Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Зилеутон
Zileuton.svg
Zileuton ball-and-stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияЗифло
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa697013
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
БиодоступностьЕще не установлено
Связывание с белками93%
МетаболизмПеченочные ( опосредованные CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4 )
Ликвидация Период полураспада2,5 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID9023752
ECHA InfoCard100.121.111
Химические и физические данные
ФормулаC 11 H 12 N 2 O 2 S
Молярная масса236,29  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)
Стандартный флакон Abbott Laboratories с таблетками Zyflo (зилеутон) 600 мг (производство 1997 г.). Также показаны таблетки Zyflo с одной сломанной вкладкой. Таблетки имеют логотип Abbott «a» и «ZL».

Зилеутон (торговое название Zyflo) является пероральным активным ингибитором 5-липоксигеназы и, таким образом, ингибирует образование лейкотриенов (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ), используемых для поддерживающего лечения астмы . Зилеутон был представлен в 1996 году компанией Abbott Laboratories и в настоящее время продается в двух составах компанией Cornerstone Therapeutics Inc. под торговыми марками Zyflo и Zyflo CR. Оригинальный препарат с немедленным высвобождением Zyflo принимается четыре раза в день. Препарат с пролонгированным высвобождением Zyflo CR принимают два раза в день.

Хотя таблетки с немедленным высвобождением 600 мг (Zyflo) и зилеутон с пролонгированным высвобождением все еще доступны (Zyflo CR), таблетка с немедленным высвобождением 300 мг была снята с рынка США 12 февраля 2008 г. [1] [2]

Фармакотерапия [ править ]

Показания и дозировка [ править ]

Зилеутон показан для профилактики и лечения хронической астмы у взрослых и детей от 12 лет и старше. Зилеутон не показан для купирования бронхоспазма при острых приступах астмы. Терапию зилеутоном можно продолжать при обострениях астмы.

Рекомендуемая доза Zyflo составляет одну таблетку 600 мг четыре раза в день. Таблетки можно разделить пополам, чтобы их было легче проглотить. Рекомендуемая доза Zyflo CR составляет две таблетки пролонгированного высвобождения по 600 мг дважды в день в течение одного часа после утреннего и вечернего приема пищи для суточной дозы 2400 мг. Не разделяйте таблетки Zyflo CR пополам.

Родственные соединения включают монтелукаст (Singulair) и зафирлукаст (Accolate). Эти два соединения являются антагонистами рецепторов лейкотриена, которые блокируют действие определенных лейкотриенов, в то время как зилеутон ингибирует образование лейкотриенов.

Исследование

Исследования на мышах показывают, что зилеутон, используемый отдельно или в сочетании с иматинибом, может подавлять хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). [3] Он также был исследован на модели деменции у мышей . [4]

Противопоказания и предупреждения [ править ]

Наиболее серьезным побочным эффектом Zyflo и Zyflo CR является возможное повышение активности печеночных ферментов (у 2% пациентов). Следовательно, зилеутон противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня ферментов функции печени более чем в три раза по сравнению с верхним пределом нормы. Функцию печени следует оценивать до начала приема Zyflo CR, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем.

Нейропсихиатрические расстройства, включая нарушения сна и изменения поведения, могут возникать при приеме Zyflo и Zyflo CR. Пациенты должны быть проинструктированы об уведомлении своего лечащего врача, если при использовании Zyflo или Zyflo CR возникают нейропсихиатрические события.

Зилеутон является слабым ингибитором CYP1A2 [5] и, таким образом, имеет три клинически важных лекарственных взаимодействия, которые включают повышение уровня теофиллина и пропранолола . Было показано, что он значительно снижает клиренс теофиллина, удваивая AUC и продлевая период полувыведения почти на 25%. Из-за связи теофиллина с кофеином (оба являются метилксантином , а теофиллин - метаболитом кофеина) метаболизм и клиренс кофеина также могут быть снижены, но исследований взаимодействия между зилеутоном и кофеином не проводилось. [6] R -изомер варфарин метаболизма и клиренса в основном зависит от зилеутона, в то время какS- изомер нет (из-за метаболизма через разные ферменты). Это может привести к увеличению протромбинового времени. [7]

Химия [ править ]

Зилеутон является активным пероральным ингибитором фермента 5-липоксигеназы , который из арахидоновой кислоты образует лейкотриены , 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту . Химическое название зилеутона - (±) -1- (1-бензо [b] тиен-2-илэтил) -1-гидроксимочевина. [8]

Молекулярная формула зилеутона - C 11 H 12 N 2 O 2 S с молекулярной массой 236,29. Препарат от производителя представляет собой рацемическую смесь из R (+) и S (-) энантиомеров. [9]

Фармакокинетика [ править ]

После перорального приема зилеутон быстро всасывается, среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1,7 часа, а средний период полувыведения составляет 2,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе, тогда как абсолютная биодоступность неизвестна.

