Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона
Класс препарата
Leuprorelin.svg
Лейпрорелин , один из наиболее широко используемых агонистов ГнРГ .
Идентификаторы класса
СинонимыАгонисты рецептора GnRH; Блокаторы гонадолиберина; Ингибиторы гонадолиберина; Антигонадотропины
ИспользоватьМедицина бесплодия ; Рак простаты ; Рак груди ; Меноррагия ; Эндометриоз ; Миома матки ; Гиперандрогенизм ; Гирсутизм ; Преждевременное половое созревание ; Трансгендеры ; Химическая кастрация для лиц, страдающих парафилиями и сексуальными преступниками
Биологическая мишеньРецептор гонадолиберин
Химический классПептиды
В Викиданных

Гонадотропин-рилизинг-гормон агонист ( ГнРГ агонист ) является одним из видов лекарств , которые влияют гонадотропины и половые гормоны . [1] Они используются по разным показаниям, в том числе в медицине бесплодия, и для снижения уровня половых гормонов при лечении гормонально-чувствительных онкологических заболеваний, таких как рак простаты и груди , некоторых гинекологических заболеваний, таких как обильные месячные и эндометриоз , высокий уровень тестостерона в женщины, раннее половое созревание у детей, в составетрансгендерная гормональная терапия , а также для отсрочки полового созревания у трансгендерной молодежи, среди прочего. Агонисты ГнРГ вводятся в виде инъекций в жир , в виде имплантатов, помещаемых в жир , и в виде назальных спреев .

Побочные эффекты агонистов ГнРГа связаны с половым гормоном дефицита и включают симптомы от низкого уровня тестостерона и низкого уровня эстрогенов , таких как приливы , сексуальная дисфункция , атрофия влагалища , полового члена атрофии , остеопороза , бесплодия , а также уменьшенных секс-специфического физических характеристики . Они являются агонистами по рецептора GnRH и работы путем увеличения или уменьшения высвобождения гонадотропинов и производствополовых гормонов гонадами . При использовании для подавления высвобождения гонадотропина агонисты ГнРГ могут снизить уровень половых гормонов на 95% у обоих полов. [2] [3] [4] [5]

ГнРГ был открыт в 1971 году, а аналоги ГнРГ были введены для использования в медицине в 1980-х годах. [6] [7] Их непатентованные имена обычно заканчиваются на -релин . Наиболее известными и широко используемыми аналогами ГнРГ являются лейпрорелин (торговая марка Lupron) и трипторелин (торговая марка Decapeptyl). Аналоги ГнРГ доступны в виде дженериков . Несмотря на это, они по-прежнему очень дороги.

Медицинское использование [ править ]

Агонисты ГнРГ полезны при:

  • Подавление спонтанной овуляции как часть контролируемой гиперстимуляции яичников , которая является важным компонентом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Обычно после того, как агонисты ГнРГ вызывают состояние гипоэстрогении, вводят экзогенный ФСГ для стимуляции фолликула яичника, а затем хорионические гонадотропины человека (ХГЧ) для запуска высвобождения ооцитов . Обычно для этой цели используются следующие агонисты ГнРГ: бусерелин, лейпрорелин, нафарелин и трипторелин. [8]
  • Окончательная индукция созревания после выполнения контролируемой гиперстимуляции яичников. Использование агониста GnRH для этой цели требует использования антагониста GnRH вместо агониста GnRH для подавления спонтанной овуляции , потому что использование агониста GnRH для этой цели также инактивирует ось, для которой он предназначен для индукции окончательного созревания.
  • Лечение гормонально чувствительных раковых заболеваний , при которых гипогонадальное состояние снижает вероятность рецидива. Таким образом, они обычно используются для лечения рака простаты и у пациентов с раком груди .
  • Задержка полового созревания у лиц с преждевременным половым созреванием .
  • Отсрочка полового созревания до принятия решения о лечении у детей с гендерной дисфорией .
  • Лечение женских заболеваний, зависящих от выработки эстрогенов . Женщины с меноррагией , эндометриозом , аденомиозом или миомой матки могут получать агонисты ГнРГ для подавления активности яичников и индукции гипоэстрогенного состояния.
  • Подавление уровня половых гормонов у трансгендерных людей , особенно трансгендерных женщин .
  • Тяжелые случаи гиперандрогении , например врожденная гиперплазия надпочечников .
  • В рамках фармакологического лечения парафильных расстройств у лиц, совершивших сексуальные преступления, или мужчин с высоким риском сексуальных преступлений. [9]

Женщины репродуктивного возраста, которые проходят цитотоксическую химиотерапию , предварительно получали агонисты ГнРГ, чтобы снизить риск потери ооцитов во время такой терапии и сохранить функцию яичников. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать, что этот подход полезен.

