромедиаторов . Таким же образом олигодендроциты продуцируют миелин , изолирующий аксоны для облегчения передачи электрического сигнала. Наконец, микроглиальные клетки происходят из глиальных предшественников и обладают макрофагоподобными свойствами по удалению клеточного и инородного мусора в центральной нервной системе ref. Функции клонов глиальных клеток рассмотрены Бауманом и Хау. [1] Сам глиогенез и дифференцировка глиальных клонов активируются при стимуляции определенных сигнальных каскадов. Точно так же ингибирование этих путей контролируется отдельными сигнальными каскадами, которые контролируют пролиферацию и дифференцировку. Таким образом, для регулирования образования этих клеток присутствуют сложные внутриклеточные механизмы, основанные на сигналах окружающей среды. Поскольку регуляция гораздо более известна в ЦНС, здесь мы сосредоточим внимание на ее механизмах и компонентах. Понимание механизмов, в которых регулируется глиогенез, дает возможность использовать способность контролировать судьбу глиальных клеток и, следовательно, способность обращать вспять нейродегенеративные заболевания .
Индукция глиогенеза
После генерации нервных стволовых клеток появляется возможность перейти в нейрогенез и сформировать новые нейроны в ЦНС, перейти в глиогенез или остаться в состоянии плюрипотентных клеток. Механизмы, определяющие окончательную судьбу нервных стволовых клеток, консервативны как у беспозвоночных, так и у позвоночных видов, и определяются внеклеточными сигналами, генерируемыми соседними клетками. [2] Однако большая часть работ по созданию таких механизмов началась с моделей беспозвоночных. Выводы, сделанные в результате этих исследований, привлекли внимание к специфическим сигнальным молекулам и эффекторным путям, которые ответственны за опосредование клеточных событий, необходимых для поддержания или изменения судьбы нервных стволовых клеток.
Сигнальные эффекторы
Передача сигналов Notch, как известно, опосредует выдающиеся клеточные события, которые приводят к глиогенезу. В семье Паз белки являются трансмембранными рецепторами , которые лиганд активированные. В присутствии эффекторов лиганда внутриклеточный домен рецептора расщепляется и изолируется в ядре, где он действует, влияя на экспрессию факторов транскрипции, необходимых для глиогенеза. Факторы транскрипции, синтезируемые в результате сигнального каскада Notch, связываются с промоторами генов, ответственных за детерминацию глии. [3] Кроме того, передача сигналов Notch также снижает регуляцию многих генов, ответственных за развитие нейронов, тем самым подавляя возникновение фенотипа нейрона . [4] Оба действия вместе действуют, чтобы способствовать глиальной судьбе.
Также известно, что в некоторых тканях ЦНС передача сигналов JAK / STAT способствует глиогенезу [5] [6]. Значительные уровни цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) экспрессируются непосредственно перед глиогенезом в ответ на сигналы окружающей среды, позволяющие активировать передачу сигналов JAK-STAT. путь. Киназная активность фосфорилирует белки STAT, которые затем задействуются факторами транскрипции. Комплекс STAT нацелен на промоторы генов, ответственных за активацию глиогенеза. Важно понимать, что в изолированном состоянии сигнальные каскады, опосредованные рецепторами, могут производить различные действия, однако, когда in vivo кооперативность часто существует между рецепторными путями и приводит к гораздо более сложным клеточным действиям.
Сигнальные молекулы
Рецепторные белки, ответственные за глиогенные пути, часто активируются лигандами. После связывания Delta или Jagged активируются сигнальные каскады, опосредованные notch, что приводит к продукции глиогенного фактора транскрипции, как обсуждалось выше. [7] Как было отмечено для рецепторных белков, взаимодействия in vivo между различными факторами роста, ответственными за глиогенез и другие клеточные судьбы, играют совершенно иную роль, чем когда они изолированы.
