Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ретигабин
Retigabine2DCSD.svg
Клинические данные
Торговые наименованияТробальт, Потига
Другие именаD-23129, ezogabine ( USAN США )
AHFS / Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa612028
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : Расписание V
Фармакокинетические данные
Биодоступность60%
Связывание с белками60–80%
Метаболизм Глюкуронизация и ацетилирование печени . CYP не участвует
Ликвидация Период полураспада8 часов (среднее), диапазон: 7–11 часов [1]
ЭкскрецияПочечный (84%)
Идентификаторы
  • Этил N - [2-амино-4 - [(4-фторфенил) метиламино] фенил] карбамат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 12G01I6BBU
КЕГГ
  • D09569
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL41355
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID40164615
ECHA InfoCard100.158.123
Химические и физические данные
ФормулаC 16 H 18 F N 3 O 2
Молярная масса303,337  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C (OCC) Nc1ccc (cc1N) NCc2ccc (F) cc2
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C16H18FN3O2 / c1-2-22-16 (21) 20-15-8-7-13 (9-14 (15) 18) 19-10-11-3-5-12 (17) 6- 4-11 / ч3-9,19Н, 2,10,18Н2,1Н3, (Н, 20,21)
  • Ключ: PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N

Ретигабин ( МНН ) или эзогабин ( USAN ) представляет собой противосудорожное средство, используемое в качестве дополнительного лечения частичной эпилепсии у взрослых пациентов, прошедших лечение. [2] Препарат был разработан компаниями Valeant Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline . Он был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам под торговым названием Trobalt 28 марта 2011 года, и в США пищевых продуктов и медикаментов (FDA), под торговым названием Potiga, 10 июня 2011 г. Производство было прекращено в июне 2017 г. [3] [4]

Ретигабин действует в первую очередь как средство, открывающее калиевые каналы, то есть активируя определенное семейство потенциалзависимых калиевых каналов в головном мозге. [5] [6] [7] Этот механизм действия уникален среди противоэпилептических препаратов и может быть перспективным для лечения других неврологических состояний, включая шум в ушах , мигрень и невропатическую боль . В 2017 году компания прекращает клиническое использование ретигабина.

Побочные эффекты [ править ]

В побочных эффектов обнаружено в исследовании II фазы , главным образом влияет на центральную нервную систему, и , казалось, дозозависимый. [8] Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость , головокружение , шум в ушах и головокружение , спутанность сознания и невнятная речь . [9] Менее распространенные побочные эффекты включали тремор , потерю памяти, нарушения походки и двоение в глазах . [10]В 2013 году FDA предупредило общественность, что Potiga (эзогабин) может вызывать посинение кожи и аномалии глаз, характеризующиеся пигментными изменениями сетчатки. FDA в настоящее время не знает, обратимы ли эти изменения. FDA работает с производителем, чтобы собрать и оценить всю доступную информацию, чтобы лучше понять эти события. FDA сообщит общественности, когда станет доступной больше информации. [11] Сообщалось также о психиатрических симптомах и затрудненном мочеиспускании, причем большинство случаев происходило в первые 2 месяца лечения. [12] [13]

Взаимодействия [ править ]

Ретигабин, по-видимому, не взаимодействует с наиболее часто используемыми противосудорожными средствами. Он может увеличивать метаболизм ламотриджина (ламиктал), тогда как фенитоин (дилантин) и карбамазепин (CBZ, тегретол) увеличивают клиренс ретигабина. [13] [14]

Одновременный прием ретигабина и дигоксина может повышать концентрацию последнего в сыворотке крови. Исследования in vitro показывают, что основной метаболит ретигабина действует как ингибитор Р-гликопротеина и, таким образом, может увеличивать абсорбцию и уменьшать выведение дигоксина. [13]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Ретигабин действует как открыватель нейронных калиевых каналов KCNQ / Kv7 , механизм действия заметно отличается от любого из существующих противосудорожных средств. [5] [6] [7] Этот механизм действия похож на химически-подобную флупиртина , [15] , которая используется в основном для своих анальгетических свойств.

