Устойчивость к лекарствам - это снижение эффективности лекарств, таких как противомикробные или противоопухолевые, при лечении заболевания или состояния. [1] Этот термин используется в контексте резистентности, которую «приобрели» патогены или рак, то есть резистентность развилась. Устойчивость к противомикробным препаратам и противоопухолевое сопротивление задача клинической помощи и исследования привода. Когда организм устойчив к нескольким лекарственным средствам, он считается устойчивым ко многим лекарствам .
Развитие устойчивости к антибиотикам, в частности, происходит из-за лекарств, нацеленных только на определенные бактериальные молекулы (почти всегда на белки). Поскольку препарат настолько специфичен, любая мутация в этих молекулах будет мешать или сводить на нет его деструктивный эффект, что приводит к устойчивости к антибиотикам. [2] Кроме того, растет беспокойство по поводу злоупотребления антибиотиками в животноводстве, на долю которого только в Европейском союзе приходится в три раза больше, чем у людей, что ведет к развитию сверхустойчивых бактерий. [3] [4]
Бактерии способны не только изменять фермент, на который нацелены антибиотики, но также использовать ферменты для модификации самого антибиотика и, таким образом, его нейтрализации. Примерами патогенов, изменяющих цель, являются Staphylococcus aureus , устойчивые к ванкомицину энтерококки и устойчивые к макролидам стрептококки , а примерами микробов, изменяющих антибиотики, являются Pseudomonas aeruginosa и устойчивые к аминогликозидам Acinetobacter baumannii . [5]
Короче говоря, отсутствие согласованных усилий со стороны правительств и фармацевтической промышленности вместе с врожденной способностью микробов развивать резистентность со скоростью, опережающей разработку новых лекарств, предполагает, что существующие стратегии разработки жизнеспособных, долгосрочных антимикробных препаратов в конечном итоге обречены на провал. Без альтернативных стратегий приобретение лекарственной устойчивости патогенными микроорганизмами может стать одной из самых серьезных угроз общественному здоровью, с которыми сталкивается человечество в 21 веке. [6] Одними из лучших альтернативных источников, снижающих вероятность устойчивости к антибиотикам, являются пробиотики, пребиотики, пищевые волокна, ферменты, органические кислоты, фитогенные вещества. [7] [8]
Типы
Устойчивость к лекарствам, токсинам или химическим веществам является следствием эволюции и является ответом на давление, оказываемое на любой живой организм. Индивидуальные организмы различаются по своей чувствительности к используемому лекарству, и некоторые из них, обладающие большей приспособленностью, могут выжить при лечении лекарствами. Соответственно, признаки лекарственной устойчивости наследуются последующим потомством, в результате чего популяция становится более устойчивой к лекарствам. Если применяемый препарат не делает невозможным половое размножение, деление клеток или горизонтальный перенос генов во всей целевой популяции, неизбежно последует резистентность к препарату. Это можно увидеть в раковых опухолях, где у некоторых клеток может развиться устойчивость к лекарствам, используемым в химиотерапии . [9] Химиотерапия заставляет фибробласты около опухоли производить большое количество белка WNT16B . Этот белок стимулирует рост раковых клеток, устойчивых к лекарствам. [10] Было также показано, что микроРНК влияют на приобретенную лекарственную устойчивость раковых клеток, и это может быть использовано в терапевтических целях. [11] В 2012 году малярия вновь стала угрозой в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары , а устойчивые к лекарствам штаммы Plasmodium falciparum создают огромные проблемы для органов здравоохранения. [12] [13] Проказа показала возрастающую устойчивость к дапсону .
Между одноклеточными организмами существует быстрый процесс обмена резистентностью , который называется горизонтальным переносом генов, при котором происходит прямой обмен генами, особенно в состоянии биопленки . [14] Подобный бесполый метод используется грибами и называется « парасексуальностью ». Примеры устойчивых к лекарствам штаммов можно найти у микроорганизмов [15], таких как бактерии и вирусы, эндо- и экто- паразиты , растения, грибы, членистоногие , [16] [17] млекопитающие, [18] птицы, [19] ] рептилии, [20] рыбы и земноводные. [20]
В домашних условиях устойчивые к лекарствам штаммы микроорганизмов могут возникать в результате, казалось бы, безопасных действий, таких как использование отбеливателя , [21] чистка зубов и полоскание рта, [22] использование антибиотиков, дезинфицирующих и моющих средств, шампуней и мыла, особенно антибактериальное мыло, [23] [24] мытье рук, [25] спреи для поверхностей, нанесение дезодорантов , кремов для загара и любых косметических или медицинских продуктов, инсектицидов и средств для окунания. [26] Химические вещества, содержащиеся в этих препаратах, помимо вреда для полезных организмов, могут намеренно или непреднамеренно нацеливаться на организмы, у которых может развиться устойчивость. [27]
Механизмы
Четыре основных механизма устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам: [28] [29]
- Инактивация или модификация лекарственного средства: например, ферментативная дезактивация пенициллина G у некоторых устойчивых к пенициллину бактерий посредством продукции β-лактамаз .
