Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Маресин 1
Maresin 1.svg
Имена
Название ИЮПАК
(4 Z , 7 R , 8 E , 10 E , 12 Z , 14 S , 16 Z , 19 Z ) -7,14-дигидрокси-4,8,10,12,16,19-докозагексаеновая кислота
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
  • InChI = 1S / C22H32O4 / c1-2-3-4-5-6-10-15-20 (23) 16-11-7-8-12-17-21 (24) 18-13-9-14- 19-22 (25) 26 / ч3-4,6-13,16-17,20-21,23-24H, 2,5,14-15,18-19H2,1H3, (H, 25,26) / b4-3-, 8-7 +, 10-6-, 13-9-, 16-11-, 17-12 + / t20-, 21- / m0 / s1
    Ключ: HLHYXXBCQOUTGK-FHCQLJOMSA-N
  • InChI = 1 / C22H32O4 / c1-2-3-4-5-6-10-15-20 (23) 16-11-7-8-12-17-21 (24) 18-13-9-14- 19-22 (25) 26 / ч3-4,6-13,16-17,20-21,23-24H, 2,5,14-15,18-19H2,1H3, (H, 25,26) / b4-3-, 8-7 +, 10-6-, 13-9-, 16-11-, 17-12 + / t20-, 21- / m0 / s1
    Ключ: HLHYXXBCQOUTGK-FHCQLJOMBD
  • CC / C = C \ C / C = C \ C [C @@ H] (/ C = C \ C = C \ C = C \ [C @@ H] (C / C = C \ CCC (= O ) O) O) O
Характеристики
С 22 Н 32 О 4
Молярная масса360,494  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Маресин 1 ( MaR1 или 7 R 14 S - дигидрокси-4 Z , 8 Е , 10 Е , 12 Z , 16 Z , 19 Z -docosahexaenoic кислота ) является макрофаг -derived медиатором разрешения воспаления придуман от ма crophage посредника в разрешении olving в flammation. Марезин 1 и более недавно определенные марезины представляют собой производные 12-липоксигеназы метаболиты омега-3 жирной кислоты , докозагексаеновой кислоты.(DHA), которые обладают мощными противовоспалительными, способствующими рассасыванию, защитными и пролечивающими свойствами, подобными ряду других представителей класса специализированных проразрешающих медиаторов (SPM ) метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (PUFA). СПМ являются дигидрокси, тригидрокси и эпоксидные -гидрокси метаболиты длинной цепью ПНЖК , сделанные некоторыми диоксигеназы ферменты, а именно циклооксигеназы и липоксигеназы . В дополнение к марезинам, этот класс медиаторов включает: производные от 15-липоксигеназы (т.е. ALOX15 и / или, возможно, ALOX15B ) липоксин A 4 и B 4.метаболиты омега-6 жирной кислоты , арахидоновой кислоты ; производные циклооксигеназы 2 метаболиты Resolvin E серии омега-3 жирной кислоты, эйкозапентаеновой кислоты ; определенные производные 15-липоксигеназы метаболиты Resolvin D серии DHA; некоторые другие производные 15-липоксигеназы протектин D1 и родственные метаболиты DHA; и недавно определенные и поэтому менее изученные 15-липоксигеназные производные Resolvin D n-3DPA метаболиты омега-3 жирной кислоты n-3 докозапентаеновой кислоты(n-3 DPA или клупанодоновая кислота), производные циклооксигеназы 2 метаболиты Resolvin T этой клупанодоновой кислоты и производные 15-липоксигеназы продукты амида N-ацетилированной жирной кислоты метаболита DHA, докозагексаеноилэтаноламида (см. резольвины ) . [1] [2] [3] [4] [5]

Производство [ править ]

MaR1 был впервые определен как продукт DHA, образованный культурами человеческих макрофагов, происходящих из моноцитов . [4] Исследования показывают, что в его образовании участвует следующий путь: 12-липоксигеназа превращает DHA в свое промежуточное 14-гидроксперокси, 14 ( S ) -гидроперокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA. (14-HpDHA); 14-HpDHA ферментативно превращается в его 13 ( S ), 14 ( S ) эпоксидное производное, называемое 13 ( S ), 14 ( S).) -эпоксимарезин, который затем ферментативно гидролизуется до Mar1. Побочные продукты этого метаболизма включают восстановление 14-HpDHA до его гидроксильного аналога, 14 ( S ) -гидрокси-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA (14-HDPA); 5-липоксигеназа -зависимого преобразование 14-HpDHA и / или 14-HDHA до 7 ( S ), 14 ( S ) дигидрокси-4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 15 Z , 19 Z -DHA; и неферментативный гидролиз 14-HpDHA до 7 ( S / R), 14 ( S ) -DHA и 13 ( S / R ) -DHA продукты. [6] Одновременно макрофаги также превращают DHA в 13 ( R ), 14 ( S ) -дигидрокси-4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -докозапентаеновую кислоту, то есть марезин 2 (MaR2). . [7] Измерение 17-HDHA в тканях используется в качестве маркера уровня активации пути продуцирования марезина. [5]