Термин «открыватель канала» относится к сдвигу зависимости напряжения для открытия канала в сторону более отрицательных потенциалов. Это означает, что каналы KCNQ / Kv7 открываются при более отрицательных потенциалах в присутствии ретигабина. Недавно также было показано, что ретигабин стабилизирует открытый канал Kv7.2 / 7.3, замедляя дезактивацию с небольшим изменением зависимости от напряжения. Этот эффект ретигабина наблюдается при концентрациях ниже 10 мкмоль. [16] Аналогичный эффект наблюдается на гомомерном канале Kv7.2. [17]

Фармакокинетика [ править ]

Ретигабин быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме через полчаса и 2 часа после однократного перорального приема. Он имеет умеренно высокую пероральную биодоступность (50–60%), высокий объем распределения (6,2 л / кг) и конечный период полувыведения от 8 до 11 часов. [14] Ретигабин требует приема трижды в день из-за его короткого периода полувыведения. [8] [9] [13]

Ретигабин является метаболизируется в печени, с помощью N - глюкуронидацию и ацетилирование . Система цитохрома P450 не задействована. Ретигабин и его метаболиты практически полностью (84%) выводятся почками. [13] [14]

История [ править ]

Среди новейших противосудорожных средств ретигабин был одним из наиболее широко изученных в доклинических условиях: до начала клинических испытаний он был предметом более 100 опубликованных исследований. В доклинических испытаниях было установлено, что очень широкий спектр деятельности, будучи эффективным почти во всех моделях животных судорог и эпилепсии используется: ретигабина подавляет судороги , вызванной электрошоком, электрической щепкой в миндалине , пентилентетразол , каинатный , NMDA и пикротоксин . [18] Исследователи надеялись, что эта широкомасштабная деятельность также применима к исследованиям на людях. [8]

Клинические испытания [ править ]

В двойном слепом , рандомизированном, плацебо-контролируемая Фаза II клинических испытания, ретигабин было добавлено в схему лечения 399 участников с частичными припадками , которые были резистентны к терапии с другими противоэпилептическими препаратами. Частота возникновения приступов была значительно снижена (на 23–35%) у участников, получавших ретигабин, и примерно от четверти до одной трети участников частота приступов снизилась более чем на 50%. Более высокие дозы были связаны с большей реакцией на лечение. [8] [10] [9]

Исследование фазы II, предназначенное для оценки безопасности и эффективности ретигабина для лечения постгерпетической невралгии, было завершено в 2009 году, но не дало результатов . Предварительные результаты были оценены компанией Valeant как «неубедительные». [19]

Нормативное одобрение [ править ]

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США приняло новую заявку Valeant на ретигабин 30 декабря 2009 года. [20] Консультативный комитет FDA по лекарствам для периферической и центральной нервной системы собрался 11 августа 2010 года для обсуждения процесса и единогласно рекомендовал одобрить Potiga предполагаемое показание (дополнительное лечение парциальных припадков у взрослых). [21] [22] Однако возможность задержки мочи как побочного эффекта была сочтена серьезной проблемой, и члены комиссии рекомендовали использовать какую-то стратегию мониторинга для выявления пациентов с риском дисфункции мочевого пузыря. [21]Potiga была одобрена FDA 10 июня 2010 года, но не стала доступной на рынке США до тех пор, пока она не была внесена в список Управления по борьбе с наркотиками . [12]

В декабре 2011 года Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) поместило вещество в Список V Закона о контролируемых веществах (CSA), в категорию веществ со сравнительно низким потенциалом злоупотребления. Это вступило в силу 15 декабря 2011 года. [23]

Имя [ редактировать ]

