Антиметаболит представляет собой химическое вещество , которое ингибирует использование метаболита , который является еще одним химическим веществом , которое является частью нормального обмена веществ . [1] Такие вещества часто похожи по структуре на метаболиты, с которыми они взаимодействуют, например антифолаты , мешающие использованию фолиевой кислоты ; таким образом, может происходить конкурентное ингибирование , а присутствие антиметаболитов может оказывать токсическое действие на клетки, такое как остановка роста и деления клеток , поэтому эти соединения используются в качестве химиотерапевтических средств для лечения рака. [2]
Функция
Лечение рака
Антиметаболиты могут быть использованы в лечении рака , [3] , поскольку они мешают производство ДНК и , следовательно , деление клеток и рост опухоли. Поскольку раковые клетки тратят больше времени на деление, чем другие клетки, ингибирование деления клеток вредит опухолевым клеткам больше, чем другим клеткам. Антиметаболитные препараты обычно используются для лечения лейкемии, рака груди, яичников и желудочно-кишечного тракта, а также других видов рака. [4] В системе анатомо-терапевтической химической классификации антиметаболитные противораковые препараты классифицируются как L01B.
Антиметаболиты обычно нарушают механизм репликации ДНК либо за счет включения химически измененных нуклеотидов, либо за счет истощения запасов дезоксинуклеотидов, необходимых для репликации ДНК и пролиферации клеток.
Примеры антиметаболитов противораковых лекарств включают, но не ограничиваются следующим:
- 5- Фторурацил (5-FU)
- 6- Меркаптопурин (6-МП)
- Капецитабин (Кселода®)
- Цитарабин (Ara-C®)
- Флоксуридин
- Флударабин
- Гемцитабин (Гемзар®)
- Гидроксикарбамид
- Метотрексат
- Пеметрексед (Алимта®)
- Фототрексат [5]
Антиметаболиты маскируются под пурин ( азатиоприн , меркаптопурин ) или пиримидин , химические вещества, которые становятся строительными блоками ДНК. Они предотвращают включение этих веществ в ДНК во время фазы S ( клеточного цикла ), останавливая нормальное развитие и деление клеток. [6] Антиметаболиты также влияют на синтез РНК. Однако, поскольку тимидин используется в ДНК, но не в РНК (где вместо него используется урацил ), ингибирование синтеза тимидина с помощью тимидилатсинтазы избирательно подавляет синтез ДНК по сравнению с синтезом РНК.
Благодаря своей эффективности эти препараты являются наиболее широко используемыми цитостатиками . Конкуренция за сайты связывания ферментов, которые участвуют в основных процессах биосинтеза, и последующее включение этих биомолекул в нуклеиновые кислоты , подавляет их нормальную функцию опухолевых клеток и запускает апоптоз , процесс гибели клеток. Благодаря такому способу действия большинство антиметаболитов обладают высокой специфичностью клеточного цикла и могут нацеливаться на остановку репликации ДНК раковых клеток. [7]
Антибиотики
Антиметаболиты также могут быть антибиотиками , такими как препараты сульфаниламида , которые ингибируют синтез дигидрофолата в бактериях, конкурируя с парааминобензойной кислотой (ПАБК). [8] ПАБК необходима в ферментативных реакциях, которые производят фолиевую кислоту, которая действует как кофермент при синтезе пуринов и пиримидинов, строительных блоков ДНК. Млекопитающие не синтезируют собственную фолиевую кислоту, поэтому на них не действуют ингибиторы ПАБК, которые избирательно убивают бактерии. Сульфаниламидные препараты не похожи на антибиотики, используемые для лечения инфекций. Вместо этого они работают, изменяя ДНК внутри раковых клеток, чтобы они не росли и не размножались. Противоопухолевые антибиотики - это класс антиметаболитных препаратов, неспецифических для клеточного цикла. Они действуют, связываясь с молекулами ДНК и предотвращая синтез РНК (рибонуклеиновой кислоты), что является ключевым этапом в создании белков, необходимых для выживания раковых клеток. [9]
Антрациклины - это противоопухолевые антибиотики, которые мешают ферментам, участвующим в копировании ДНК во время клеточного цикла . [4]
Примеры антрациклинов включают:
- Даунорубицин
- Доксорубицин (Адриамицин®)
- Эпирубицин
- Идарубицин
Противоопухолевые антибиотики, не являющиеся антрациклинами, включают: [4]
- Актиномицин-D
- Блеомицин
- Митомицин-С
- Митоксантрон
- Фототрексат [5] [10]
Другое использование
Антиметаболиты, особенно митомицин C (MMC), обычно используются в Америке и Японии в качестве дополнения к трабекулэктомии , хирургической процедуре лечения глаукомы . [11]
Было показано, что антиметаболиты уменьшают фиброз в местах операции. Таким образом, изучается его использование после наружной дакриоцисториностомии , процедуры лечения обструкции носослезного протока . [12]
Интраоперационное применение антиметаболита, а именно митомицина С (MMC) и 5-фторурацила (5-FU), в настоящее время проверяется на эффективность лечения птеригиума . [13]
Типы
Основные категории этих препаратов включают: [14] [15]
- аналоги оснований (измененные азотистые основания ) - структуры, которые могут заменять нормальные азотистые основания в нуклеиновых кислотах . Это означает, что эти молекулы достаточно структурно похожи на основные компоненты ДНК, в которых они могут быть заменены. Однако, поскольку они немного отличаются от нормальных оснований после их включения в ДНК, производство ДНК останавливается, и клетка умирает. .