Доступные формы [ править ]

Агонисты ГнРГ, предназначенные для клинического или ветеринарного использования
ИмяФирменные наименованияУтвержденное использованиеМаршрутыЗапускХиты
Азаглы ‑ нафарелинГоназонВетеринария (вспомогательная репродукция; химическая кастрация)Имплантат; Инъекция20059 190
БусерелинСупрефактРак молочной железы; Гиперплазия эндометрия; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродуктивная система); Рак простаты; Миома маткиНосовой спрей; Инъекция; Имплант1984253 000
DeslorelinОвуплант; СупрелоринВетеринария (вспомогательная репродукция; химическая кастрация)Имплантат; Инъекция1994 г.85 100
ФертирелинOvalyseВетеринария (вспомогательная репродукция)Инъекция1981 г.41 000
ГонадорелинФактрел; ДругиеКрипторхизм; Задержка полового созревания; Диагностическое средство (нарушения гипофиза); Гипогонадотропный гипогонадизм; Ветеринария (вспомогательная репродукция)Инъекция; Инфузионный насос; Носовой спрей1978 г.259 000
ГозерелинЗоладексРак молочной железы; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродуктивная система); Рак простаты; Заболевания матки (средство для истончения эндометрия); Миома матки; Маточное кровотечениеИмплант1989 г.400 000
ХистрелинVantas; Суппрелин Л.А.Преждевременное половое созревание; Рак простатыИмплант1993 г.283 000
LecirelinДалмарелинВетеринария (вспомогательная репродукция)Инъекция200019 700
ЛейпрорелинЛупрон; Элигард; ProcrenРак молочной железы; Эндометриоз; Меноррагия; Преждевременное половое созревание; Рак простаты; Миома маткиИнъекция; Имплант1985 г.536 000
НафарелинSynarelПреждевременное половое созревание; ЭндометриозНосовой спрей1990 г.117 000
ПефорелинМапрелинВетеринария (вспомогательная репродукция)Инъекция20013 240
ТрипторелинДекапептилРак молочной железы; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродуктивная система); Парафилии; Преждевременное половое созревание; Рак простаты; Миома маткиИнъекция1986 г.302 000
Примечания: Хиты = Хиты Google Поиска (по состоянию на февраль 2018 г.). Сноски: a = Выпущено в этом году.

Агонисты гонадолиберина, которые были проданы и доступны для медицинского применения, включают бусерелин , гонадорелин , гозерелин , гистрелин , лейпрорелин , нафарелин и трипторелин . Агонисты ГнРГ, которые используются в основном или исключительно в ветеринарии, включают дезлорелин и фертирелин . Агонисты ГнРГ можно вводить путем инъекции , имплантата или интраназально в виде назального спрея.. Инъекционные препараты разработаны для ежедневного, ежемесячного и ежеквартального использования, и доступны имплантаты, срок службы которых может составлять от одного месяца до года. За исключением гонадорелина, который используется в качестве прогонадотропина , все одобренные агонисты ГнРГ используются в качестве антигонадотропинов .

Клинически используемые десенсибилизирующие агонисты ГнРГ доступны в следующих фармацевтических составах : [10] [11] [12] [13]

  • Инъекции короткого действия (один раз в день): бусерелин , гистрелин , лейпрорелин , трипторелин.
  • Инъекция депо длительного действия или инъекционные гранулы (от одного до шести месяцев): лейпрорелин , трипторелин
  • Вводимый имплантат (раз в один-три месяца): бусерелин , гозерелин , лейпрорелин.
  • Хирургически имплантированные гранулы (1 раз в год): гистрелин , лейпрорелин.
  • Назальный спрей (два-три раза в день): бусерелин , нафарелин.