Международное непатентованное название «ретигабин» первоначально был опубликован как на рассмотрении ВОЗ в 1996 году [24] Это было позже принято как рекомендовано Международное непатентованное название (Рин) для лекарственного средства, и, в 2005 или 2006 году USAN Совет - программа, спонсируемая Американской медицинской ассоциацией, Фармакопейной конвенцией США и Американской ассоциацией фармацевтов, которая выбирает непатентованные наименования для лекарств, продаваемых в Соединенных Штатах, приняла то же название. [25] В 2010 году , однако, USAN Совет отменил свое предыдущее решение и назначенную «ezogabine» в качестве названий США для наркотиков. [26] Таким образом, препарат будет известен как «эзогабин» в США и «ретигабин» в других странах.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Феррон GM, Пол Дж, Фрунчилло Р. и др. (Февраль 2002 г.). «Многодозовая, линейная, пропорциональная дозе фармакокинетика ретигабина у здоровых добровольцев». Журнал клинической фармакологии . 42 (2): 175–82. DOI : 10.1177 / 00912700222011210 . PMID  11831540 . S2CID  5568963 .
  2. ^ «Таблетки POTIGA (эзогабин), CV. Полная информация по назначению» (PDF) . GlaxoSmithKline и Valeant Pharmaceuticals. Исправленный вариант: сентябрь 2013 г. Первоначальная США Утверждение: 2011 . Проверено 4 июня 2014 года . Проверить значения даты в: |date=( помощь )
  3. ^ https://assets.publishing.service.gov.uk/media/57fe4b6640f0b6713800000c/Trobalt_letter.pdf
  4. ^ «Прекращение приема препарата Тробальт (ретигабин) от эпилепсии» . epilepsysociety.org.uk . 14 сентября 2016 г.
  5. ^ a b Rundfeldt C (октябрь 1997 г.). «Новый противосудорожный ретигабин (D-23129) действует как открыватель K + -каналов в нейрональных клетках». Европейский журнал фармакологии . 336 (2–3): 243–9. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (97) 01249-1 . PMID 9384239 . 
  6. ^ a b Мэйн MJ, Cryan JE, Dupere JR, Cox B, Clare JJ, Burbidge SA (август 2000 г.). «Модуляция калиевых каналов KCNQ2 / 3 новым противосудорожным ретигабином». Молекулярная фармакология . 58 (2): 253–62. DOI : 10,1124 / mol.58.2.253 . PMID 10908292 . 
  7. ^ a b Rogawski MA, Bazil CW (июль 2008 г.). «Новые молекулярные мишени для противоэпилептических препаратов: калиевые каналы α2δ, SV2A и Kv7 / KCNQ / M» . Текущие отчеты по неврологии и неврологии . 8 (4): 345–52. DOI : 10.1007 / s11910-008-0053-7 . PMC 2587091 . PMID 18590620 .  
  8. ^ а б в г Бен-Менахем Э (2007). «Ретигабин: сирота нашла дом?» . Течение эпилепсии . 7 (6): 153–4. DOI : 10.1111 / j.1535-7511.2007.00209.x . PMC 2096728 . PMID 18049722 .  
  9. ^ a b c Плоскер Г.Л., Скотт Л.Дж. (2006). «Ретигабин: при парциальных припадках». Препараты ЦНС . 20 (7): 601–8, обсуждение 609–10. DOI : 10.2165 / 00023210-200620070-00005 . PMID 16800718 . 
  10. ^ а б Портер Р.Дж., Партиот А, Сачдео Р., Нория В., Алвес В.М. (апрель 2007 г.). «Рандомизированное многоцентровое испытание ретигабина с ранжированием доз для лечения приступов с частичным началом». Неврология . 68 (15): 1197–204. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000259034.45049.00 . PMID 17420403 . S2CID 24574886 .  
  11. ^ "Potiga (Ezogabine): Сообщение о безопасности лекарств" .
  12. ^ а б Hitt E (13.06.2011). «FDA одобрило эзогабин для лечения судорог у взрослых» . Medscape . Проверено 13 июня 2011 .
  13. ^ a b c d e "Тробальт - Краткое описание характеристик продукта (SPC)" . Электронный сборник лекарств. 2011-05-05 . Проверено 13 июня 2011 .
