Реакция Пикте-Шпенглера - это химическая реакция, в которой β-арилэтиламин подвергается конденсации с альдегидом или кетоном с последующим замыканием кольца. Реакция была впервые обнаружена в 1911 году Аме Пикте и Теодором Шпенглером (22 февраля 1886 г. - 18 августа 1965 г.). [1] Традиционно при нагревании использовали кислотный катализатор в протонном растворителе [2], однако было показано, что реакция работает в апротонной среде с превосходными выходами и иногда без кислотного катализа . [3]Реакцию Пикте – Шпенглера можно рассматривать как частный случай реакции Манниха , которая следует аналогичному пути реакции. Движущей силой этой реакции является электрофильность из иминия иона , генерируемого в результате конденсации альдегида и амина в кислых условиях. Это объясняет потребность в кислотном катализаторе в большинстве случаев, поскольку имин недостаточно электрофилен для замыкания кольца, но ион иминия способен вступать в реакцию.
Реакция Пикте-Шпенглера | |
---|---|
Названный в честь | Аме Пикте Теодор Шпенглер |
Тип реакции | Реакция образования кольца |
Идентификаторы | |
Идентификатор онтологии RSC | RXNO: 0000059 |
Реакция Пикте-Шпенглера широко распространена как в промышленности, так и в биосинтезе. С момента своего создания он оставался важной реакцией в области алкалоидного и органического синтеза , где он использовался при разработке многих бета-карболинов . В естественной реакции Пикте-Шпенглера обычно используется фермент , такой как стриктозидинсинтаза . Продукты Pictet-Spengler можно выделить из многих продуктов, изначально полученных от природы, включая такие продукты питания, как соевый соус и кетчуп . В таких случаях в качестве биологического сырья обычно используются аминокислота триптофан и различные альдозы .
Нуклеофильные ароматические кольца, такие как индол или пиррол, дают продукты с высокими выходами и в мягких условиях, тогда как менее нуклеофильные ароматические кольца, такие как фенильная группа, дают более низкие выходы или требуют более высоких температур и сильной кислоты. Первоначальная реакция Пикте-Шпенглера представляла собой реакцию фенэтиламина и диметоксиметана , катализируемую соляной кислотой с образованием тетрагидроизохинолина .
Реакция Пикте – Шпенглера с большим успехом применялась в твердофазной комбинаторной химии . [4] [5]
Аналогичная реакция с арил-β-этанолом называется реакцией окса-Пикте – Шпенглера [6].
Механизм реакции
Механизм реакции происходит путем начального образования иона иминия ( 2 ) с последующим электрофильным присоединением в положении 3 в соответствии с ожидаемой нуклеофильностью индолов с образованием спироцикла 3 . После миграции лучшей мигрирующей группы депротонирование дает продукт ( 5 ).
Вариации
Синтез тетрагидроизохинолина Пикте – Шпенглера.
Замена индола на 3,4-диметоксифенильную группу дает реакцию, названную синтезом тетрагидроизохинолина Пикте-Шпенглера. Условия реакции обычно более жесткие, чем у варианта индола, и требуют условий кипячения с обратным холодильником с сильными кислотами, такими как соляная кислота , трифторуксусная кислота или суперкислоты . [7] [8]
Ион N- ацилиминия реакция Пикте – Шпенглера
Вместо того, чтобы катализировать циклизацию Пикте-Шпенглера сильной кислотой, можно ацилировать иминиевый ион, образуя промежуточный ион N- ацилиминия. В N -acyliminium ион является очень мощным электрофильным и большинство ароматических кольцевых систем будут циклизации в мягких условиях с хорошими выходами. [9]
Тадалафил синтезируется с помощью реакции Пикте-Шпенглера N- ацилиминия. [10] Эту реакцию также могут катализировать AuCl 3 и AgOTf . [11]
Асимметричная реакция Пикте – Шпенглера.
Когда реакция Пикте-Шпенглера проводится с альдегидом, отличным от формальдегида , создается новый хиральный центр. Было разработано несколько контролируемых субстратом или вспомогательными веществами диастереоселективных реакций Пикте-Шпенглера. [12] [13] Кроме того, List et al. опубликовали хиральную кислоту Бренстеда, которая катализирует асимметричные реакции Пикте-Шпенглера. [14]
Триптофаны: диастереоконтролируемая реакция
. Реакция энантиочистого триптофана или его короткоцепочечных алкиловых эфиров приводит к 1,2,3,4-тетрагидро- β- карболинам, в которых новый хиральный центр на C-1 принимает цис- или транс- конфигурацию по направлению к С-3 карбоксильная группа. Цис проводимость кинетический контролируется, т.е. осуществляются при более низких температурах. При более высоких температурах реакция становится обратимой и обычно способствует рацемизации . 1,3- транс доминируют продукты могут быть получены с помощью N б - бензилированы триптофанов, которые доступны с помощью восстановительного аминирования . Бензильная группа может быть впоследствии удалена гидрогенолитическим способом. Как правило, сигналы 13 C ЯМР для C1 и C3 в цис- продуктах смещены в слабое поле по сравнению с транс- продуктами (см. Эффект стерического сжатия ). [3] [15]
Смотрите также
- Реакция Бишлера – Наперальского
- Реакция Померанца – Фрича.