Противопоказания [ править ]

Агонисты ГнРГ относятся к препаратам категории X для беременных .

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты агонистов ГнРГ - это признаки и симптомы гипоэстрогении , включая приливы , головные боли и остеопороз. Пациентам, находящимся на длительной терапии, можно было бы вернуть небольшое количество эстрогенов («дополнительный режим») для борьбы с такими побочными эффектами и предотвращения разрушения костей. Как правило, пациенты с длительным сроком службы, как мужчины, так и женщины, как правило, ежегодно проходят DEXA- сканирование для оценки плотности костной ткани.

Также сообщается, что агонисты ГнРГ, используемые при лечении запущенного рака простаты, могут увеличить риск сердечных заболеваний на 30%. [14]

Фармакология [ править ]

Агонисты ГнРГ выступают в качестве агонистов в рецептора GnRH , в биологической мишени из гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Эти препараты могут быть как пептидами, так и низкомолекулярными . Они по образцу гипоталамического нейрогормона GnRH, который взаимодействует с рецептором GnRH , чтобы вызывать его биологическую реакцию, высвобождение из гипофиза гормонов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормон(LH). Однако после первоначального «обострения» продолжающаяся стимуляция агонистами GnRH снижает чувствительность гипофиза (вызывая подавление рецепторов GnRH) к GnRH. Десенсибилизация гипофиза снижает секрецию ЛГ и ФСГ и, таким образом, вызывает состояние гипогонадотропной гипогонадальной ановуляции, иногда называемое «псевдоменопаузой» или «медицинской овариэктомией». [1] Агонисты ГнРГ способны полностью остановить выработку тестостерона гонадными клетками и тем самым снизить уровень циркулирующего тестостерона на 95% или до уровня кастрат / женский у мужчин. [5]

Агонисты не диссоциируют быстро от рецептора GnRH. В результате изначально наблюдается увеличение секреции ФСГ и ЛГ (так называемый «эффект обострения»). Уровень ЛГ может увеличиваться до 10 раз [15] [16], в то время как уровень тестостерона обычно повышается до 140–200% от исходных значений. [17] Однако после продолжительного приема достигается выраженный гипогонадальный эффект (т.е. снижение ФСГ и ЛГ) за счет подавления рецепторов за счет интернализации рецепторов. [15] Обычно это индуцированный и обратимый гипогонадизм.это терапевтическая цель. Во время обострения пиковые уровни тестостерона достигаются через 2–4 дня, исходные уровни тестостерона возвращаются к 7–8 дням, а кастрированные уровни тестостерона достигаются через 2–4 недели. [17] [15] После прекращения приема экзогенного агониста гонадотропина требуется от 5 до 8 дней, прежде чем нормальная секреция гонадотропинов полностью восстановится. [18]

Для предотвращения вспышки тестостерона и / или его эффектов в начале терапии агонистами гонадолиберина можно использовать различные лекарства. [16] [19] [20] К ним относятся antigonadotropins , такие как прогестагены как ципротерон ацетат и ацетат хлормадинон и эстрогены , такие как диэтилстильбестрол , Фосфэстрол (диэтилстилбестрол дифосфат) и эстрамустинфосфат ; антиандрогены, такие как нестероидные антиандрогены, такие как флутамид , нилутамид и бикалутамид ; а такжеингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол и абиратерона ацетат . [16] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

  • v
  • т
  • е
Уровни гормонов агонистов и антагонистов ГнРГ

  • Уровни тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста GnRH (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы составляли 240, затем 80 мг / мес. И 7,5 мг / мес. Соответственно. [25]

  • Уровни тестостерона при длительной терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с 3-месячными интервалами (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия - это порог кастрированного диапазона. [26]

Химия [ править ]

Смотрите также: Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона § Агонисты

Агонисты GnRH синтетически моделируются по образцу природного декапептида GnRH со специфическими модификациями, обычно двойными и одиночными заменами и обычно в положениях 6 (аминокислотная замена), 9 (алкилирование) и 10 (делеция). Эти замены препятствуют быстрой деградации. Агонисты с двумя заменами включают: лейпрорелин , бусерелин , гистрелин , гозерелин и дезлорелин . Агенты нафарелин и трипторелин являются агонистами с одиночными заменами в положении 6.