Очевидный объем распределения зилеутона составляет приблизительно 1,2 л / кг. Зилеутон на 93% связывается с белками плазмы, прежде всего с альбумином , с незначительным связыванием с альфа-1-кислотным гликопротеином .

Выведение зилеутона происходит в основном через метаболиты с мочой (~ 95%), а фекалии составляют следующее по величине количество (~ 2%). Препарат метаболизируется ферментами цитохрома P450: CYP1A2, 2C9 и 3A4. [9]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщили пациенты, принимавшие Zyflo CR, были синусит (6,5%), тошнота (5%) и боль в глотке (5%) по сравнению с плацебо, 4%, 1,5% и 4% соответственно.

Взаимодействия [ править ]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Зилеутон является второстепенным субстратом CYP1A2, 2C8 / 9, 3A4 и слабым ингибитором CYP 1A2. Было показано, что препарат увеличивает концентрацию в сыворотке или эффекты теофиллина , пропранолола и варфарина , хотя значительное увеличение протромбинового времени не очевидно. Рекомендуется контролировать дозы каждого лекарства и / или соответственно уменьшать их.

Другие взаимодействия [ править ]

Рекомендуется избегать употребления алкоголя из-за увеличения риска депрессии ЦНС, а также увеличения риска токсического поражения печени. Кроме того, травяная добавка зверобоя может снизить уровень зилеутона в сыворотке крови. [10]

Передозировка / токсикология [ править ]

Симптомы [ править ]

Человеческий опыт острой передозировки зилеутоном ограничен. Пациент в клиническом исследовании принял от 6,6 до 9,0 граммов таблеток с немедленным высвобождением зилеутона в разовой дозе. Была вызвана рвота, и пациент выздоровел без последствий . Зилеутон не удаляется диализом.

Минимальные пероральные летальные дозы для мышей и крыс составляли 500–4000 и 300–1000 мг / кг, соответственно (обеспечивая более чем в 3 и 9 раз системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека, соответственно). У собак при пероральной дозе 1000 мг / кг (обеспечивающей более чем в 12 раз системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой дневной пероральной дозе для человека) смертельных исходов не было, но сообщалось о нефрите.

Лечение [ править ]

При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать поддерживающие меры. По показаниям, устранение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка ; Следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для получения актуальной информации о лечении передозировки Zyflo CR следует проконсультироваться с сертифицированным центром по борьбе с отравлениями.

См. Также [ править ]

  • Ингибитор липоксигеназы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Zileuton (Устный маршрут) - MayoClinic
  2. ^ Информация для потребителей Zyflo - Drugs.com
  3. ^ ScienceDaily (8 июня 2009 г.), Смертельный рак, сбитый с толку одним-двумя лекарствами
  4. ^ Giannopoulos PF, et al. Нарушения обучения, дефицит памяти и невропатология у пожилых трансгенных мышей тау-белка зависят от биосинтеза лейкотриенов: роль пути киназы cdk5. Молекулярная нейробиология , 2018; Giannopoulos, Phillip F .; Чиу, Цзянь; Пратико, Доменико (2019). «Нарушения обучения, дефицит памяти и невропатология у пожилых трансгенных мышей тау-белка зависят от биосинтеза лейкотриенов: роль пути киназы cdk5». Молекулярная нейробиология . 56 (2): 1211–1220. DOI : 10.1007 / s12035-018-1124-7 . PMID  29881943 .
  5. ^ Lu P, Schrag ML, Slaughter DE, Рааб CE, Shou M, Rodrigues AD (ноябрь 2003). «Основанное на механизме ингибирование микросомального цитохрома P450 1A2 печени человека с помощью зилеутона, ингибитора 5-липоксигеназы» . Метаболизм и утилизация лекарств . 31 (11): 1352–60. DOI : 10,1124 / dmd.31.11.1352 . PMID 14570767 . 
  6. ^ Вкладыш Cafcit (цитрат кофеина). Эвансвилл, Индиана: Мид Джонсон и компания; 2003 май.
  7. ^ Вкладыш Zyflo Filmtab (zileuton). Чикаго, Иллинойс: Abbott Laboratories; 1998 Март.
  8. ^ Крутецкая З.И. Миленина, Л.С.; Наумова, АА; Антонов В.Г .; Ноздрачев, АД (2016). «Ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон подавляет Са2 + -ответы, вызванные глутоксимом и моликсаном в макрофагах». Доклады Биохимии и биофизики . 469 (1): 302–304. DOI : 10.1134 / S1607672916040177 . ISSN 1607-6729 . PMID 27599517 .  
  9. ^ a b Информация о лекарствах Zyflo
  10. ^ Монография Зилеутон. Lexi-Comp Online, Lexi-Drugs Online, Lexi-Comp Inc., Хадсон, Огайо. Доступно в: «Архивная копия» . Архивировано из оригинального 16 ноября 2004 года . Проверено 14 сентября 2008 года .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ). Доступ 12 ноября 2008 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • Zyflo (сайт производителя)
  • Zyflo (информация для пациентов)
  • https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm