Гонадотропин-рилизинг-гормон агонист ( ГнРГ агонист ) является одним из видов лекарств , которые влияют гонадотропины и половые гормоны . [1] Они используются по разным показаниям, в том числе в медицине бесплодия, и для снижения уровня половых гормонов при лечении гормонально-чувствительных онкологических заболеваний, таких как рак простаты и груди , некоторых гинекологических заболеваний, таких как обильные месячные и эндометриоз , высокий уровень тестостерона в женщины, раннее половое созревание у детей, в составетрансгендерная гормональная терапия , а также для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи, среди прочего. Агонисты ГнРГ вводятся в виде инъекций в жир , в виде имплантатов, помещаемых в жир , и в виде назальных спреев .
Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона | |
---|---|
Класс препарата | |
Идентификаторы класса | |
Синонимы | Агонисты рецептора GnRH; Блокаторы ГнРГ; Ингибиторы гонадолиберина; Антигонадотропины |
Использовать | Медицина бесплодия ; Рак простаты ; Рак груди ; Меноррагия ; Эндометриоз ; Миома матки ; Гиперандрогенизм ; Гирсутизм ; Преждевременное половое созревание ; Трансгендеры ; Химическая кастрация для лиц, страдающих парафилиями и сексуальными преступниками |
Биологическая мишень | Рецептор гонадолиберин |
Химический класс | Пептиды |
В Викиданных |
Побочные эффекты агонистов ГнРГа связаны с половым гормоном дефицита и включают симптомы от низкого уровня тестостерона и низкого уровня эстрогенов , таких как приливы , сексуальная дисфункция , атрофия влагалища , полового члена атрофии , остеопороза , бесплодия , а также уменьшенных секс-специфического физических характеристики . Они являются агонистами по рецептора GnRH и работы путем увеличения или уменьшения высвобождения гонадотропинов и производство половых гормонов в гонадах . При использовании для подавления высвобождения гонадотропина агонисты ГнРГ могут снизить уровень половых гормонов на 95% у обоих полов. [2] [3] [4] [5]
ГнРГ был открыт в 1971 году, а аналоги ГнРГ были введены для использования в медицине в 1980-х годах. [6] [7] Их непатентованные имена обычно заканчиваются на -релин . Наиболее известными и широко используемыми аналогами ГнРГ являются лейпрорелин (торговая марка Lupron) и трипторелин (торговая марка Decapeptyl). Аналоги ГнРГ доступны в виде дженериков . Несмотря на это, они по-прежнему очень дороги.
Медицинское использование
Агонисты ГнРГ полезны при:
- Подавление спонтанной овуляции как часть контролируемой гиперстимуляции яичников , которая является важным компонентом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Обычно после того, как агонисты ГнРГ вызывают состояние гипоэстрогении, вводят экзогенный ФСГ для стимуляции фолликула яичника, а затем хорионические гонадотропины человека (ХГЧ) для запуска высвобождения ооцитов . Обычно для этой цели используются следующие агонисты ГнРГ: бусерелин, лейпрорелин, нафарелин и трипторелин. [8]
- Окончательная индукция созревания после выполнения контролируемой гиперстимуляции яичников. Использование агониста GnRH для этой цели требует использования антагониста GnRH вместо агониста GnRH для подавления спонтанной овуляции , поскольку использование агониста GnRH для этой цели также инактивирует ось, для которой он предназначен для индукции окончательного созревания.
- Лечение гормонально чувствительных раковых заболеваний , при которых гипогонадальное состояние снижает вероятность рецидива. Таким образом, они обычно используются для лечения рака простаты и у пациентов с раком груди .
- Задержка полового созревания у лиц с преждевременным половым созреванием .
- Отсрочка полового созревания до принятия решения о лечении у детей с гендерной дисфорией .
- Лечение женских заболеваний, зависящих от выработки эстрогенов . Женщины с меноррагией , эндометриозом , аденомиозом или миомой матки могут получать агонисты ГнРГ для подавления активности яичников и индукции гипоэстрогенного состояния.
- Подавление уровня половых гормонов у трансгендерных людей , особенно трансгендерных женщин .
- Тяжелые случаи гиперандрогении , например врожденная гиперплазия надпочечников .