Регуляция глиогенеза
Чтобы гарантировать правильную временную дифференциацию, а также правильное количество образования глиальных клеток, глиогенез подвергается строгим регуляторным механизмам. Проневральные факторы экспрессируются в высоких концентрациях в периоды, когда глиальные клетки не должны формироваться или необходимо развитие нейронов. Эти белковые сигналы действуют, подавляя многие сигналы, используемые во время индукции глиогенеза. Кроме того, изменяются свойства и количество рецепторных молекул, которые опосредуют глиогенез, в результате чего нарушается распространение сигналов индукции.
Подавление сигналов
В периоды, когда образование глиальных клеток не поощряется, нервные стволовые клетки имеют возможность оставаться плюрипотентными или переключать клоны пути и начинать формирование нейронов во время нейрогенеза. Если развитие нейрона получает указание, нейрогенные факторы, т.е. ВМР , [8] присутствует для индукции экспрессии пронейральных факторов транскрипции , таких как Neurogenin и ASCL1 . Эти факторы транскрипции взаимодействуют с факторами транскрипции, генерируемыми передачей сигналов Notch. Следовательно, этот комплекс изолирован от промоторов, активирующих глиогенез, и теперь направлен на промоторы, которые влияют на активность, направленную на развитие нейронов. [9] Белки нейрогенинов регулируют передачу сигналов JAK / STAT с помощью аналогичных механизмов. [10]
Рецепторная нечувствительность
Недавно был предложен альтернативный механизм регулирования дифференцировки в дополнение к ингибированию с помощью факторов роста . Было показано, что изменения локальной чувствительности нервных стволовых клеток влияют на способность факторов роста дифференцироваться. Со временем развития нервные стволовые клетки теряют способность реагировать на факторы роста, влияющие на дифференцировку, поскольку происходят внутренние изменения рецепторной структуры и функции этих клеток. [11] Было показано, что рецепторам Notch требуются в 50 раз более высокие концентрации эффекторов лигандов для инициирования реакций дифференцировки, аналогичных ответам нервных стволовых клеток, имевших место раньше. [12] Снижение чувствительности рецепторов Notch снижает активность передачи сигналов Notch, необходимую для возникновения глиогенеза. Следовательно, нервные стволовые клетки разработали общий механизм, ограничивающий дальнейшую дифференцировку после интенсивной специализации в ранние периоды развития.
Интернализация рецепторов
Интернализация, или эндоцитоз , рецепторных белков плазматической мембраны клетки способствует еще одному способу регуляции клеточной функции. [13] Хотя интернализация рецептора может регулировать клеточные функции как положительным, так и отрицательным образом, интернализация рецептора Notch, как показано, подавляет события, ведущие к глиогенезу, поскольку этот процесс зависит от передачи сигналов Notch [14]
Во время репрессии глиогенеза экспрессия Notch-связывающего белка , Numb, повышается. [15] Предполагается, что Numb действует двумя способами: 1) при экспрессии Numb будет взаимодействовать со специфическими эндоцитарными белками и создавать связь между рецептором notch и эндоцитозными пузырьками. Образовавшийся комплекс везикула-рецептор будет направлен обратно на клеточную мембрану, а мембранный рецептор будет возвращаться на поверхность клетки, никогда не достигая ядра. Альтернативно, 2) Numb предполагается, что он привлекает дополнительные молекулы, кроме эндоцитарных белков. В частности, показано , что ubiquitin ligases рекрутируется Numb у млекопитающих. Убиквитинлигазы убиквитинируют Notch и нацеливают его на деградацию [16]. Каким бы ни был механизм Numb, рецептор Notch не достигает ядра и не генерируются факторы транскрипции, необходимые для глиогенеза.
Глиогенно-ассоциированная патология
Недавняя работа продемонстрировала, что аномалии сигнальных путей, ответственных за глиогенез и нейрогенез, могут вносить вклад в патогенез нейродегенеративных заболеваний и развитие опухолей в нервной системе. [17] [18] Распознавание различных путей, контролирующих судьбу нервных стволов, как обсуждалось выше, дает возможность вмешиваться в патогенез этих заболеваний.