Химическая структура агонистов гонадолиберина

  • Бусерелин

  • Deslorelin

  • Фертирелин

  • Гонадорелин (ГнРГ)

  • Гозерелин

  • Хистрелин

  • Лейпрорелин

  • Нафарелин

  • Трипторелин

Ветеринарное использование [ править ]

Аналоги ГнРГ также используются в ветеринарии . Использование включает:

  • Временное подавление фертильности у сук
  • Индукция овуляции у кобыл

См. Также [ править ]

  • Гонадотропин-рилизинг-гормон
  • Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
  • Прогонадотропин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Magon N (октябрь 2011 г.). «Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: расширяющиеся перспективы» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 15 (4): 261–7. DOI : 10.4103 / 2230-8210.85575 . PMC  3193774 . PMID  22028996 .
  2. ^ Хемат RA (2 марта 2003). Андропатия . Юротекст. С. 120–. ISBN 978-1-903737-08-8.
  3. ^ Becker KL (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 973–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  4. ↑ Corson SL, Derman RJ (15 декабря 1995 г.). Контроль фертильности . CRC Press. С. 249–250. ISBN 978-0-9697978-0-7.
  5. ^ а б Новара Г., Гальфано А., Секко С., Фикарра В., Артибани В. (2009). «Влияние хирургической и медицинской кастрации на уровень тестостерона в сыворотке крови у больных раком простаты» . Urologia Internationalis . 82 (3): 249–55. DOI : 10.1159 / 000209352 . PMID 19440008 . 
  6. ↑ Gardner DK, Simón C (26 июня 2017 г.). Справочник по экстракорпоральному оплодотворению (Четвертое изд.). CRC Press. С. 131–. ISBN 978-1-4987-2947-5.
  7. ^ Jameson JL, Де Гроот LJ (25 февраля 2015). Эндокринология: электронная книга для взрослых и детей . Elsevier Health Sciences. С. 2135–. ISBN 978-0-323-32195-2.
  8. ^ van Loenen AC, Huirne JA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB (ноябрь 2002 г.). «Агонисты, антагонисты гонадолиберина и вспомогательное зачатие» . Семинары по репродуктивной медицине . 20 (4): 349–64. DOI : 10,1055 / с-2002-36713 . PMID 12536358 . 
  9. ^ Turner D, Briken P (январь 2018). «Лечение парафилических расстройств у лиц, совершивших сексуальные преступления, или мужчин с риском сексуальных домогательств с помощью агонистов гормонов, высвобождающих лютеинизирующий гормон: обновленный систематический обзор» . Журнал сексуальной медицины . 15 (1): 77–93. DOI : 10.1016 / j.jsxm.2017.11.013 . PMID 29289377 . 
  10. ^ Ричард А. Лен; Лаура Розенталь (25 июня 2014 г.). Фармакология для сестринского дела - электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 1296–. ISBN 978-0-323-29354-9.
  11. ^ Джеймс Л. Галли (20 декабря 2011). Рак простаты . Demos Medical Publishing. С. 503–. ISBN 978-1-936287-46-8.
  12. ^ Чарльз Г.Д. Брук; Питер Клейтон; Розалинда Браун (22 сентября 2011 г.). Клиническая детская эндокринология Брука . Джон Вили и сыновья. С. 242–. ISBN 978-1-4443-1673-5.
  13. ^ Surveen Ghumman (22 сентября 2015). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников при АРТ . Springer. С. 96–. ISBN 978-81-322-1686-5.
  14. ^ «Исследователи предполагают, что гормональная терапия рака простаты может вызвать серьезные проблемы с сердцем и смерть» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 22 сентября 2009 г.
  15. ^ a b c Вейн А.Дж., Кавусси Л.Р., Новик А.С., Партин А.В., Петерс, Калифорния (25 августа 2011 г.). Урология Кэмпбелла-Уолша: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set . Elsevier Health Sciences. С. 2939–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
  16. ^ а б в Томпсон И.М. (2001). «Обострение, связанное с терапией агонистами LHRH» . Преподобный Урол . 3 Дополнение 3: S10–4. PMC 1476081 . PMID 16986003 .  