- Изменение сайта-мишени: например, изменение PBP - сайта-мишени связывания пенициллинов - у MRSA и других устойчивых к пенициллину бактерий.
- Нарушение метаболического пути: например, некоторым бактериям, устойчивым к сульфонамидам , не требуется парааминобензойная кислота (ПАБК), важный предшественник для синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот в бактериях, ингибируемых сульфонамидами. Вместо этого они, как и клетки млекопитающих, используют предварительно образованную фолиевую кислоту.
- Уменьшение накопления лекарства: за счет уменьшения проницаемости лекарства и / или увеличения активного оттока (откачки) лекарства через поверхность клетки.
Механизмы приобретенной лекарственной устойчивости: [30]
[31]
Механизм | Противомикробный агент | Действие препарата | Механизм сопротивления |
---|---|---|---|
Уничтожить наркотик | Аминогликозид Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин) Хлорамфеникол | Связывается с 30S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка. Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана. Связывается с 50S субъединицей рибосомы, подавляя образование пептидных связей. | Плазмида кодирует ферменты, которые химически изменяют лекарство (например, путем ацетилирования или фосфорилирования), тем самым инактивируя его. Плазмида кодирует бета-лактамазы, которые открывают бета-лактамное кольцо, инактивируя его. Плазмида кодирует фермент, который ацетилирует лекарство, тем самым инактивируя его. |
Изменяет мишень для лекарства | Аминогликозиды Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин) Эритромицин Хинолоны Рифампицин Триметоприм | Связывается с 30S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка. Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана. Связывается с 50S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка. Связывается с ДНК-топоизомеразой, ферментом, необходимым для синтеза ДНК. Связывается с РНК-полимеразой; подавление инициации синтеза РНК Подавляет фермент дигидрофолат снижает, блокируя путь фолиевой кислоты | Бактерии создают измененные рибосомы 30S, которые не связываются с лекарством. Бактерии производят измененные связывающие пенициллин белки, которые не связываются с лекарством. Бактерии образуют рибосому 50S, которая не связывается с лекарством. Бактерии производят измененную ДНК-топоизомеразу, которая не связывается с лекарством. Бактерии вырабатывают измененную полимеразу, которая не связывается с лекарством. Бактерии вырабатывают измененный фермент, который не связывается с лекарством. |
Подавляет поступление лекарства или удаляет лекарство | Пенициллин Эритромицин Тетрациклин | Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана. Связывается с 50S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка. Связывается с субъединицей 30S рибосомы, подавляя синтез белка, блокируя тРНК. | Бактерии изменяют форму пориновых белков внешней мембраны, предотвращая попадание лекарства в клетку. Новая мембранная транспортная система предотвращает попадание лекарства в клетку. Новая система мембранного транспорта выкачивает лекарство из клетки. |
Метаболическая стоимость
Биологические затраты - это мера увеличения энергетического метаболизма, необходимого для достижения функции.
Устойчивость к лекарствам имеет высокую метаболическую цену [32] у патогенов, к которым относится это понятие (бактерии, [33] эндопаразиты и опухолевые клетки). Для вирусов эквивалентной «стоимостью» является геномная сложность. Высокая метаболическая стоимость означает, что в отсутствие антибиотиков устойчивый патоген будет иметь меньшую эволюционную пригодность по сравнению с восприимчивыми патогенами. [34] Это одна из причин, по которой адаптации к лекарственной устойчивости редко наблюдаются в условиях отсутствия антибиотиков. Однако в присутствии антибиотиков преимущество в выживаемости компенсирует высокие метаболические затраты и позволяет устойчивым штаммам размножаться.