Глиогенез и нейродегенеративное заболевание
Патологии нейродегенеративных заболеваний , связанных с нарушением gliogenic путей и был недавно рассмотрен. [19] субвентрикулярная зоны (SVZ) из переднего мозга представляет особый интерес при оценке странствующих gliogenic путей , как это самый большой магазин нервных стволовых клеток в головном мозге. [20] У пациентов с рассеянным склерозом (РС) поражения в этой области часто наблюдаются и часто простираются к боковым желудочкам головного мозга. [21] Иммунные клетки инфильтрируют глиогенные области внутри SVZ, прилегающие к поражениям, и запускают механизмы воспалительной реакции в ответ на повреждение в этой области. [22] Предполагается, что высвобождение цитокинов во время воспалительной реакции снижает, в первую очередь, присущие популяции нервных стволовых клеток и, вместе с тем, способность оставшихся нервных стволовых клеток дифференцироваться в глиальные судьбы. [23] Следовательно, уменьшение олигодендроктатов, происходящих из глии, среди прочего, ставит под угрозу поддержание выработки миелина для изоляции аксонов, что является отличительным фенотипом среди пациентов с РС.
Последствия нарушения глиогенеза среди других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона , [24] болезнь Паркинсона , [25] и болезни Альцгеймера Болезни [26] в настоящее время исследуются и сильные механистической доказательства показано , патогенеза , аналогичной MS.
Глиогенез и глиальные опухоли
Нарушение контролируемой генерации глии впоследствии приводит к онкогенезу и образованию глиомы в центральной нервной системе. Для глиом характерны потеря контактного ингибирования, клеточная миграция и нерегулируемая пролиферация. Как и в других тканях, эти злокачественные фенотипы чаще всего возникают в результате делеций, транслокаций и точечных мутаций хромосом . Лински рассматривает как генетический вклад, так и фенотипические наблюдения глиомы [27]
В неканцерогенных нервных стволовых клетках ключевые регуляторные механизмы предотвращают неконтролируемую глиогенную пролиферацию. Однако такие механизмы нарушаются при генетическом повреждении. В настоящее время исследования показывают, что образование глиомы может быть результатом клеточной нечувствительности к регуляторным факторам роста и клеточным сигналам, таким как нейрогенин, которые обычно ингибируют дальнейшую пролиферацию глиальных клеток. [28] Считается, что происходят конформационные изменения рецепторных белков, в результате чего клетка постоянно пролиферирует. [29]
Терапевтическое вмешательство в патогенез глиогенного происхождения
Понимание патологии этих нейродегенеративных заболеваний и разработка терапевтических вмешательств требует признания процессов индукции и ингибирования глиогенеза и регулирующих механизмов, координирующих сложную систему, созданную в результате обоих действий. Стратегии замещения клеток в настоящее время интенсивно изучаются как возможное терапевтическое вмешательство в нейродегенеративные нарушения, связанные с глией, и глиальные опухоли. Однако, как и в любой новой стратегии, обещания, которые эта методика сдерживает, сопровождаются неудачами и обязательствами. Для того чтобы замена клеток функционировала эффективно и демонстрировала надежные результаты, введенные клетки должны быть 1) произведены с достаточным выходом и 2) иммуносовместимы с хозяином и 3) способны поддерживать саморазвитие. [30] Новые перспективы в биологии стволовых клеток и регуляции глиогенеза позволили за последнее десятилетие по-новому взглянуть на эти проблемы. Перепрограммирование окончательно дифференцированных нейронных клонов обратно в нейральные стволовые клетки позволяет регенерацию мультипотентных самоклональных клеток, которые могут быть перенаправлены на клеточные судьбы, затронутые во время нейрогенеративных заболеваний, олигодендроциты у пациентов с РС или астроциты у пациентов с болезнью Альцгеймера при наличии соответствующих сигналов окружающей среды. . [31]
Можно ожидать, что, поскольку обсуждаемые сигнальные пути показаны как важные регуляторы во время генерации глиальных клеток, эти же пути станут терапевтическими мишенями для глиальных и других видов рака ЦНС. В медуллобластомах , в естественных условиях исследования начали ориентации режекторных путей, блокируя рецепторы Notch со специфическими ингибиторами , препятствующих дальнейшей дифференциацией. [32] При использовании ингибиторы пути обеспечивали в 10 раз большую чувствительность к индукции апоптоза в клетках медуллобластомы [33]. Распознавание регуляторных механизмов глиогенеза обеспечивает новое направление вмешательства при нейрогенных расстройствах.