  17. ^ a b Krakowsky Y, Morgentaler A (июль 2017 г.). «Риск обострения тестостерона в эпоху модели насыщения: еще один исторический миф». Eur Urol Focus . 5 (1): 81–89. DOI : 10.1016 / j.euf.2017.06.008 . PMID 28753828 . Первоначальное введение агонистов LHRH надежно вызывает кратковременное повышение уровня сывороточного Т, при этом пиковые значения Т наблюдаются через 2–4 дня с последующим снижением до исходных значений на 7–8 дней и достижением уровней кастрации через 2–4 недели [10] . Большинство исследований демонстрируют увеличение пиковых концентраций сывороточного тестостерона на 40–100% по сравнению с исходным уровнем во время эпизода T. 
  18. ^ Cedrin-Durnerin I, Бидарт JM, Robert P, Wolf JP, Uzan M, Гуго JN (май 2000). «Последствия для секреции гонадотропина раннего прекращения введения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в краткосрочном протоколе экстракорпорального оплодотворения» . Репродукция человека . 15 (5): 1009–14. DOI : 10.1093 / humrep / 15.5.1009 . PMID 10783343 . 
  19. ^ a b Scaletscky R, Smith JA (апрель 1993 г.). «Обострение болезни, вызванное аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf . 8 (4): 265–70. DOI : 10.2165 / 00002018-199308040-00001 . PMID 8481213 . S2CID 36964191 .  
  20. ^ a b Vis AN, van der Sluis TM, Al-Itejawi HH, van Moorselaar RJ, Meuleman EJ (январь 2015 г.). «Риск обострения болезни при терапии агонистами LHRH у мужчин с раком простаты: миф или факт?». Урол. Онкол . 33 (1): 7–15. DOI : 10.1016 / j.urolonc.2014.04.016 . PMID 25159013 . 
  21. ^ Котаке Т, Усы М, Akaza Н, Койсо К, Хомма Y, Кавабе К, Асо Y, Orikasa S, Шимазаки Дж, Исак S, Yoshida О, Hirao Y, Okajima Е, Найт S, Kumazawa Дж, Kanetake Н, Саито Y, Ohi Y, Ohashi Y (ноябрь 1999 г.). «Гозерелина ацетат с антиандрогенами или эстрогенами или без них в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Zoladex» . Jpn. J. Clin. Онкол . 29 (11): 562–70. DOI : 10.1093 / jjco / 29.11.562 . PMID 10678560 . 
  22. ^ Симидзу Т.С., Сибата Й, Дзинбо Х, Сато Дж, Яманака Х (1995). «Эстрамустин фосфат для предотвращения обострения в терапии депо аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона». Евро. Урол . 27 (3): 192–5. DOI : 10.1159 / 000475159 . PMID 7541359 . 
  23. ^ Sugiono M, Winkler MH, Okeke А.А., М Бенни, Gillatt DA (2005). «Бикалутамид против ципротерона ацетата в предотвращении обострения с помощью терапии аналогом LHRH при раке простаты - пилотное исследование» . Prostate Cancer Prostatic Dis . 8 (1): 91–4. DOI : 10.1038 / sj.pcan.4500784 . PMID 15711607 . 
  24. ^ Pokuri В.К., Nourkeyhani Н, Бетси В, Herbst л, Сикорски М, Spangenthal Е, Фабиано А, Джордж S (июль 2015). «Стратегии обхода всплеска тестостерона и обострения болезни при прогрессирующем раке простаты: новые парадигмы лечения» . J Natl Compr Canc Netw . 13 (7): e49–55. DOI : 10,6004 / jnccn.2015.0109 . PMID 26150586 . 
  25. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Олезен Т.К., Шрёдер FH (декабрь 2008). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». BJU Int . 102 (11): 1531–8. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x . PMID 19035858 . 
  26. ↑ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона в химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида» . Исследование Clin Urol . 60 (4): 244–250. DOI : 10.4111 / icu.2019.60.4.244 . PMC 6607074 . PMID 31294133 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Сайт Бусерелина
  • Использование агонистов при эндометриозе
  • Lupron, по производителям
  • 10-й Международный симпозиум по ГнРГ
  • SupprelinLA, компания Endo Pharmaceuticals, Inc.
  • Информация о применении Золадекса при раке простаты