Рекомендации
- ^ Пикте, А .; Шпенглер, Т. (1911). "Über die Bildung von Isochinolin-derivatedurch Einwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 44 (3): 2030–2036. DOI : 10.1002 / cber.19110440309 .
- ^ Уэйли, ВМ; Говиндачари, Т.Р. (1951). «Синтез Пикте-Шпенглера тетрагидроизохинолинов и родственных соединений». Орг. Реагировать . 6 : 74.
- ^ а б Кокс, ЭД; Кук, JM (1995). «Конденсация Пикте-Шпенглера: новое направление для старой реакции». Химические обзоры . 95 (6): 1797–1842. DOI : 10.1021 / cr00038a004 .
- ^ Nielsen, TE; Diness, F .; Мелдал, М. (2003). «Твердофазный синтез пирролоизохинолинов посредством внутримолекулярной реакции N-Ацилиминия Пикте-Шпенглера». Curr. Opin. Drug Discov. Dev . 6 (6): 801–814. PMID 14758752 .
- ^ Nielsen, TE; Мелдал, М. (2005). «Твердофазный синтез пирролоизохинолинов посредством внутримолекулярной реакции N-Ацилиминия Пикте-Шпенглера». J. Comb. Chem. 7 (4): 599–610. DOI : 10.1021 / cc050008a . PMID 16004504 .
- ^ Ларги, Э.Л .; Кауфман, Т.С. (2006). «Циклизация окса-Пикте-Шпенглера. Синтез изохроманов и родственных гетероциклов пиранового типа». Синтез (2): 187–210. DOI : 10,1055 / с-2005-918502 .
- ^ Ёкояма, Акихиро; Охвада, Томохико; Шудо, Коичи (1999). «Прототип реакции Пикте-Шпенглера, катализируемый суперкислотами. Участие дикатионных суперэлектрофилов». J. Org. Chem. 64 (2): 611–617. DOI : 10.1021 / jo982019e .
- ^ Quevedo, R .; Baquero, E .; Родригес, М. (2010). «Региоселективность в синтезе изохинолиновых алкалоидов». Буквы тетраэдра . 51 (13): 1774–1778. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2010.01.115 .
- ^ Б.Е. Марьянов; Х.-К. Чжан; Дж. Х. Коэн; И. Дж. Турчи; К.А. Марьянов (2004). «Циклизация ионов N-ацилиминия». Chem. Rev. 104 (3): 1431–1628. DOI : 10.1021 / cr0306182 . PMID 15008627 .
- ^ Bonnet, D .; Ганесан, А. (2002). «Твердофазный синтез тетрагидро-β-карболингидантоинов посредством реакции N-ацилиминия Пикте-Шпенглера и циклического расщепления». J. Comb. Chem. 4 (6): 546–548. DOI : 10.1021 / cc020026h . PMID 12425597 .
- ^ Юн, SW (2006). «Развитие реакции Пикте-Шпенглера, катализируемой AuCl 3 / AgOTf». J. Org. Chem. 71 (6): 2521–2523. DOI : 10.1021 / jo0524775 . PMID 16526809 .
- ^ Gremmen, C .; Willemse, B .; Ваннер, MJ; Кумен, Г.-Дж. (2000). «Enantiopure тетрагидро-β-карболины через реакции Пикте-Шпенглера с N-сульфинилтриптаминами». Орг. Lett. 2 (13): 1955–1958. DOI : 10.1021 / ol006034t . PMID 10891200 .
- ^ а) Межмолекулярная конденсация Пикте-Шпенглера с хиральными карбонильными производными в стереоселективном синтезе оптически активных изохинолиновых и индольных алкалоидов Энрике Л. Ларги, Марсела Ингеро, Андреа Б. Дж. Бракка и Теодоро С. Кауфман Аркивок (стр. 98). –153 2005 г. ( онлайн-обзор [ постоянная мертвая ссылка ] ); б) Теодоро С. Кауфман «Синтез оптически активных изохинолина и индольных алкалоидов с использованием конденсации Пикте-Шпенглера со съемными хиральными вспомогательными веществами, связанными с азотом». в «Новые методы асимметричного синтеза азотных гетероциклов»; Ред .: JL Vicario. ISBN 81-7736-278-X . Исследование SignPost, Тривандрам, Индия. 2005. Глава 4, стр. 99–147.
- ^ Seayad, J .; Seayad, AM; Лист Б. (2006). «Каталитическая асимметричная реакция Пикте-Шпенглера». Варенье. Chem. Soc. 128 (4): 1086–1087. DOI : 10.1021 / ja057444l . PMID 16433519 .
- ^ Унгемах, Ф .; Soerens, D .; Weber, R .; Дипьерро, М .; Campos, O .; Mokry, P .; Кук, JM; Сильвертон, СП (1980). «Общий метод определения стереохимии 1,3-дизамещенных 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов с помощью спектроскопии углерода-13». Варенье. Chem. Soc. 102 (23): 6976–6984. DOI : 10.1021 / ja00543a012 .