Рекомендации
- ^ Baumann N, Hauw JJ. (1979) Обзор свойств глиальных клеток центральной нервной системы. Сем хмель. 55 (35-36): 1653-61.
- ^ Джесселл TM. (2000) Спецификация нейронов в спинном мозге: индуктивные сигналы и транскрипционные коды. Nat Rev Genetics. 1: 20-9
- ^ Gaiano N, Fishell G. (2002). Роль notch в обеспечении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток. Annu Rev Neurosci. 25: 471-90. DOI : 10,1146 / annurev.neuro.25.030702.130823 PMID 12052917
- ^ Ян YN и Ян LY. (1994) Генетический контроль спецификации клеточной судьбы в периферической нервной системе Drosophila. Анну Рев Жене. 28: 373-93.
- ^ Bonni A, вс Y, Надаль-Висенс M, Бхатт A, Фрэнк Д., Розовский I, Stahl N, Yancopoulos GD, Гринберг ME. (1997) Регулирование глиогенеза в центральной нервной системе сигнальным путем JAK-STAT. Наука. 278 (5337): 477-83
- ^ Bhat NR. (1995) Механизмы передачи сигнала в глиальных клетках. Dev Neurosci. 17 (5-6): 267-84.
- ^ Artavanis-Tsakonas S, MD Rand, озеро RJ. 1999. Передача сигналов Notch: контроль клеточной судьбы и интеграция сигналов в развитии. Наука 284: 770–76 PMID 10221902
- ^ Шах Н. М., Гровс А. и Андерсон Д. Д.. (1996) Альтернативныесудьбы клеток нервного гребня поучительно продвигаются членами суперсемейства TGFβ . Ячейка 85: 331-43
- ↑ Y. Sun, M. Nadal-Vicens, S. Misono, MZ Lin, A. Zubiaga, X. Hua, G. Fan и ME Greenberg. (2001) Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует дифференцировку глии независимыми механизмами. Клетка. 104: 365–376
- ↑ Y. Sun, M. Nadal-Vicens, S. Misono, MZ Lin, A. Zubiaga, X. Hua, G. Fan и ME Greenberg. (2001) Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует дифференцировку глии независимыми механизмами. Клетка. 104: 365–376
- ↑ White PM, Morrison SJ, Orimoto K, Kubu CJ, Verdi JM и Anderson DJ. (2001) Стволовые клетки нервного гребня претерпевают присущие клетке изменения в процессе развития, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
- ↑ White PM, Morrison SJ, Orimoto K, Kubu CJ, Verdi JM и Anderson DJ. (2001) Стволовые клетки нервного гребня претерпевают присущие клетке изменения в процессе развития, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
- ^ Коннер SD, Шмид SL. (2003) Регулируемые порталы входа в камеру. Природа. 422: 37-44
- ^ Fürthauer МЫ, Гонсалес-Гайтан М. (2009). Эндоцитарная регуляция передачи сигналов notch во время развития. Движение. 10 (7): 792-802. PMID 19416471 .
- ^ Уиллер SR, Stagg SB, Crew ST. (2008) Множественные события передачи сигналов Notch контролируют нейрогенез средней линии ЦНС дрозофилы, глиогенез и идентичность нейронов. Разработка. 135 (18): 3071-9. PMID 18701546 .
- ^ McGill MA и McGlade CJ (2003) Белки онемения млекопитающих способствуют убиквитинизации рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1. J. Cell Biol. 159: 313-24. PMID 12682059
- ^ Шорс, TJ. (2004). Следы памяти следовых воспоминаний: нейрогенез, синаптогенез и осознание. Trends Neurosci 27, 250–256
- ^ Ли JC, Майер-Proschel М, Рао МС. (2000) Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30 (2): 105-21.
- ^ Nait-Oumesmar В, Пикара- RIERA Н, Kerninon С, Evercooren АВ. (2008) Роль полученных из SVZ нервных предшественников в демиелинизирующих заболеваниях: от животных моделей до рассеянного склероза. Neur Sci. 15; 265 (1-2): 26-31.