Уход
У человека ген ABCB1 кодирует MDR1 (p-гликопротеин), который является ключевым переносчиком лекарств на клеточном уровне. Если MDR1 сверхэкспрессируется, устойчивость к лекарствам возрастает. [35] Таким образом, можно контролировать уровни ABCB1. [35] У пациентов с высоким уровнем экспрессии ABCB1 вторичные методы лечения, такие как метформин, с некоторым успехом применялись в сочетании с первичным медикаментозным лечением. [35]
При устойчивости к антибиотикам , которая представляет собой широко распространенную проблему в настоящее время, используются препараты, предназначенные для блокирования механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам. Например, устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам (таким как пенициллин и цефалоспорины ) можно обойти, используя антибиотики, такие как нафциллин , которые не подвержены разрушению определенными бета-лактамазами (группа ферментов, ответственных за расщепление бета-лактамов). . [36] С резистентностью к бета-лактамным бактериям также можно бороться, назначая бета-лактамные антибиотики с лекарствами, которые блокируют бета-лактамазы, такие как клавулановая кислота, так что антибиотики могут работать, не разрушаясь в первую очередь бактериями. [37] Недавно исследователи осознали необходимость в новых лекарствах, которые подавляют насосы оттока бактерий , которые вызывают устойчивость к нескольким антибиотикам, таким как бета-лактамы , хинолоны , хлорамфеникол и триметоприм, путем отправки молекул этих антибиотиков из бактериальной клетки. [38] [39] Иногда комбинация антибиотиков разных классов может использоваться синергетически; то есть они работают вместе, чтобы эффективно бороться с бактериями, которые могут быть устойчивы только к одному из антибиотиков. [40]
Уничтожение устойчивых бактерий также может быть достигнуто с помощью фаговой терапии , в которой используется специфический бактериофаг (вирус, убивающий бактерии). [41]
Смотрите также
- Устойчивость к антибиотикам
- Фекальная бактериотерапия
- Массовое введение лекарств
- Множественная лекарственная устойчивость
- Фармакоэпидемиология
- Физические факторы, влияющие на микробную жизнь
- Малый белок множественной лекарственной устойчивости
- Элефтерия терра
Рекомендации
- ^ Alfarouk, КО; Шток, см; Тейлор, S; Уолш, М; Муддатир, AK; Verduzco, D; Башир, АХ; Mohammed, OY; Эльхассан, GO; Harguindey, S; Решкин, SJ; Ибрагим, Мэн; Раух, C (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: неэффективность лекарственного ответа от ADME на P-gp» . Cancer Cell International . 15 : 71. DOI : 10,1186 / s12935-015-0221-1 . PMC 4502609 . PMID 26180516 .
- ^ «Устойчивость к антибиотикам и эволюция» . Detectingdesign.com .[ требуется проверка ]
- ^ Харви, Фиона (16 октября 2016 г.). «Использование сильнейших антибиотиков на фермах Европы достигает рекордного уровня» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 года .[ требуется проверка ]
- ^ Дакенфилд, Джоан (30 декабря 2011 г.). «Устойчивость к антибиотикам в связи с современной сельскохозяйственной практикой: этическая перспектива». Журнал сельскохозяйственной и экологической этики . 26 (2): 333–350. DOI : 10.1007 / s10806-011-9370-у . ISSN 1187-7863 . S2CID 55736918 .[ требуется проверка ]
- ^ Фишер, Джед Ф .; Mobashery, Шахриар (2010). «Энзимология бактериальной резистентности». Комплексные натуральные продукты II. Том 8: Ферменты и ферментные механизмы . Эльзевир. С. 443–201. DOI : 10.1016 / B978-008045382-8.00161-1 . ISBN 978-0-08-045382-8.[ требуется проверка ]
- ^ «Чтение: феномен устойчивости микробов и переносчиков инфекционных заболеваний: последствия для здоровья человека и стратегии сдерживания - Резюме семинара - The National Academies Press» . nap.edu .[ требуется проверка ]
- ^ Джа, Раджеш; Дас, Разиб; Дуб, София; Мишра, Правин (2020). «Пробиотики (микробиалы прямого кормления) в питании птицы и их влияние на использование питательных веществ, рост и продуктивность несушек, а также здоровье кишечника: систематический обзор» . Животные . 10 (10): 1863. DOI : 10,3390 / ani10101863 . PMC 7602066 . PMID 33066185 .
- ^ Джа, Раджеш; Мишра, Правин (2021-04-19). «Пищевые волокна в питании птицы и их влияние на использование питательных веществ, продуктивность, здоровье кишечника и окружающую среду: обзор» . Журнал зоотехники и биотехнологии . 12 (1): 51. DOI : 10,1186 / s40104-021-00576-0 . ISSN 2049-1891 . PMC 8054369 . PMID 33866972 .
- ^ «Толерантность и устойчивость к наркотикам» . Руководства Merck для потребителей .
- ^ "Chemo 'подрывает себя' через ответ мошенников" , BBC News , 5 августа 2012 г.