- Аналоги пуринов - имитируют структуру метаболических пуринов , более крупные основания включены в ДНК в виде аденозина и гуанозина .
- Примеры: азатиоприн , Thiopurines и флударабина
- аналоги пиримидина - имитируют структуру метаболических пиримидинов , более мелкие основания включены в ДНК, такие как цитозин и тимин .
- Примеры: 5-фторурацил , гемцитабин и цитарабин.
- Аналоги пуринов - имитируют структуру метаболических пуринов , более крупные основания включены в ДНК в виде аденозина и гуанозина .
- аналоги нуклеозидов - альтернативы нуклеозидов , состоящие из аналога нуклеиновой кислоты и сахара . Это означает, что это те же основания, что и выше, но с добавлением сахарной группы. Для аналогов нуклеозидов можно изменить либо основание, либо сахарный компонент. Они достаточно похожи на молекулы, используемые для построения клеточной ДНК, чтобы они включались клеткой в свою ДНК, но достаточно отличаются, чтобы после добавления ДНК клетки они останавливали рост клетки.
- аналоги нуклеотидов - альтернативы нуклеотидам , состоящие из нуклеиновой кислоты , сахара и 1–3 фосфатов . Это означает, что эти молекулы выглядят точно так же, как части, используемые для построения ДНК в клетке, и могут быть включены в ДНК растущей клетки. Однако, поскольку они являются аналогами и поэтому немного отличаются от обычных нуклеотидов, рост клетки останавливается и клетка умирает.
- антифолаты - химические вещества, которые блокируют действие фолиевой кислоты (витамина B9), которая необходима для построения ДНК и позволяет клеткам расти.
Смотрите также
- Антинутриент
Рекомендации
- Перейти ↑ Smith, AL (1997). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. п. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
- ^ Петерс Г.Дж., ван дер Вильт К.Л., ван Мурсель С.Дж., Кроэп Дж.Р., Бергман А.М., Экланд С.П. (2000). «Основа для эффективной комбинированной химиотерапии рака с антиметаболитами». Pharmacol. Ther . 87 (2–3): 227–53. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (00) 00086-3 . PMID 11008002 .
- ^ Противоопухолевые препараты + антиметаболиты в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ^ а б в «Как работают химиотерапевтические препараты» . Американское онкологическое общество .
- ^ а б Матера, Карло; Гомила, Александр MJ; Камареро, Нурия; Либерголи, Микела; Солер, Консепсьо; Горостиза, Пау (2018). "Фотопереключаемый антиметаболит для целевой фотоактивированной химиотерапии". Журнал Американского химического общества . 140 (46): 15764–15773. DOI : 10.1021 / jacs.8b08249 . hdl : 2445/126377 . ISSN 0002-7863 . PMID 30346152 .
- ^ Takimoto CH, Calvo E. "Принципы онкологической фармакотерапии" в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Управление раком: мультидисциплинарный подход . 11 изд. 2008 г.
- ^ Авендано, Кармен и Менендес Карлос Дж. (2015). Медицинская химия противоопухолевых препаратов (2-е изд.). Elsevier Science.
- ^ "Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств" (2-е издание), РБ Сильверман, 2004.
- ^ «Виды химиотерапевтических препаратов» . Учебные модули SEER .
- ^ Машита, Такато; Ковада, Тошиюки; Такахаши, Хирото; Мацуи, Тошитака; Мизуками, Шин (2019). «Количественный контроль активности дигидрофолатредуктазы на основе длины волны света с помощью фотохромной изостеры ингибитора». ChemBioChem . 20 (11): 1382–1386. DOI : 10.1002 / cbic.201800816 . ISSN 1439-4227 . PMID 30656808 . S2CID 58567138 .
- ^ Siriwardena, D; Эдмундс, B; Wornald, RP; Khaw, PT (2004). «Национальный обзор использования антиметаболитов в хирургии глаукомы в Соединенном Королевстве» . Британский журнал офтальмологии . 88 (7): 873–876. DOI : 10.1136 / bjo.2003.034256 . PMC 1772249 . PMID 15205228 .
- ^ Гага-Уайт, Линда; ЛаМир, Уильям; Палери, Винид; Робсон, Эндрю; Беарн, Михаэ (1 августа 2003 г.). «Хирургические подходы и использование антиметаболитов в дакриоцисториностомии: метаанализ» . Отоларингология - хирургия головы и шеи . 129 (2): P205. DOI : 10.1016 / S0194-59980301253-1 (неактивный 2021-01-15).CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- ^ Карим, AA; Farhood, QK; Альхаммами, HA (2012). «Использование антиметаболитов в качестве дополнительной терапии при хирургическом лечении птеригиума» . Клиническая офтальмология . 6 : 1849–1854. DOI : 10.2147 / OPTH.S38388 . PMC 3497463 . PMID 23152665 .
- ^ Вулли, DW (март 1987 г.). Исследование антиметаболитов . Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc .; Лондон: Chapman & Hall, Ltd. ISBN 9780471960300.
- ^ Леуманн CJ (2002). «Аналоги ДНК: от супрамолекулярных принципов к биологическим свойствам». Биоорг. Med. Chem . 10 (4): 841–54. DOI : 10.1016 / S0968-0896 (01) 00348-0 . PMID 11836090 .
Внешние ссылки
- Обзор в Университете Небраски