- ^ Пикара- Риера N, Nait-Oumesmar В, Evercooren АВ. (2004) Эндогенные взрослые нейральные стволовые клетки: пределы и потенциал восстановления поврежденной центральной нервной системы, J Neurosci Res. 76: 223–231.
- ^ Adams CW, Abdulla YH, Torres EM, Poston RN (1987) Перивентрикулярные поражения при рассеянном склерозе: их перивенозное происхождение и связь с гранулярным эпендимитом. Neuropathol Appl Neurobiol 13: 141–52.
- ^ Pluchino S, Zanotti L и Martino G. (2007) Обоснование использования нервных стволовых клеток / клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих расстройствах. J Neurol. 254: I23 – I28.
- ^ Monje ML, Toda H, Palmer TD. (2003) Воспалительная блокада восстанавливает нейрогенез гиппокампа взрослых. Наука 302: 1760–1765.
- ^ MA Curtis MA, EB Penney EB, AG Pearson AG, WM van Roon-Mom WM, NJ Butterworth NJ, Dragunow M, et al. (2003) Повышенная пролиферация и нейрогенез клеток в мозге взрослого человека при болезни Гентингтона. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 9023–9027.
- ^ Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I и др. (2004) Истощение запасов дофамина нарушает пролиферацию клеток-предшественников при болезни Паркинсона, Nat Neurosci. 7: 726–735.
- ↑ Jin K, Galvan V, Xie L, Mao XO, Gorostiza OF, Bredesen DE, Greenberg DA. (2004) Усиленный нейрогенез у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера (PDGF-APPSw, Ind). Proc Natl Acad Sci USA. 101: 13363–13367
- ^ Лински ME. (1997) Глиальный онтогенез и глиальная неоплазия: поиск закрытия. Журнал нейроонкологии 34: 5–22. PMID 9210049 .
- ^ Баррес Б.А., Харт И.К., Коулс ХСР, Берн Дж. Ф., Войводик Дж. Т., Ричардсон В. Д., Рафф М. С.. (1992) Гибель клеток и контроль выживаемости клеток в линии олигодендроцитов. Ячейка 70: 31–46.
- ^ Aloisi F, Giampaola A, Russo G, Peschle C, Levi G. (1992) Внешний вид, антигенный профиль и пролиферация глиальных клеток эмбрионального спинного мозга человека: иммуноцитохимическое исследование с использованием диссоциированных культивируемых клеток. Глия 5: 171–181.
- ^ Ли JC, Майер-Proschel М, Рао МС. (2000) Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30 (2): 105-21.
- ^ Такахаши К., Яманака С. (2006) Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 126 (4): 663-76.
- ↑ Fan X, Matsui W, Khaki L и др. (2006) Ингибирование пути Notch истощает стволовые клетки и блокирует приживление эмбриональных опухолей головного мозга. Cancer Res 66: 7445-7452.
- ^ Халлахан А.Р., Притчард Дж. И., Хансен С. и др. (2004) Модель мышей SmoA1 показывает, что передача сигналов notch критична для роста и выживания медуллобластом, индуцированных sonic hedgehog. Cancer Res. 64: 7794-7800.
дальнейшее чтение
- Индукция глиогенеза
- Гайано Н., Фишелл Г. (2002). Роль notch в обеспечении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток. Annu Rev Neurosci. 25: 471-90. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.25.030702.130823PMID 12052917
- В регулировании
- Morrsion SJ. (2000) Последнее не должно быть первым: упорядоченное поколение потомства из стволовых клеток. Нейрон 28: 1-3. PMID 11086973 .
- Моррисон, SJ. (2001) Нейрональный потенциал и определение клонов нервными стволовыми клетками. Curr Opin Cell Biol. 13; 6: 666-72 PMID 11698181 .
- В болезни
- Рассеянный склероз: Pluchino S, Zanotti L и Martino G. (2007) Обоснование использования нервных стволовых клеток / клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих расстройствах. J Neurol. 254: I23 – I28.