- ^ Гасаби М., Мансури Б., Мохаммади А., Дуйф PH, Шомали Н., Ширафкан Н., Мохтарзаде А., Барадаран Б. (2019). «МикроРНК в лекарственной устойчивости рака: основные доказательства и клиническое применение». Журнал клеточной физиологии . х (3): 2152–2168. DOI : 10.1002 / jcp.26810 . PMID 30146724 . S2CID 52092652 .
- ^ МакГрат, Мэтт (05.04.2012). «Сопротивление распространяет« компромиссную »борьбу с малярией» . BBC News .
- ^ Морелль Р. (20 октября 2015 г.). «Устойчивая к лекарствам малярия может заразить африканских комаров» . BBC News . Проверено 21 октября 2015 года .
- ^ Молин С., Толкер-Нильсен Т. (июнь 2003 г.). «Перенос генов происходит с повышенной эффективностью в биопленках и вызывает усиленную стабилизацию структуры биопленок». Текущее мнение в области биотехнологии . 14 (3): 255–61. DOI : 10.1016 / S0958-1669 (03) 00036-3 . PMID 12849777 .
- ^ «Механизмы действия и резистентности лекарств» . tulane.edu .
- ^ Брун Л.О., Уилсон Дж. Т., Дэйнес П. (март 1983 г.). «Устойчивость к этиону клещей крупного рогатого скота (Boophilus microplus) в Новой Каледонии» (PDF) . Международный журнал борьбы с вредителями . 29 (1): 16–22. DOI : 10.1080 / 09670878309370763 .
- ^ «Обзорная статья об устойчивости колорадского картофельного жука к инсектицидам» . potatobeetle.org . Проверено 1 октября 2018 года .
- ^ Лунд М. (1972). «Устойчивость грызунов к родентицидам-антикоагулянтам, с особым упором на Данию» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 47 (5): 611–8. PMC 2480843 . PMID 4540680 .
- ^ Шефте Н., Брюггерс Р.Л., Шафер Е.В. (апрель 1982 г.). «Репеллент и токсичность трех химикатов для борьбы с птицами для четырех видов африканских птиц, питающихся зерном». Журнал управления дикой природой . 46 (2): 453–7. DOI : 10.2307 / 3808656 . JSTOR 3808656 .
- ^ а б «Журнал Reptiles, ваш источник статей по уходу за рептилиями и рептилиями, разведению и энтузиастам» . reptilechannel.com . Архивировано из оригинала на 2011-01-03.
- ^ «Как бытовой отбеливатель убивает бактерии» . Physorg.com .
- ^ «Compete50 Комплексные продукты по уходу за полостью рта» . Архивировано из оригинала на 2010-04-03 . Проверено 18 июля 2010 .
- ^ «Грязь на чистом: антибактериальное мыло против обычного мыла» . CBC News . Архивировано из оригинала 6 августа 2011 года.
- ^ "Следует ли объявить антибактериальное мыло вне закона?" . HowStuffWorks . 2007-11-07.
- ^ Вебер DJ, Рутала, Вашингтон (октябрь 2006 г.). «Использование бактерицидов в домашних условиях и в медицинских учреждениях: существует ли связь между использованием бактерицидов и устойчивостью к антибиотикам?». Инфекционный контроль и госпитальная эпидемиология . 27 (10): 1107–19. DOI : 10.1086 / 507964 . PMID 17006819 . S2CID 20734025 .
- ^ Юн К.С., Квон Д.Х., Стрихарз Дж. П., Холлингсворт С.С., Ли С.Х., Кларк Дж.М. (ноябрь 2008 г.). «Биохимический и молекулярный анализ устойчивости к дельтаметрину у обычного постельного клопа (Hemiptera: Cimicidae)». Журнал медицинской энтомологии . 45 (6): 1092–101. DOI : 10.1603 / 0022-2585 (2008) 45 [1092]: BAMAOD 2.0.CO; 2 . PMID 19058634 .
- ^ «Антибактериальные чистящие средства» . Австралийский департамент здравоохранения и социальных служб. Архивировано из оригинала 4 марта 2015 года . Проверено 1 октября 2018 года .
- ^ Ли XZ, Никайдо Х (август 2009 г.). «Устойчивость к лекарствам, опосредованная оттоком бактерий: обновленная информация» . Наркотики . 69 (12): 1555–623. DOI : 10.2165 / 11317030-000000000-00000 . PMC 2847397 . PMID 19678712 .
- ^ Sandhu P, Akhter Y (январь 2018 г.). «Эволюция структурной приспособленности и многофункциональные аспекты переносчиков семейства микобактериальных РНД». Архив микробиологии . 200 (1): 19–31. DOI : 10.1007 / s00203-017-1434-6 . PMID 28951954 . S2CID 13656026 .
- ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию второе издание .
- ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию .
- ^ Гиллеспи SH, McHugh TD (сентябрь 1997 г.). «Биологическая стоимость устойчивости к противомикробным препаратам». Тенденции микробиологии . 5 (9): 337–9. DOI : 10.1016 / S0966-842X (97) 01101-3 . PMID 9294886 .
- ^ Wichelhaus TA, Böddinghaus B, Besier S, Schäfer V, Brade V, Ludwig A (ноябрь 2002 г.). «Биологическая стоимость устойчивости к рифампину с точки зрения Staphylococcus aureus» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 46 (11): 3381–5. DOI : 10,1128 / AAC.46.11.3381-3385.2002 . PMC 128759 . PMID 12384339 .
- ^ Гендель, Надин; Schuurmans, J. Merijn; Брюл, Стэнли; тер Куиле, Бенно Х. (август 2013 г.). "Компенсация метаболических затрат устойчивости к антибиотикам физиологической адаптацией у Escherichia coli" . Противомикробные препараты и химиотерапия . 57 (8): 3752–3762. DOI : 10,1128 / AAC.02096-12 . ISSN 0066-4804 . PMC 3719774 . PMID 23716056 .
- ^ а б в Рамос-Пеньяфьель С., Оларте-Каррильо I, Серон-Мальдонадо Р., Розен-Фуллер Э., Кассак-Ипинья Дж. Дж., Мелендес-Майер Дж., Колласо-Халома Дж., Мартинес-Товар А. (сентябрь 2018 г.). «Влияние метформина на выживаемость пациентов с ОЛЛ, которые экспрессируют высокие уровни гена устойчивости к лекарствам ABCB1» . Журнал трансляционной медицины . 16 (1): 245. DOI : 10,1186 / s12967-018-1620-6 . PMC 6122769 . PMID 30176891 .
- ^ Барбер М., Уотеруорт П.М. (август 1964 г.). «Пенициллиназарезистентные пенициллины и цефалоспорины» . Британский медицинский журнал . 2 (5405): 344–9. DOI : 10.1136 / bmj.2.5405.344 . PMC 1816326 . PMID 14160224 .
- ^ Буш К. (январь 1988 г.). «Ингибиторы бета-лактамаз от лаборатории к клинике» . Обзоры клинической микробиологии . 1 (1): 109–23. DOI : 10.1128 / CMR.1.1.109 . PMC 358033 . PMID 3060240 .
- ^ Уэббер М.А., Пиддок Л.Дж. (январь 2003 г.). «Важность оттока насосов в бактериальной устойчивости к антибиотикам» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (1): 9–11. DOI : 10,1093 / JAC / dkg050 . PMID 12493781 .
- ^ Тегос Г.П., Хейнс М., Страус Дж.Дж., Хан М.М., Болога К.Г., Опреа Т.И., Склар Л.А. (2011). «Ингибирование микробного оттока насоса: тактика и стратегия» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (13): 1291–302. DOI : 10.2174 / 138161211795703726 . PMC 3717411 . PMID 21470111 .
- ^ Глю Р. Х., Миллеринг Р. С., Веннерстен С. (июнь 1975 г.). «Сравнительная синергетическая активность нафциллина, оксациллина и метициллина в сочетании с гентамицином против» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 7 (6): 828–32. DOI : 10.1128 / aac.7.6.828 . PMC 429234 . PMID 1155924 .
- ^ Лин, Дерек М; Коскелла, Бритт; Лин, Генри C (2017). «Фаговая терапия: альтернатива антибиотикам в эпоху множественной лекарственной устойчивости» . Всемирный журнал желудочно-кишечной фармакологии и терапии . 8 (3): 162–173. DOI : 10,4292 / wjgpt.v8.i3.162 . ISSN 2150-5349 . PMC 5547374 . PMID 28828194 .
Внешние ссылки
- BURDEN of Resistance and Disease in European Nations - проект ЕС по оценке финансового бремени устойчивости к антибиотикам в европейских больницах
- Мерк - Терпимость и сопротивление
- База данных косметики
- Инструмент для мутаций лекарственной устойчивости HCMV
- Борьба с лекарственной устойчивостью - информативная статья о множественной лекарственной устойчивости
- Битва ошибок: борьба с устойчивостью к антибиотикам
- MDRIpred : веб-сервер для прогнозирования ингибиторов устойчивости к лекарственным препаратам M. Tuberculosis, опубликованный в Chemistry Central Journal.
- CancerDR : База данных по устойчивости к лекарствам от рака. Научные отчеты 3, 1445 г.