- В рамках фармакологического лечения парафильных расстройств у лиц, совершивших сексуальные преступления, или мужчин с высоким риском сексуальных преступлений. [9]
Женщины репродуктивного возраста, которые проходят цитотоксическую химиотерапию , предварительно получали агонисты ГнРГ, чтобы снизить риск потери ооцитов во время такой терапии и сохранить функцию яичников. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать, что этот подход полезен.
Доступные формы
Имя | Фирменные наименования | Утвержденное использование | Маршруты | Запуск | Хиты |
---|---|---|---|---|---|
Азаглы-нафарелин | Гоназон | Ветеринария (вспомогательная репродукция; химическая кастрация) | Имплантат; Инъекция | 2005 | 9 190 |
Бусерелин | Супрефакт | Рак молочной железы; Гиперплазия эндометрия; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродукция); Рак простаты; Миома матки | Носовой спрей; Инъекция; Имплант | 1984 | 253 000 |
Deslorelin | Овуплант; Супрелорин | Ветеринария (вспомогательная репродукция; химическая кастрация) | Имплантат; Инъекция | 1994 г. | 85 100 |
Фертирелин | Ovalyse | Ветеринария (вспомогательная репродукция) | Инъекция | 1981 г. | 41 000 |
Гонадорелин | Фактрел; Другие | Крипторхизм; Задержка полового созревания; Диагностическое средство (нарушения гипофиза); Гипогонадотропный гипогонадизм; Ветеринария (вспомогательная репродукция) | Инъекция; Инфузионный насос; Носовой спрей | 1978 г. | 259 000 |
Гозерелин | Золадекс | Рак молочной железы; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродукция); Рак простаты; Заболевания матки (средство для истончения эндометрия); Миома матки; Маточное кровотечение | Имплант | 1989 г. | 400 000 |
Хистрелин | Vantas; Суппрелин Л.А. | Преждевременное половое созревание; Рак простаты | Имплант | 1993 г. | 283 000 |
Lecirelin | Далмарелин | Ветеринария (вспомогательная репродукция) | Инъекция | 2000 | 19 700 |
Лейпрорелин | Лупрон; Элигард; Procren | Рак молочной железы; Эндометриоз; Меноррагия; Преждевременное половое созревание; Рак простаты; Миома матки | Инъекция; Имплант | 1985 г. | 536 000 |
Нафарелин | Synarel | Преждевременное половое созревание; Эндометриоз | Носовой спрей | 1990 г. | 117 000 |
Пефорелин | Мапрелин | Ветеринария (вспомогательная репродукция) | Инъекция | 2001 | 3 240 |
Трипторелин | Декапептил | Рак молочной железы; Эндометриоз; Женское бесплодие (вспомогательная репродукция); Парафилии; Преждевременное половое созревание; Рак простаты; Миома матки | Инъекция | 1986 г. | 302 000 |
Примечания: Хиты = Хиты Google Поиска (по состоянию на февраль 2018 г.) Сноски: a = Выпущено в этом году. |
Агонисты гонадолиберина, которые были проданы и доступны для медицинского применения, включают бусерелин , гонадорелин , гозерелин , гистрелин , лейпрорелин , нафарелин и трипторелин . Агонисты ГнРГ, которые используются в основном или исключительно в ветеринарии, включают дезлорелин и фертирелин . Агонисты GnRH можно вводить путем инъекции , имплантата или интраназально в виде назального спрея . Инъекционные препараты разработаны для ежедневного, ежемесячного и ежеквартального использования, и доступны имплантаты, срок службы которых может составлять от одного месяца до года. За исключением гонадорелина, который используется в качестве прогонадотропина , все одобренные агонисты ГнРГ используются в качестве антигонадотропинов .
Клинически используемые десенсибилизирующие агонисты ГнРГ доступны в следующих фармацевтических составах : [10] [11] [12] [13]
- Инъекции короткого действия (один раз в день): бусерелин , гистрелин , лейпрорелин , трипторелин.
- Инъекция депо длительного действия или инъекционные гранулы (от одного до шести месяцев): лейпрорелин , трипторелин
- Вводимый имплантат (раз в один-три месяца): бусерелин , гозерелин , лейпрорелин.
