Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Предвзятость в использовании кодонов у Physcomitrella patens

Смещение использования кодонов относится к различиям в частоте встречаемости синонимичных кодонов в кодирующей ДНК . Кодон - это серия из трех нуклеотидов (триплет), которая кодирует определенный аминокислотный остаток в полипептидной цепи или для терминации трансляции ( стоп-кодоны ).

Существует 64 различных кодона (61 кодон, кодирующий аминокислоты, и 3 стоп-кодона), но только 20 различных транслируемых аминокислот. Избыток числа кодонов позволяет кодировать многие аминокислоты более чем одним кодоном. Из-за такой избыточности говорят, что генетический код вырожден. Генетические коды разных организмов часто смещены в сторону использования одного из нескольких кодонов, которые кодируют одну и ту же аминокислоту по сравнению с другими, то есть будет обнаружена более высокая частота одного, чем ожидалось случайно. Как возникают такие предубеждения - это очень обсуждаемая область молекулярной эволюции . Таблицы использования кодонов с подробным описанием систематической ошибки использования геномных кодонов для организмов в GenBank и RefSeq можно найти вПроект Улех-кодоны Таблица использования (улья-порезы) , [1] , который содержит два различных базы данных, CoCoPUTs и TissueCoCoPUTs. Вместе эти две базы данных предоставляют исчерпывающую, актуальную статистику использования кодонов, пар кодонов и динуклеотидов для всех организмов с доступной информацией о последовательностях и 52 тканях человека, соответственно. [2] [3]

Общепризнано, что смещения кодонов отражают баланс между смещениями мутаций и естественным отбором ( баланс мутации-отбора ) для оптимизации трансляции. Оптимальные кодоны в быстрорастущих микроорганизмах, таких как Escherichia coli или Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи), отражают состав их соответствующего пула геномной транспортной РНК (тРНК). [4] Считается, что оптимальные кодоны помогают достичь более высоких скоростей трансляции и высокой точности. Ожидается, что в результате этих факторов трансляционный отбор будет более сильным в высоко экспрессируемых генах , как это действительно имеет место для вышеупомянутых организмов. [5] [6]У других организмов, которые не демонстрируют высоких темпов роста или имеют небольшие геномы, оптимизация использования кодонов обычно отсутствует, и предпочтения кодонов определяются характерными мутационными смещениями, наблюдаемыми в этом конкретном геноме. Примерами этого являются Homo sapiens (человек) и Helicobacter pylori . [7] [8] Организмы, которые демонстрируют промежуточный уровень оптимизации использования кодонов, включают Drosophila melanogaster (плодовая муха), Caenorhabditis elegans (нематодный червь ), Strongylocentrotus purpuratus ( морской еж ) и Arabidopsis thaliana ( кресс-тале ). [9]Известно, что несколько вирусных семейств ( герпесвирус , лентивирус , папилломавирус , полиомавирус , аденовирус и парвовирус ) кодируют структурные белки, которые демонстрируют сильно искаженное использование кодонов по сравнению с клеткой-хозяином . Было высказано предположение, что эти смещения кодонов играют роль во временной регуляции их поздних белков. [10]

Природа оптимизации использования кодонов для тРНК является предметом ожесточенных споров. Неясно, влияет ли использование кодонов на эволюцию тРНК или наоборот. По крайней мере, одна математическая модель была разработана, в которой и использование кодонов, и экспрессия тРНК совместно развиваются в режиме обратной связи ( то есть кодоны, уже присутствующие на высоких частотах, повышают экспрессию соответствующих им тРНК, а тРНК, обычно экспрессируемые на высоких уровнях, повышают частоту их соответствующих кодонов). Однако эта модель, похоже, еще не получила экспериментального подтверждения. Другая проблема заключается в том, что эволюция генов тРНК была очень неактивной областью исследований. [ необходима цитата ]

Факторы, способствующие [ править ]