Источники [ править ]

Марезины были обнаружены в основном как продукты, вырабатываемые клетками моноцитарно-макрофагального типа. MaR1 был идентифицирован в синовиальной жидкости, взятой из суставов пациентов с ревматоидным артритом . [8] В модели острого респираторного дистресс-синдрома на мышах была обнаружена продукция MaR1; его образование, по-видимому, отражает взаимодействие между тромбоцитами и нейтрофилами крови, при котором тромбоциты, богатые 12-липоксигеназой, генерируют 13 ( S ), 14 ( S ) -эпоксимарезин, который затем передается нейтрофилам, которые гидролизуют эпоксимарезин до MaR1. [9] Планарий черви метаболизировать DHA , чтобы Mar1 во время фазы заживления экспериментально индуцированное повреждения ткани.[10]

Действия [ править ]

Исследования показывают, что марезины участвуют в разрешении воспалительных и аллергических реакций, в заживлении ран и в ослаблении невропатической боли.

Mar1 усиливает захват (т.е. стимулирует эффероцитоз ) апоптозных нейтрофилов человека человеческими макрофагами, стимулирует фагоцитоз макрофагов и ограничивает проникновение нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [8] [6] В модели острого респираторного дистресс-синдрома на мышах генерация MaR1 была обнаружена регулируемым по времени образом, причем ранняя продукция MaR1 зависела от взаимодействий тромбоцитов и нейтрофилов; внутрисосудистый MaR1 обладал защитным действием для органов, приводя к снижению количества нейтрофилов в легких, отекам, тканевой гипоксии и профилактике медиаторов. [9]

В модели самоограничивающейся легочной аллергической реакции на мышах MaR1 уменьшал воспаление легких. Оказалось, что он действует, по крайней мере частично, путем увеличения выработки регуляторных Т-клеток, которые взаимодействуют с врожденными лимфоидными клетками 2-й группы (т.е. лимфоцитами Т- хелперов , см. Врожденные лимфоидные клетки № GroupILC ), чтобы заметно подавить продукцию двух цитокинов , интерлейкина-5. и интерлейкин-13 , участвующий в опосредовании аллергических реакций. [10] [11] MaR1 ускорял регенерацию тканей у экспериментально травмированных червей планарий . В частности, это увеличивает скорость повторного появления головы у обезглавленных червей. [12] Кроме того, MaR1 уменьшал нейропатическую боль на мышиной модели путем ингибирования ионного канала нейрона , TRPV1 , и тем самым блокируя индуцированные капсаицином внутренние токи и возбуждение нейронов. [8] [6]

Mar2 обладает по крайней мере некоторыми из действий, приписываемых MaR1. Он усиливает фагоцитоз частиц макрофагами человека и эффероцитоз апоптозных нейтрофилов человека и снижает инфильтрацию нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [7] Его потенции, вызывающие эти ответы, аналогичны таковым у MaR1.

13 ( S ), 14 ( S ) -эпоксимарезин подавляет выработку метаболита арахидоновой кислоты , лейкотриена B4 (LTB 4 ), путем прямой инактивации фермента лейкотриен-A4 гидролазы , которая превращает предшественник LTB 4 , лейкотриен A4 , до 4 литов ; этот эффект может способствовать разрешению воспалительных реакций за счет снижения продукции провоспалительного медиатора, LTB 4 . [6]

Клиническая значимость [ править ]

Исследования показывают, что марезины подавляют определенные провоспалительные функции нейтрофилов и макрофагов человека in vitro, что MaR1 и Mar2 уменьшают проникновение нейтрофилов крови в воспаленную брюшину на модели мыши, и что Mar1 способствует разрешению аллергического воспаления легких в организме. модель мыши, а также заживление ран на модели планарийного червя. Эти исследования еще не переведены на физиологию или патологию человека. Отмечено, что MaR1 обнаруживается в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом. [8] Также отмечается, что макрофаги, полученные путем культивирования моноцитов, выделенных из крови пациентов с локализованным агрессивным пародонтитом.имеют пониженные уровни 12-липоксигеназы и MaR1, а также сниженный фагоцитоз и уничтожение патогенных бактерий пародонта, Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans ; последние функциональные дефекты были устранены обработкой клеток MaR1. [5]