- Хирургически имплантированные гранулы (1 раз в год): гистрелин , лейпрорелин.
- Назальный спрей (два-три раза в день): бусерелин , нафарелин.
Противопоказания.
Агонисты ГнРГ относятся к препаратам категории X для беременных .
Побочные эффекты
Побочные эффекты агонистов ГнРГ - это признаки и симптомы гипоэстрогении , включая приливы , головные боли и остеопороз. Пациентам, находящимся на длительной терапии, можно было бы вернуть небольшое количество эстрогенов («дополнительный режим») для борьбы с такими побочными эффектами и предотвращения разрушения костей. Как правило, пациенты с длительным сроком службы, как мужчины, так и женщины, как правило, ежегодно проходят DEXA- сканирование для оценки плотности костной ткани.
Также сообщается, что агонисты ГнРГ, используемые при лечении запущенного рака простаты, могут увеличить риск сердечных заболеваний на 30%. [14]
Фармакология
Агонисты ГнРГ выступают в качестве агонистов в рецептора GnRH , в биологической мишени из гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Эти препараты могут быть как пептидами, так и низкомолекулярными . Они созданы по образцу гипоталамического нейрогормона GnRH, который взаимодействует с рецептором GnRH, вызывая его биологический ответ, высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гормонов гипофиза . Однако после первоначального «обострения» продолжающаяся стимуляция агонистами GnRH снижает чувствительность гипофиза (вызывая подавление рецепторов GnRH) к GnRH. Десенсибилизация гипофиза снижает секрецию ЛГ и ФСГ и, таким образом, вызывает состояние гипогонадотропной гипогонадальной ановуляции, иногда называемое «псевдоменопаузой» или «медицинской овариэктомией». [1] Агонисты ГнРГ способны полностью остановить выработку тестостерона гонадными клетками и тем самым снизить уровень циркулирующего тестостерона на 95% или до уровня кастрат / женский у мужчин. [5]
Агонисты не диссоциируют быстро от рецептора GnRH. В результате изначально наблюдается увеличение секреции ФСГ и ЛГ (так называемый «эффект обострения»). Уровень ЛГ может увеличиваться до 10 раз [15] [16], в то время как уровень тестостерона обычно повышается до 140–200% от исходных значений. [17] Однако после продолжительного приема достигается выраженный гипогонадальный эффект (т.е. снижение ФСГ и ЛГ) за счет подавления рецепторов за счет интернализации рецепторов. [15] Обычно этот индуцированный и обратимый гипогонадизм является терапевтической целью. Во время обострения пиковые уровни тестостерона достигаются через 2–4 дня, исходные уровни тестостерона возвращаются к 7–8 дням, а кастрированные уровни тестостерона достигаются через 2–4 недели. [17] [15] После прекращения приема экзогенного агониста гонадотропина требуется от 5 до 8 дней, прежде чем нормальная секреция гонадотропинов полностью восстановится. [18]
Для предотвращения вспышки тестостерона и / или его эффектов в начале терапии агонистами гонадолиберина можно использовать различные лекарства. [16] [19] [20] К ним относятся antigonadotropins , такие как прогестагены как ципротерон ацетат и ацетат хлормадинон и эстрогены , такие как диэтилстильбестрол , Фосфэстрол (диэтилстилбестрол дифосфат) и эстрамустинфосфат ; антиандрогены, такие как нестероидные антиандрогены, такие как флутамид , нилутамид и бикалутамид ; и ингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол и абиратерона ацетат . [16] [19] [20] [21] [22] [23] [24]
Уровни тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста GnRH (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы составляли 240, затем 80 мг / мес. И 7,5 мг / мес. Соответственно. [25]
Уровни тестостерона при длительной терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с 3-месячными интервалами (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия - это порог кастрированного диапазона. [26]
Химия
Агонисты GnRH синтетически моделируются по образцу природного декапептида GnRH со специфическими модификациями, обычно двойными и одиночными заменами и обычно в положениях 6 (аминокислотная замена), 9 (алкилирование) и 10 (делеция). Эти замены препятствуют быстрой деградации. Агонисты с двумя заменами включают: лейпрорелин , бусерелин , гистрелин , гозерелин и дезлорелин . Агенты нафарелин и трипторелин являются агонистами с одиночными заменами в положении 6.