Было высказано предположение, что с ошибкой использования кодонов связаны различные факторы, включая уровень экспрессии генов (отражающий отбор для оптимизации процесса трансляции по количеству тРНК), содержание гуанин-цитозина (содержание GC, отражающее горизонтальный перенос генов или мутационное смещение), гуанин-цитозин. перекос ( перекос GC, отражающий смещение мутаций, специфичных для цепи), сохранение аминокислот , гидропатия белков , транскрипционный отбор, стабильность РНК, оптимальная температура роста, гиперсоленая адаптация и диетический азот. [11] [12] [13] [14] [15] [16]

Эволюционные теории [ править ]

Мутационная предвзятость против выбора [ править ]

Хотя механизм выбора смещения кодонов остается спорным, возможные объяснения этого смещения делятся на две общие категории. Одно объяснение вращается вокруг теории селекции , в которой смещение кодонов способствует эффективности и / или точности экспрессии белка и, следовательно, подвергается положительному отбору . Модель селекциониста также объясняет, почему более частые кодоны распознаются более многочисленными молекулами тРНК, а также корреляцию между предпочтительными кодонами, уровнями тРНК и количеством копий генов.. Хотя было показано, что скорость включения аминокислот в более частые кодоны происходит с гораздо большей скоростью, чем у редких кодонов, не было показано, что скорость трансляции напрямую влияет и, следовательно, смещение в сторону более частых кодонов может не быть прямо выгодным. Однако увеличение скорости элонгации трансляции может быть косвенным преимуществом за счет увеличения клеточной концентрации свободных рибосом и, возможно, скорости инициации информационных РНК (мРНК). [17]

Второе объяснение использования кодонов можно объяснить мутационным смещением - теорией, которая утверждает, что смещение кодонов существует из-за неслучайности мутационных паттернов. Другими словами, некоторые кодоны могут подвергаться большему количеству изменений и, следовательно, приводить к более низким частотам равновесия, также известным как «редкие» кодоны. Различные организмы также демонстрируют разные мутационные смещения, и появляется все больше свидетельств того, что уровень содержания GC по всему геному является наиболее значимым параметром в объяснении различий смещения кодонов между организмами. Дополнительные исследования продемонстрировали, что смещения кодонов можно статистически предсказать у прокариот, используя только межгенные последовательности , что противоречит идее селективных сил на кодирующие области.и дальнейшая поддержка модели смещения мутаций. Однако сама по себе эта модель не может полностью объяснить, почему предпочтительные кодоны распознаются более многочисленными тРНК. [17]

Модель баланса выбора-мутации-дрейфа [ править ]

Чтобы согласовать доказательства как мутационного давления, так и отбора, преобладающая гипотеза смещения кодонов может быть объяснена с помощью модели баланса мутации-отбора-дрейфа . Эта гипотеза утверждает, что отбор предпочитает основные кодоны второстепенным кодонам, но второстепенные кодоны могут сохраняться из-за давления мутаций и генетического дрейфа . Это также предполагает, что отбор, как правило, слабый, но что интенсивность отбора масштабируется до более высокой экспрессии и большего количества функциональных ограничений кодирующих последовательностей. [17]

Последствия кодонного состава [ править ]

Влияние на вторичную структуру РНК [ править ]

Поскольку вторичная структура из 5' - конца мРНК влияет на эффективность поступательную, синонимичные изменения в этой области на мРНК может привести к глубоким эффектам на экспрессию генов. Таким образом, использование кодонов в некодирующих областях ДНК может играть важную роль во вторичной структуре РНК и последующей экспрессии белка, которые могут подвергаться дополнительному селективному давлению. В частности, сильная вторичная структура в сайте связывания рибосомы или инициирующем кодоне может ингибировать трансляцию, а сворачивание мРНК на 5'-конце порождает большое количество вариаций в уровнях белка. [18]

Влияние на транскрипцию или экспрессию генов [ править ]