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играют ли марезины функциональную роль в разрешении воспаления, ускорении заживления ран или ограничении невропатической боли и / или являются ли марезины или их устойчивые к метаболизму аналоги клинически полезными при лечении последних состояний.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Шинохара, М; Mirakaj, V; Серхан, CN (2012). «Функциональная метаболика обнаруживает новые активные продукты в метаболоме DHA» . Границы иммунологии . 3 : 81. DOI : 10.3389 / fimmu.2012.00081 . PMC  3342038 . PMID  22566962 .
  2. ^ Weylandt, KH (2015). «Метаболиты и медиаторы на основе докозапентаеновой кислоты - в двух словах - новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–115. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 . 
  3. ^ Романо, М; Cianci, E; Simiele, F; Реккиути, А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  4. ^ а б Серхан, CN; Chiang, N; Далли, Дж; Леви, Б.Д. (2014). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a016311. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .  
  5. ^ a b c Ван, телеканал; Colas, RA; Далли, Дж; Арнардоттир, HH; Nguyen, D; Hasturk, H; Chiang, N; Ван Дайк, TE; Серхан, CN (2015). «Биосинтез Maresin 1 и прорешение противоинфекционных функций с локализованными у человека лейкоцитами агрессивного пародонтита» . Инфекция и иммунитет . 84 (3): 658–65. DOI : 10.1128 / IAI.01131-15 . PMC 4771362 . PMID 26667839 .  
  6. ^ а б в г Серхан, CN; Далли, Дж; Colas, RA; Винклер, JW; Чан, Н. (2015). «Протектины и марезины: новые семейства медиаторов, способствующих разрешению острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.006 . PMC 4324013 . PMID 25139562 .  
  7. ^ a b Deng, B; Ван, CW; Арнардоттир, HH; Ли, У; Cheng, CY; Далли, Дж; Серхан, CN (2014). «Биосинтез марезина и идентификация марезина 2, нового противовоспалительного медиатора, способствующего рассасыванию макрофагов человека» . PLOS ONE . 9 (7): e102362. Bibcode : 2014PLoSO ... 9j2362D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0102362 . PMC 4103848 . PMID 25036362 .  
  8. ^ а б в г Серхан, CN; Чан, Н. (2013). «Фаза разрешения липидных медиаторов воспаления: агонисты разрешения» . Текущее мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. DOI : 10.1016 / j.coph.2013.05.012 . PMC 3732499 . PMID 23747022 .  
  9. ^ а б Абдулнур, RE; Далли, Дж; Колби, JK; Кришнамурти, N; Тиммонс, JY; Tan, SH; Colas, RA; Petasis, NA; Серхан, CN; Леви, Б.Д. (2014). «Биосинтез марезина 1 во время взаимодействия тромбоцитов с нейтрофилами является органозащитным» . Труды Национальной академии наук . 111 (46): 16526–31. Bibcode : 2014PNAS..11116526A . DOI : 10.1073 / pnas.1407123111 . PMC 4246348 . PMID 25369934 .  
  10. ^ a b Кришнамурти, N; Беркетт, PR; Далли, Дж; Абдульнур, RE; Colas, R; Рамон, S; Phipps, RP; Petasis, NA; Кучроо, ВК; Серхан, CN; Леви, Б.Д. (2015). «Передний край: Maresin-1 задействует регуляторные Т-клетки, чтобы ограничить активацию врожденных лимфоидных клеток 2-го типа и способствовать разрешению воспаления легких» . Журнал иммунологии . 194 (3): 863–7. DOI : 10.4049 / jimmunol.1402534 . PMC 4297713 . PMID 25539814 .  
  11. ^ Duvall, MG; Леви, Б.Д. (2015). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.11.001 . PMC 4854800 . PMID 26546247 .  
  12. ^ Серхан, CN; Далли, Дж; Карамнов, С; Чой, А; Парк, СК; Сюй, ZZ; Ji, RR; Чжу, М; Петасис, Н. А. (2012). «Промежуточный медиатор макрофагов марезин 1 стимулирует регенерацию тканей и снимает боль» . Журнал FASEB . 26 (4): 1755–65. DOI : 10.1096 / fj.11-201442 . PMC 3316905 . PMID 22253477 .