Липотоксичность - это метаболический синдром, который возникает в результате накопления промежуточных липидов в нежировой ткани , что приводит к клеточной дисфункции и смерти . Обычно пораженные ткани включают почки , печень , сердце и скелетные мышцы . Считается, что липотоксичность играет роль в сердечной недостаточности , ожирении и диабете , и, по оценкам, она затрагивает примерно 25% взрослого населения Америки. [1]
Причина
В нормальных клеточных операциях существует баланс между производством липидов и их окислением или транспортом. В липотоксических клетках существует дисбаланс между количеством вырабатываемых липидов и их количеством. При входе в клетку жирные кислоты могут превращаться в различные типы липидов для хранения. Триацилглицерин состоит из трех жирных кислот, связанных с молекулой глицерина , и считается наиболее нейтральным и безвредным типом внутриклеточного хранения липидов. Альтернативно, жирные кислоты могут быть преобразованы в промежуточные липиды, такие как диацилглицерин , церамиды и жирные ацил-КоА. Эти промежуточные липиды могут нарушать клеточную функцию, что называется липотоксичностью. [2]
Адипоциты , клетки, которые обычно функционируют как запасы липидов в организме, хорошо приспособлены для обработки избыточных липидов. Тем не менее, слишком большой избыток приведет к перегрузке этих клеток и вызовет перетекание в нежировые клетки, у которых нет необходимого места для хранения. Когда емкость нежировых клеток превышена, возникает клеточная дисфункция и / или смерть. Механизм, с помощью которого липотоксичность вызывает смерть и дисфункцию, не совсем понятен. Причина апоптоза и степень клеточной дисфункции зависит от типа пораженной клетки, а также от типа и количества избыточных липидов. [3] Кембриджские исследователи выдвинули теорию, связывающую развитие липотоксичности с нарушением гомеостаза мембранных глицерофосфолипидов / сфинголипидов и связанными с ними сигнальными событиями. [4]
В настоящее время не существует общепринятой теории, объясняющей, почему определенные люди страдают липотоксичностью. Исследования генетической причины продолжаются, но ни один отдельный ген не был назван в качестве возбудителя. Причинная роль ожирения в липотоксичности остается спорной. Некоторые исследователи утверждают, что ожирение оказывает защитное действие против липотоксичности, поскольку приводит к образованию дополнительной жировой ткани, в которой могут накапливаться избыточные липиды. Другие утверждают, что ожирение является фактором риска липотоксичности. Обе стороны согласны с тем, что диета с высоким содержанием жиров подвергает пациентов повышенному риску липотоксических клеток. Люди с большим количеством липотоксических клеток обычно испытывают резистентность как к лептину, так и к инсулину . Однако причинного механизма этой корреляции не обнаружено. [5]
Воздействие на разные органы
Почки
Липотоксичность почек возникает, когда избыток длинноцепочечных неэтерифицированных жирных кислот накапливается в клетках почек и проксимальных канальцев . Считается, что эти жирные кислоты доставляются в почки через сывороточный альбумин . Это состояние приводит к тубулоинтерстициальному воспалению и фиброзу в легких случаях и к почечной недостаточности и смерти в тяжелых случаях. В настоящее время принятые методы лечения липотоксичности почечных клеток - это фибратная терапия и интенсивная инсулинотерапия . [6]
Печень
Избыток свободных жирных кислот в клетках печени играет роль в безалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В печени степень липотоксического действия определяется типом жирной кислоты, а не количеством. В гепатоцитах соотношение мононенасыщенных жирных кислот и насыщенных жирных кислот приводит к апоптозу и повреждению печени. Существует несколько потенциальных механизмов, с помощью которых избыток жирных кислот может вызывать гибель и повреждение клеток. Они могут активировать рецепторы смерти , стимулировать пути апоптоза или инициировать клеточную стрессовую реакцию в эндоплазматическом ретикулуме . Было показано, что эти липотоксические эффекты предотвращаются наличием избытка триглицеридов в гепатоцитах. [7]
Сердце
Липотоксичность сердечной ткани объясняется избытком насыщенных жирных кислот. Предполагается, что последующий апоптоз вызван ответом развернутого белка в эндоплазматическом ретикулуме. Исследователи работают над методами лечения, которые увеличивают окисление этих жирных кислот в сердце, чтобы предотвратить липотоксические эффекты. [8]
Поджелудочная железа
Липотоксичность влияет на поджелудочную железу, когда в бета-клетках обнаруживаются избыточные свободные жирные кислоты , вызывая их дисфункцию и смерть. Последствия липотоксичности лечат лептиновой терапией и сенсибилизаторами инсулина. [9]
Скелетные мышцы
На скелетные мышцы приходится более 80 процентов постпрандиального поглощения глюкозы всем телом, и поэтому они играют важную роль в гомеостазе глюкозы. Уровни липидов в скелетных мышцах - внутримиоклеточных липидов (IMCL) - отрицательно коррелируют с чувствительностью к инсулину у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, и, следовательно, считаются прогностическими для инсулинорезистентности и причиной инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Однако у выносливых спортсменов также высокий уровень IMCL, несмотря на высокую чувствительность к инсулину, что указывает на то, что не уровень накопления IMCL как таковой, а, скорее, характеристики этого внутримиоклеточного жира определяют, отрицательно ли он влияет на передачу сигналов инсулина. [2] Внутриклеточные липиды в основном хранятся в липидных каплях , органеллах для хранения жира. Недавние исследования показывают, что создание внутримиоцеллюлярной емкости хранения нейтральных липидов, например, за счет увеличения количества белков оболочки липидных капель [2] [10], защищает от связанной с ожирением резистентности к инсулину в скелетных мышцах.