Гетерологичная экспрессия генов используется во многих биотехнологических приложениях, включая производство белка и метаболическую инженерию . Поскольку пулы тРНК различаются у разных организмов, скорость транскрипции и трансляции конкретной кодирующей последовательности может быть менее эффективной при помещении в неродной контекст. Для сверхэкспрессированного трансгена соответствующая мРНК составляет большой процент от общей клеточной РНК, и наличие редких кодонов вдоль транскриптаможет привести к неэффективному использованию и истощению рибосом и, в конечном итоге, к снижению уровня продукции гетерологичного белка. Кроме того, состав гена (например, общее количество редких кодонов и присутствие следующих друг за другом редких кодонов) также может влиять на точность трансляции. [19] [20] Однако использование кодонов, оптимизированных для пулов тРНК в конкретном хозяине для сверхэкспрессии гетерологичного гена, также может вызвать аминокислотный голод и изменить равновесие пулов тРНК. Этот метод настройки кодонов для соответствия содержанию тРНК хозяина, называемый оптимизацией кодонов., традиционно использовался для экспрессии гетерологичного гена. Однако в новых стратегиях оптимизации гетерологичной экспрессии учитывается глобальное содержание нуклеотидов, такое как локальная укладка мРНК, смещение пар кодонов, линейное изменение кодонов, гармонизация кодонов или корреляции кодонов. [21] [22] С учетом количества внесенных изменений нуклеотидов, искусственный синтез гена часто необходим для создания такого оптимизированного гена.

Специализированное кодонное смещение также наблюдается в некоторых эндогенных генах, таких как те, которые участвуют в аминокислотном голодании. Например, ферменты биосинтеза аминокислот предпочтительно используют кодоны, которые плохо адаптированы к нормальному содержанию тРНК, но имеют кодоны, адаптированные к пулам тРНК в условиях голодания. Таким образом, использование кодонов может ввести дополнительный уровень регуляции транскрипции для соответствующей экспрессии генов в определенных клеточных условиях. [22]

Влияние на скорость удлинения перевода [ править ]

Вообще говоря, для генов с высокой экспрессией скорость удлинения трансляции выше по транскриптам с более высокой адаптацией кодонов к пулам тРНК и медленнее по транскриптам с редкими кодонами. Эта корреляция между скоростями трансляции кодонов и концентрациями родственных тРНК обеспечивает дополнительную модуляцию скорости элонгации трансляции, что может дать организму ряд преимуществ. В частности, использование кодонов может позволить глобальное регулирование этих скоростей, а редкие кодоны могут способствовать точности перевода за счет скорости. [23]

Влияние на сворачивание белков [ править ]

Сворачивание белка in vivo является векторным , так что N-конец белка выходит из транслирующей рибосомы и подвергается воздействию растворителя до того, как его более C-конец.регионы. В результате ко-трансляционный сворачивание белка вводит несколько пространственных и временных ограничений на растущую полипептидную цепь в ее траектории сворачивания. Поскольку скорости трансляции мРНК связаны с укладкой белка, а адаптация кодонов связана с удлинением трансляции, была выдвинута гипотеза, что манипуляции на уровне последовательности могут быть эффективной стратегией для регулирования или улучшения укладки белка. Несколько исследований показали, что приостановка трансляции в результате локальной структуры мРНК происходит для определенных белков, что может быть необходимо для правильного сворачивания. Кроме того, синонимичные мутациибыло показано, что они оказывают существенное влияние на процесс сворачивания растущего белка и могут даже изменять субстратную специфичность ферментов. Эти исследования показывают, что использование кодонов влияет на скорость, с которой полипептиды векторно возникают из рибосомы, что может в дальнейшем влиять на пути сворачивания белков во всем доступном структурном пространстве. [23]

Методы анализа [ править ]

В области биоинформатики и вычислительной биологии было предложено множество статистических методов, которые использовались для анализа систематической ошибки использования кодонов. [24] Такие методы, как «частота оптимальных кодонов» (Fop), [25] относительная адаптация кодонов (RCA) [26] или индекс адаптации кодонов (CAI) [27] используются для прогнозирования уровней экспрессии генов, в то время как такие методы, как « эффективное число кодонов » (Nc) и энтропия Шеннона из теории информации , используются для измерения равномерности использования кодонов. [28] Многомерные статистические методы, такие как анализ соответствий.и анализ главных компонентов , широко используются для анализа вариаций использования кодонов в генах. [29] Существует множество компьютерных программ для выполнения перечисленных выше статистических анализов, в том числе CodonW, GCUA, INCA и т. Д. Оптимизация кодонов находит применение при разработке синтетических генов и ДНК-вакцин . Для этой цели в Интернете доступно несколько пакетов программного обеспечения (см. Внешние ссылки).