  14. ^ a b c uszczki JJ (2009). «Противоэпилептические препараты третьего поколения: механизмы действия, фармакокинетика и взаимодействия» (PDF) . Отчеты по фармакологии . 61 (2): 197–216. DOI : 10.1016 / s1734-1140 (09) 70024-6 . PMID 19443931 .  
  15. ^ Браун, DA; Пассмор, GM (2009). «Нейронные каналы KCNQ (Kv7)» . Британский журнал фармакологии . 156 (8): 1185–95. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00111.x . PMC 2697739 . PMID 19298256 .  
  16. ^ Корбин-Leftwich, Аарон; Mossadeq, Sayeed M .; Ха, Чонхун; Ручала, Ивона; Ле, Одри Хан Нгок; Вильяльба-Галеа, Карлос А. (март 2016 г.). «Ретигабин удерживает каналы KV7 открытыми и стабилизирует потенциал покоя» . Журнал общей физиологии . 147 (3): 229–241. DOI : 10,1085 / jgp.201511517 . ISSN 0022-1295 . PMC 4772374 . PMID 26880756 .   
  17. ^ Виллалба-Galea, Carlos A. (2020-06-19). «Модуляция деактивации канала KV7 с помощью PI (4,5) P2» . Границы фармакологии . 11 : 895. DOI : 10.3389 / fphar.2020.00895 . ISSN 1663-9812 . PMC 7318307 . PMID 32636742 .   
  18. ^ Rogawski MA (июнь 2006). «Различные механизмы противоэпилептических препаратов в разработке» . Исследования эпилепсии . 69 (3): 273–94. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2006.02.004 . PMC 1562526 . PMID 16621450 .  
  19. ^ «Valeant Pharmaceuticals объявляет предварительные результаты исследования фазы IIa ретигабина для лечения постгерпетической невралгии (PHN)» (пресс-релиз). PRNewswire. 2009-08-24 . Проверено 13 июня 2011 .
  20. ^ «Ретигабин NDA принят к регистрации» (пресс-релиз). PRNewswire. 2009-12-30 . Проверено 19 июля 2010 .
  21. ^ а б Лоури Ф (12 августа 2010 г.). «Экзогабин, лекарство от эпилепсии, получил зеленый свет от Консультативной группы FDA» . Medscape . Проверено 13 августа 2010 .
  22. ^ [Авторы не указаны] (25.06.2010). «11 августа 2010 г .: Объявление о заседании Консультативного комитета по наркотикам периферической и центральной нервной системы» . США продовольствия и медикаментов . Проверено 19 июля 2010 .
  23. ↑ Управление по борьбе с наркотиками США (15 декабря 2011 г.). «Списки контролируемых веществ: включение эзогабина в Список V» (PDF) . Федеральный регистр . 76 (241).
  24. ^ Всемирная организация здравоохранения (1996). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Предлагаемые МНН: Список 76» (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 10 (4): 215.
  25. ^ [Авторы не указаны] (2005–06). «Заявление о непатентованном наименовании, принятое советом USAN: Retigabine» (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Проверено 19 июля 2010 . Проверить значения даты в: |year=( помощь )
  26. ^ [Авторы не указаны] (2010). «Заявление о непатентованном названии, принятое советом USAN: Ezogabine» (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Архивировано 2 апреля 2012 года . Проверено 19 июля 2010 . CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Флупиртин
  • Блэкберн-Манро Г., Долби-Браун В., Мирза Н. Р., Миккельсен Дж. Д., Блэкберн-Манро Р. Э. (2005). «Ретигабин: химический синтез для клинического применения» . CNS Drug Rev . 11 (1): 1–20. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00033.x . PMC  6741764 . PMID  15867950 .
  • Hempel R, Schupke H, McNeilly PJ и др. (Май 1999 г.). «Метаболизм ретигабина (D-23129), нового противосудорожного средства» . Утилизация наркотиков . 27 (5): 613–22. PMID  10220491 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Эзогабин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.