Бусерелин
Deslorelin
Фертирелин
Гонадорелин (ГнРГ)
Гозерелин
Хистрелин
Лейпрорелин
Нафарелин
Трипторелин
Ветеринарное использование
Аналоги ГнРГ также используются в ветеринарии . Использование включает:
- Временное подавление фертильности у сук
- Индукция овуляции у кобыл
Смотрите также
- Гонадотропин-рилизинг-гормон
- Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
- Прогонадотропин
Рекомендации
- ^ a b Magon N (октябрь 2011 г.). «Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: расширяющиеся перспективы» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 15 (4): 261–7. DOI : 10.4103 / 2230-8210.85575 . PMC 3193774 . PMID 22028996 .
- ^ Hemat RA (2 марта 2003 г.). Андропатия . Юротекст. С. 120–. ISBN 978-1-903737-08-8.
- ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 973–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ^ Corson SL, Derman RJ (15 декабря 1995 г.). Контроль фертильности . CRC Press. С. 249–250. ISBN 978-0-9697978-0-7.
- ^ а б Новара Г., Гальфано А., Секко С., Фикарра В., Артибани В. (2009). «Влияние хирургической и медицинской кастрации на уровень тестостерона в сыворотке крови у больных раком простаты» . Urologia Internationalis . 82 (3): 249–55. DOI : 10.1159 / 000209352 . PMID 19440008 .
- ^ Гарднер Д.К., Симон С. (26 июня 2017 г.). Справочник по экстракорпоральному оплодотворению (Четвертое изд.). CRC Press. С. 131–. ISBN 978-1-4987-2947-5.
- ^ Джеймсон Дж. Л., Де Гроот Л. Дж. (25 февраля 2015 г.). Эндокринология: электронная книга для взрослых и детей . Elsevier Health Sciences. С. 2135–. ISBN 978-0-323-32195-2.
- ^ van Loenen AC, Huirne JA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB (ноябрь 2002 г.). «Агонисты, антагонисты гонадолиберина и вспомогательное зачатие» . Семинары по репродуктивной медицине . 20 (4): 349–64. DOI : 10,1055 / с-2002-36713 . PMID 12536358 .
- ^ Тернер Д., Брикен П. (январь 2018 г.). «Лечение парафилических расстройств у лиц, совершивших сексуальные преступления, или мужчин с риском сексуальных домогательств с помощью агонистов гормонов, высвобождающих лютеинизирующий гормон: обновленный систематический обзор» . Журнал сексуальной медицины . 15 (1): 77–93. DOI : 10.1016 / j.jsxm.2017.11.013 . PMID 29289377 .
- ^ Ричард А. Лен; Лаура Розенталь (25 июня 2014 г.). Фармакология для сестринского дела - электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 1296–. ISBN 978-0-323-29354-9.
- ^ Джеймс Л. Галли (20 декабря 2011 г.). Рак простаты . Demos Medical Publishing. С. 503–. ISBN 978-1-936287-46-8.
- ^ Чарльз Дж. Д. Брук; Питер Клейтон; Розалинда Браун (22 сентября 2011 г.). Клиническая детская эндокринология Брука . Джон Вили и сыновья. С. 242–. ISBN 978-1-4443-1673-5.
- ^ Surveen Ghumman (22 сентября 2015 г.). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников при АРТ . Springer. С. 96–. ISBN 978-81-322-1686-5.
- ^ «Исследователи предполагают, что гормональная терапия рака простаты может вызвать серьезные проблемы с сердцем и смерть» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 22 сентября 2009 г.
- ^ а б в Вейн А.Дж., Кавусси Л.Р., Новик А.С., Партин А.В., Петерс, Калифорния (25 августа 2011 г.). Урология Кэмпбелла-Уолша: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set . Elsevier Health Sciences. С. 2939–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
- ^ а б в Томпсон И.М. (2001). «Обострение, связанное с терапией агонистами LHRH» . Преподобный Урол . 3 Дополнение 3: S10–4. PMC 1476081 . PMID 16986003 .