Ссылки [ править ]

  1. ^ Эти, Джон; Алексаки, Айкатерини; Осипова, Екатерина; Ростовцев Александр; Сантана-Кинтеро, Луис В .; Катнени, Упендра; Симонян, Ваган; Кимчи-Сарфати, Хава (02.09.2017). «Новый и обновленный ресурс для таблиц использования кодонов» . BMC Bioinformatics . 18 (391): 391. DOI : 10,1186 / s12859-017-1793-7 . PMC  5581930 . PMID  28865429 .
  2. ^ Alexaki, Aikaterini; Камес, Джейкоб; Холкомб, Дэвид Д.; Этей, Джон; Сантана-Кинтеро, Луис В .; Лам, Фук Вин Нгуен; Хамасаки-Катагири, Нобуко; Осипова, Екатерина; Симонян, Ваган; Бар, Хаим; Комар, Антон А .; Кимчи-Сарфати, Хава (июнь 2019 г.). «Таблицы использования кодонов и пар кодонов (CoCoPUT): облегчение анализа генетических вариаций и дизайна рекомбинантных генов». Журнал молекулярной биологии . 431 (13): 2434–2441. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.04.021 . PMID 31029701 . 
  3. ^ Камес, Джейкоб; Алексаки, Айкатерини; Холкомб, Дэвид Д.; Сантана-Кинтеро, Луис В .; Этей, Джон С.; Хамасаки-Катагири, Нобуко; Катнени, Упендра; Голиков, Антон; Ibla, Juan C .; Бар, Хаим; Кимчи-Сарфати, Хава (январь 2020 г.). "TissueCoCoPUTs: Новые таблицы использования человеческих тканеспецифических кодонов и пар кодонов на основе дифференциальной экспрессии тканевых генов" . Журнал молекулярной биологии . 432 (11): 3369–3378. DOI : 10.1016 / j.jmb.2020.01.011 . PMID 31982380 . 
  4. ^ Донг, Хэнцзян; Нильссон, Ларс; Курланд, Чарльз Г. (1996). «Совместная вариация обилия тРНК и использования кодонов в Escherichia coli при разных скоростях роста». Журнал молекулярной биологии . 260 (5): 649–663. DOI : 10.1006 / jmbi.1996.0428 . ISSN 0022-2836 . PMID 8709146 .  
  5. ^ Шарп, Пол М .; Стенико, Микеле; Педен, Джон Ф .; Ллойд, Эндрю Т. (1993). «Использование кодонов: мутационная ошибка, трансляционный отбор или и то, и другое?». Биохим. Soc. Пер . 21 (4): 835–841. DOI : 10,1042 / bst0210835 . PMID 8132077 . S2CID 8582630 .  
  6. ^ Каная, Шигехико; Ямада, Юко; Кудо, Йошихиро; Икемура, Тошимичи (1999). «Исследования использования кодонов и генов тРНК 18 одноклеточных организмов и количественная оценка тРНК Bacillus subtilis : уровень экспрессии генов и видоспецифическое разнообразие использования кодонов на основе многомерного анализа». Джин . 238 (1): 143–155. DOI : 10.1016 / s0378-1119 (99) 00225-5 . ISSN 0378-1119 . PMID 10570992 .  
  7. ^ Атертон, Джон С .; Шарп, Пол М .; Лафай, Бенедикт (1 апреля 2000 г.). «Отсутствие систематической ошибки использования синонимичных кодонов трансляционного отбора в Helicobacter pylori» . Микробиология . 146 (4): 851–860. DOI : 10.1099 / 00221287-146-4-851 . ISSN 1350-0872 . PMID 10784043 .  
  8. ^ Bornelöv, Susanne; Селми, Томмазо; Флад, София; Дитманн, Сабина; Фрай, Микаэла (07.06.2019). «Оптимизация использования кодонов в плюрипотентных эмбриональных стволовых клетках» . Геномная биология . 20 (1): 119. DOI : 10.1186 / s13059-019-1726-z . ISSN 1474-760X . PMC 6555954 . PMID 31174582 .   
  9. ^ Дюре, Лоран (2000). «Количество генов тРНК и использование кодонов в геноме C. elegans совместно адаптированы для оптимальной трансляции высокоэкспрессируемых генов». Тенденции в генетике . 16 (7): 287–289. DOI : 10.1016 / s0168-9525 (00) 02041-2 . ISSN 0168-9525 . PMID 10858656 .  
