Бета -лактамное ( β-лактамное ) кольцо представляет собой четырехчленный лактам . [1] Лактам представляет собой циклический амид , а бета- лактамы названы так потому, что атом азота присоединен к β- атому углерода по отношению к карбонилу. Простейшим из возможных бета-лактамов является 2-азетидинон . β - лактамы являются важными структурными единицами лекарственных средств, что проявляется во многих β - лактамных антибиотиках . .[3] [4]
β-лактамное кольцо является частью основной структуры нескольких семейств антибиотиков , основными из которых являются пенициллины , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы , которые поэтому также называются β-лактамными антибиотиками . Почти все эти антибиотики действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий. Это оказывает летальное воздействие на бактерии , хотя любая данная популяция бактерий обычно содержит подгруппу, устойчивую к β-лактамным антибиотикам. Бактериальная резистентность возникает в результате экспрессии одного из многих генов, ответственных за производствоβ-лактамазы , класс ферментов, расщепляющих β-лактамное кольцо. У различных видов бактерий зарегистрировано более 1800 различных ферментов β-лактамаз. [5] Эти ферменты сильно различаются по своей химической структуре и каталитической эффективности. [6] Когда бактериальные популяции имеют эти устойчивые подгруппы, лечение β-лактамом может привести к тому, что устойчивый штамм станет более распространенным и, следовательно, более вирулентным. Антибиотики, производные β-лактамов, можно считать одним из наиболее важных классов антибиотиков, но они склонны к клинической резистентности. β-лактам проявляет свои антибиотические свойства, имитируя природный субстрат d-Ala-d-Ala для группы ферментов, известных как пенициллин-связывающие белки .(PBP), которые имеют функцию поперечного связывания пептидогликановой части клеточной стенки бактерий. [7]
Первый синтетический β-лактам был получен Германом Штаудингером в 1907 г. реакцией основания Шиффа анилина и бензальдегида с дифенилкетеном [8] [9] в [2+2] -циклоприсоединении (Ph указывает на фенильную функциональную группу):
Синтез β-лактамов по Брекпоту [13] дает замещенные β-лактамы путем циклизации эфиров бета-аминокислот с использованием реактива Гриньяра . [14] Реактив Мукаямы также используется в модифицированном синтезе Брекпота. [13]
Из-за деформации кольца β-лактамы легче гидролизуются , чем линейные амиды или более крупные лактамы. Этот штамм еще больше увеличивается за счет слияния со вторым кольцом, что характерно для большинства β-лактамных антибиотиков. Эта тенденция связана с тем, что амидный характер β-лактама снижается из-за апланарности системы. Атом азота идеального амида является sp 2 -гибридизованным за счет резонанса , а sp 2 -гибридизованные атомы имеют тригонально-плоскую геометрию связи . Поскольку геометрия пирамидальной связи навязывается атому азота из-за деформации кольца, резонанс амидной связи уменьшается, и карбонил становится более кетоновым .-как. Лауреат Нобелевской премии Роберт Бернс Вудворд описал параметр h как меру высоты тригональной пирамиды, определяемой азотом (как вершина ) и тремя соседними атомами. h соответствует прочности β-лактамной связи с более низкими числами (более плоскими; больше похожими на идеальные амиды), которые являются более сильными и менее реакционноспособными. [15] Монобактамы имеют значения h между 0,05 и 0,10 ангстрем (Å). Цефемы имеют значения h в пределах 0,20–0,25 Å. Пенамы имеют значения в диапазоне 0,40–0,50 Å, тогда как карбапенемы и клавамы имеют значения 0,50–0,60 Å, будучи наиболее реакционноспособными из β-лактамов по отношению к гидролизу. [16]