- ^ а б Краковский Ю., Моргенталер А. (июль 2017 г.). «Риск обострения тестостерона в эпоху модели насыщения: еще один исторический миф». Eur Urol Focus . 5 (1): 81–89. DOI : 10.1016 / j.euf.2017.06.008 . PMID 28753828 .
Первоначальное введение агонистов LHRH надежно вызывает кратковременное повышение уровня сывороточного Т, при этом пиковые значения Т наблюдаются через 2–4 дня с последующим снижением до исходных значений на 7–8 дней и достижением уровней кастрации через 2–4 недели [10] . Большинство исследований демонстрируют увеличение пиковых концентраций сывороточного тестостерона на 40–100% по сравнению с исходным уровнем во время эпизода T.
- ^ Cedrin-Durnerin I, Bidart JM, Robert P, Wolf JP, Uzan M, Hugues JN (май 2000 г.). «Последствия для секреции гонадотропина раннего прекращения введения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в краткосрочном протоколе экстракорпорального оплодотворения» . Репродукция человека . 15 (5): 1009–14. DOI : 10.1093 / humrep / 15.5.1009 . PMID 10783343 .
- ^ а б Скалецки Р., Смит Дж. А. (апрель 1993 г.). «Обострение болезни, вызванное аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf . 8 (4): 265–70. DOI : 10.2165 / 00002018-199308040-00001 . PMID 8481213 . S2CID 36964191 .
- ^ а б Vis AN, van der Sluis TM, Al-Itejawi HH, van Moorselaar RJ, Meuleman EJ (январь 2015 г.). «Риск обострения болезни при терапии агонистами LHRH у мужчин с раком простаты: миф или факт?». Урол. Онкол . 33 (1): 7–15. DOI : 10.1016 / j.urolonc.2014.04.016 . PMID 25159013 .
- ^ Котаке Т., Усами М, Аказа Х, Коисо К., Хомма Й, Кавабе К., Асо Й, Орикаса С., Симадзаки Дж., Исака С., Йошида О, Хирао Й, Окадзима Е., Наито С., Кумазава Дж., Канетаке Х, Сайто Ю. , Ohi Y, Ohashi Y (ноябрь 1999 г.). «Гозерелина ацетат с антиандрогенами или эстрогенами или без них в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Zoladex» . Jpn. J. Clin. Онкол . 29 (11): 562–70. DOI : 10.1093 / jjco / 29.11.562 . PMID 10678560 .
- ^ Симидзу Т.С., Сибата Й, Дзинбо Х., Сато Дж., Яманака Х. (1995). «Эстрамустин фосфат для предотвращения обострения в терапии депо аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона». Евро. Урол . 27 (3): 192–5. DOI : 10.1159 / 000475159 . PMID 7541359 .
- ^ Сугионо М., Винклер М.Х., Океке А.А., Бенни М., Гиллатт Д.А. (2005). «Бикалутамид против ципротерона ацетата в предотвращении обострения с помощью терапии аналогом LHRH при раке простаты - пилотное исследование» . Prostate Cancer Prostatic Dis . 8 (1): 91–4. DOI : 10.1038 / sj.pcan.4500784 . PMID 15711607 .
- ^ Покури В.К., Нуркейхани Х., Бетси Б., Хербст Л., Сикорски М., Спангенталь Е., Фабиано А., Джордж С. (июль 2015 г.). «Стратегии обхода всплеска тестостерона и обострения болезни при прогрессирующем раке простаты: новые парадигмы лечения» . J Natl Compr Canc Netw . 13 (7): e49–55. DOI : 10,6004 / jnccn.2015.0109 . PMID 26150586 .
- ^ Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д., Андреу К., Перссон Б.Е., Кантор П., Йенсен Дж. К., Олесен Т.К., Шредер Ф.Х. (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». BJU Int . 102 (11): 1531–8. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x . PMID 19035858 .
- ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона в химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида» . Исследование Clin Urol . 60 (4): 244–250. DOI : 10.4111 / icu.2019.60.4.244 . PMC 6607074 . PMID 31294133 .
Внешние ссылки
- Сайт Бусерелина
- Использование агонистов при эндометриозе
- Lupron, по производителям
- 10-й Международный симпозиум по ГнРГ
- SupprelinLA, компания Endo Pharmaceuticals, Inc.
- Информация о применении Золадекса при раке простаты