Липоксигеназы ( EC 1.13.11.- ) ( LOX ) представляют собой семейство (негемовых ) железосодержащих ферментов , точнее окислительных ферментов , большинство из которых катализирует диоксигенацию полиненасыщенных жирных кислот в липидах, содержащих цис, цис-1 . ,4- пентадиен в клеточные сигнальные агенты, которые выполняют различные роли: аутокринные сигналы, регулирующие функцию родительских клеток, паракринные сигналы, которые регулируют функции близлежащих клеток, и эндокринные сигналы, которые регулируют функции удаленных клеток.
Липоксигеназы связаны друг с другом на основании их сходной генетической структуры и активности диоксигенации. Однако одна липоксигеназа, ALOXE3, хотя и имеет генетическую структуру липоксигеназы, обладает относительно небольшой диоксигенационной активностью; скорее, его основная активность, по-видимому, заключается в изомеразной активности, которая катализирует превращение гидропероксиненасыщенных жирных кислот в их 1,5- эпоксидные гидроксильные производные .
Липоксигеназы обнаружены у эукариот (растений, грибов, животных, простейших); в то время как третий домен наземной жизни, археи , обладает белками с небольшим (~ 20%) сходством аминокислотной последовательности с липоксигеназами, в этих белках отсутствуют железосвязывающие остатки, и поэтому, по прогнозам, они не будут обладать липоксигеназной активностью. [2]
На основании детального анализа 15-липоксигеназы 1 и стабилизированной 5-липоксигеназы структуры липоксигеназы состоят из N-концевого домена бета-барреля массой 15 килодальтон , небольшого (например, ~0,6 килодальтон) линкерного междомена (см. Белковый домен § Домены и гибкость белка). ) и относительно большой С-концевой каталитический домен, который содержит негемовое железо, необходимое для каталитической активности ферментов. [3] Большинство липоксигеназ (за исключением ALOXE3) катализируют реакцию Полиненасыщенные жирные кислоты + O 2 → гидропероксид жирных кислот в четыре стадии:
Остаток (-OO- ) затем может быть протонирован с образованием гидропероксидной группы (-OOH) и далее метаболизироваться липоксигеназой, например, до лейкотриенов , гепоксилинов и различных специализированных про-расщепляющих медиаторов , или восстанавливаться с помощью повсеместно встречающихся клеточных глутатионпероксидаз до гидроксила. группа, образующая таким образом гидроксилированные (-OH) полиненасыщенные жирные кислоты, такие как гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и HODE (т.е. гидроксиоктадекаеновые кислоты). [3]
Полиненасыщенные жирные кислоты, которые служат субстратами для одной или нескольких липоксигеназ, включают жирные кислоты омега-6 , арахидоновую кислоту , линолевую кислоту , дигомо-γ-линоленовую кислоту и адрениновую кислоту ; жирные кислоты омега -3 , эйкозапентаеновая кислота , докозагексаеновая кислота и альфа-линоленовая кислота ; и жирные кислоты омега-9 , медовухи . [4] Определенные типы липоксигеназ, например, человеческая и мышиная 15-липоксигеназа 1, 12-липоксигеназа B и ALOXE3, способны метаболизировать субстраты жирных кислот, которые являются составляющими фосфолипидов, эфиров холестерина или сложных липидов кожи. [3] Большинство липоксигеназ катализируют образование первоначально образующихся гидропероксипродуктов, обладающих S -хиральностью . Исключением из этого правила являются 12R-липоксигеназы человека и других млекопитающих (см. ниже). [3] [4] [5]