  10. ^ Шин, Янг С .; Бишоф, Георг Ф .; Лауэр, Уильям А .; Дерозье, Рональд К. (10 сентября 2015 г.). «Важность использования кодонов для временной регуляции экспрессии вирусных генов» . Труды Национальной академии наук . 112 (45): 14030–14035. Bibcode : 2015PNAS..11214030S . DOI : 10.1073 / pnas.1515387112 . PMC 4653223 . PMID 26504241 .  
  11. ↑ Ермолаева MD (октябрь 2001 г.). «Использование синонимичных кодонов у бактерий». Curr Issues Mol Biol . 3 (4): 91–7. PMID 11719972 . 
  12. ↑ Lynn DJ, Singer GA, Hickey DA (октябрь 2002 г.). «Использование синонимичных кодонов подлежит отбору у термофильных бактерий» . Nucleic Acids Res . 30 (19): 4272–7. DOI : 10.1093 / NAR / gkf546 . PMC 140546 . PMID 12364606 .  
  13. Перейти ↑ Paul S, Bag SK, Das S, Harvill ET, Dutta C (2008). «Молекулярная подпись гиперсоленой адаптации: выводы из генома и протеомного состава галофильных прокариот» . Genome Biol . 9 (4): R70. DOI : 10.1186 / GB-2008-9-4-R70 . PMC 2643941 . PMID 18397532 .  
  14. ^ Кобер, км; Погсон, Г. Х. (2013). «Общегеномные паттерны кодонного смещения формируются естественным отбором у пурпурного морского ежа Strongylocentrotus purpuratus» . G3 . 3 (7): 1069–1083. DOI : 10,1534 / g3.113.005769 . PMC 3704236 . PMID 23637123 .  
  15. ^ Макинерни, Джеймс О. (1998-09-01). «Репликационный и транскрипционный отбор на использование кодонов в Borrelia burgdorferi» . Труды Национальной академии наук . 95 (18): 10698–10703. Bibcode : 1998PNAS ... 9510698M . DOI : 10.1073 / pnas.95.18.10698 . ISSN 0027-8424 . PMC 27958 . PMID 9724767 .   
  16. ^ Сьюард, Эмили; Келли, Стив (2016). «Диетический азот изменяет смещение кодонов и состав генома у паразитических микроорганизмов» . Геномная биология . 17 (226): 3–15. DOI : 10.1186 / s13059-016-1087-9 . PMC 5109750 . PMID 27842572 .  
  17. ^ a b c Hershberg, R; Петров, Д.А. (2008). «Отбор по смещению кодонов». Ежегодный обзор генетики . 42 : 287–99. DOI : 10.1146 / annurev.genet.42.110807.091442 . PMID 18983258 . S2CID 7085012 .  
  18. ^ Новоа, EM; Рибас Де Пуплана, L (2012). «Ускорение с контролем: использование кодонов, тРНК и рибосомы». Тенденции в генетике . 28 (11): 574–81. DOI : 10.1016 / j.tig.2012.07.006 . PMID 22921354 . 
  19. ^ Шу, П .; Dai, H .; Gao, W .; Гольдман, Э. (2006). «Ингибирование трансляции последовательными редкими кодонами лейцина в E. coli: отсутствие эффекта изменения стабильности мРНК» . Gene Expr . 13 (2): 97–106. DOI : 10.3727 / 000000006783991881 . PMC 6032470 . PMID 17017124 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  20. ^ Корредду, Д .; Монтаньо Лопес, J. d. J .; Angermayr, SA; Мидлдитч, MJ; Пейн, LS; Люнг, IKH (2019). «Влияние последовательных редких кодонов на рекомбинантную продукцию белков человека в Escherichia coli». IUBMB Life . 72 (2): 266–274. DOI : 10.1002 / iub.2162 . PMID 31509345 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  21. ^ Mignon, C .; Mariano, N .; Stadthagen, G .; Лугари, А .; Lagoutte, P .; Доннат, С .; Chenavas, S .; Perot, C .; Sodoyer, R .; Верле, Б. (2018). «Гармонизация кодонов - выход за пределы скорости экспрессии белка» . Письма FEBS . 592 (9): 1554–1564. DOI : 10.1002 / 1873-3468.13046 . PMID 29624661 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  22. ^ а б Плоткин, JB; Кудла, Г. (2011). «Синоним, но не одно и то же: причины и последствия смещения кодонов» . Природа Обзоры Генетики . 12 (1): 32–42. DOI : 10.1038 / nrg2899 . PMC 3074964 . PMID 21102527 .  