Профилактика и лечение
В настоящее время методы профилактики и лечения липотоксичности делятся на три основные группы.
Первая стратегия направлена на снижение содержания липидов в нежировых тканях. Это может быть достигнуто либо за счет увеличения окисления липидов, либо за счет увеличения их секреции и транспорта. Современные методы лечения включают экстремальную потерю веса и лечение лептином. [11]
Другая стратегия направлена на отвод избыточных липидов из нежировых тканей в жировые ткани. Это достигается с помощью тиазолидиндионов , группы лекарств, которые активируют ядерные рецепторные белки, ответственные за метаболизм липидов. [12]
Последняя стратегия направлена на подавление апоптотических путей и сигнальных каскадов. Это достигается с помощью лекарств, которые подавляют выработку определенных химических веществ, необходимых для функционирования этих путей. Хотя это может оказаться наиболее эффективной защитой от гибели клеток, это также потребует больших исследований и разработок из-за специфичности лекарств. [3]
Смотрите также
- Липодефицитность
Рекомендации
- ^ Гарбарино, Жанна; Стивен Л. Стерли (2009). «Насыщенные жирами: новые взгляды на липотоксичность». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении . 12 (2): 110–116. DOI : 10.1097 / mco.0b013e32832182ee . PMID 19202381 . S2CID 7169311 .
- ^ a b c Bosma M, Kersten S, Hesselink MKC и Schrauwen P. Переоценка липотоксических триггеров в скелетных мышцах: связь внутримиоклеточного метаболизма липидов с чувствительностью к инсулину. Prog Lipid Res 2012; 51: 36-49 | doi = 10.1016 / j.plipres.2011.11.003
- ^ а б Шаффер, Жан (июнь 2003 г.). «Липотоксичность: при переедании тканей». Текущее мнение в липидологии . 14 (3): 281–287. DOI : 10.1097 / 00041433-200306000-00008 . PMID 12840659 .
- ^ Rodriguez-Cuenca, S .; Pellegrinelli, V .; Кэмпбелл, М .; Oresic, M .; Видаль-Пуиг, А. (2017). «Сфинголипиды и глицерофосфолипиды -« инь и янь »липотоксичности при метаболических заболеваниях» . Прогресс в исследованиях липидов . 66 : 14–29. DOI : 10.1016 / j.plipres.2017.01.002 . ISSN 1873-2194 . PMID 28104532 .
- ^ Унгер, Роджер (июнь 2010 г.). «Обжорство, лень и метаболический синдром: дорожная карта липотоксичности» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 21 (6): 345–352. DOI : 10.1016 / j.tem.2010.01.009 . PMC 2880185 . PMID 20223680 .
- ^ Вайнберг, Дж. М. (2006). «Липотоксичность». Kidney International . 70 (9): 1560–1566. DOI : 10.1038 / sj.ki.5001834 . PMID 16955100 .
- ^ Альхури, Наим; Диксон и Фельдштейн (август 2009 г.). «Липотоксичность при неалкогольной жировой болезни печени: не все липиды одинаковы» . Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 3 (4): 445–451. DOI : 10.1586 / egh.09.32 . PMC 2775708 . PMID 19673631 .
- ^ Венде, Адам (март 2010 г.). «Липотоксичность в сердце» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (3): 311–319. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2009.09.023 . PMC 2823976 . PMID 19818871 .
- ^ Лейтао, Кристиан (март 2010 г.). «Липотоксичность и снижение выживаемости островковых трансплантатов» . Уход за диабетом . 33 (3): 658–660. DOI : 10.2337 / dc09-1387 . PMC 2827526 . PMID 20009097 .
- ^ Bosma, M .; Искры, лм; Hooiveld, G .; Jorgensen, J .; Houten, SM; Schrauwen, P .; Хесселинк, MKC (2013). «Сверхэкспрессия PLIN5 в скелетных мышцах способствует экспрессии окислительных генов и внутримиоцеллюлярному содержанию липидов без снижения чувствительности к инсулину». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1831 (4): 844–52. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2013.01.007 . PMID 23353597 .
- ^ Унгер, Роджер (январь 2005 г.). «Долголетие, липотоксичность и лептин: защита адипоцитов от еды и голода». Биохимия . 87 (1): 57–64. DOI : 10.1016 / j.biochi.2004.11.014 . PMID 15733738 .
- ^ Smith, U; Хаммарштедт (март 2010 г.). «Антагонистические эффекты тиазолидиндионов и цитокинов при липотоксичности». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (3): 377–380. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2009.11.006 . PMID 19941972 .