  23. ^ а б Спенсер, PS; Баррал, JM (2012). «Избыточность генетического кода и ее влияние на кодируемые полипептиды» . Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 1 : 1–8. DOI : 10,5936 / csbj.201204006 . PMC 3962081 . PMID 24688635 .  
  24. ^ Comeron JM, Aguadé M (сентябрь 1998). «Оценка мер смещения использования синонимичных кодонов». J. Mol. Evol . 47 (3): 268–74. Bibcode : 1998JMolE..47..268C . DOI : 10.1007 / PL00006384 . PMID 9732453 . 
  25. ^ Ikemura T (сентябрь 1981). «Корреляция между количеством РНК для переноса Escherichia coli и наличием соответствующих кодонов в ее белковых генах: предложение по выбору синонимичных кодонов, оптимальных для системы трансляции E. coli». J. Mol. Биол . 151 (3): 389–409. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (81) 90003-6 . PMID 6175758 . 
  26. ^ Fox JM, Erill I (июнь 2010). «Относительная адаптация кодонов: общий индекс смещения кодонов для предсказания экспрессии генов» . ДНК Res . 17 (3): 185–96. DOI : 10,1093 / dnares / dsq012 . PMC 2885275 . PMID 20453079 .  
  27. ^ Шарп, Пол М .; Ли, Вэнь-Сюн (1987). «Индекс адаптации кодонов - мера направленного смещения использования синонимичных кодонов и его потенциальных приложений» . Исследования нуклеиновых кислот . 15 (3): 1281–1295. DOI : 10.1093 / NAR / 15.3.1281 . PMC 340524 . PMID 3547335 .  
  28. ^ Педен J (2005-04-15). «Индексы использования кодонов» . Соответствующий анализ использования кодонов . SourceForge . Проверено 20 октября 2010 .
  29. Перейти ↑ Suzuki H, Brown CJ, Forney LJ, Top EM (декабрь 2008 г.). «Сравнение методов анализа соответствия для использования синонимичных кодонов у бактерий» . ДНК Res . 15 (6): 357–65. DOI : 10,1093 / dnares / dsn028 . PMC 2608848 . PMID 18940873 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Набор инструментов анализа состава : оценка систематической ошибки использования кодонов и ее статистической значимости
  • База данных таблицы использования кодонов HIVE
  • База данных использования кодонов
  • CodonW
  • GCUA - Общий анализ использования кодонов
  • Графический анализатор использования кодонов
  • JCat - Инструмент адаптации использования кодонов Java
  • INCA - Программное обеспечение для интерактивного анализа кодонов
  • ACUA - Инструмент автоматического анализа использования кодонов
  • OPTIMIZER - Оптимизация использования кодонов
  • HEG-DB - База данных высокоэкспрессированных генов
  • E-CAI - Ожидаемое значение индекса адаптации кодонов
  • CAIcal - Набор инструментов для оценки адаптации использования кодонов
  • scRCA - автоматическое определение смещения использования трансляционных кодонов
  • Онлайн-анализ использования синонимичных кодонов с пакетами ade4 и seqinR
  • Моделирование генетического алгоритма для оптимизации кодонов