Синдром Криглера-Наджар это редкое наследственное заболевание влияет на метаболизм в билирубина , химическое вещество , образованное из распада гема в красных клетках крови. Расстройство приводит к форме негемолитической желтухи , которая приводит к высокому уровню неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждению головного мозга у младенцев . Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Ежегодная заболеваемость оценивается в 1 случай на 1 000 000. [1]
Синдром Криглера – Наджара | |
---|---|
Другие названия | ЦНС |
Билирубин | |
Специальность | Педиатрия , гепатология |
Этот синдром делится на типы I и II, последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа, наряду с синдромом Жильбера , синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора , составляют пять известных наследственных дефектов метаболизма билирубина. В отличие от синдрома Гилберта известно лишь несколько причин синдрома Криглера-Наджара.
Причина
Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансферазу (UGT1A1). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более растворим в воде и выводится с желчью.
Диагностика
Тип I
Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорождений), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать другие редкие заболевания). Наследование является аутосомно - рецессивным .
Сильная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется уровнем билирубина в сыворотке крови обычно выше 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 310–755 мкмоль / л [18–44 мг / дл]) (тогда как референсный диапазон для общего билирубина составляет 2–14 мкмоль. / Л [0,1–0,8 мг / дл]).
Нет UDP - глюкуронозилтрансферазу 1-A1 , выражение может быть обнаружено в печени ткани. Следовательно, нет никакого ответа на лечение с фенобарбиталом , [2] , который вызывает индукцию CYP450 фермента . Большинство пациентов (тип IA) имеют мутацию в одном из общих экзонов (от 2 до 5) и испытывают трудности с конъюгированием нескольких дополнительных субстратов (нескольких лекарств и ксенобиотиков ). У меньшего процента пациентов (тип IB) есть мутации, ограниченные билирубин-специфическим экзоном A1; их дефект конъюгации в основном ограничивается самим билирубином.
До появления фототерапии эти дети умирали от ядерной желтухи (билирубиновая энцефалопатия) или доживали до раннего взросления с явными неврологическими нарушениями. Сегодня терапия включает
- обменные переливания в ближайшем неонатальном периоде
- 12 часов в день фототерапии
- ингибиторы гемоксигеназы для уменьшения преходящего обострения гипербилирубинемии (хотя действие препарата со временем уменьшается)
- фосфат и карбонат кальция перорально с образованием комплексов с билирубином в кишечнике
- трансплантация печени до начала поражения головного мозга и до фототерапии становится неэффективной в более старшем возрасте
Тип II
Типы наследования обоих типов синдрома Криглера – Наджара I и II аутосомно-рецессивные . [3]
Однако тип II отличается от типа I по ряду различных аспектов:
- Уровни билирубина обычно ниже 345 мкмоль / л [20 мг / дл] (диапазон 100–430 мкмоль / л [6–24 мг / дл]; таким образом, иногда может происходить перекрытие), а некоторые случаи выявляются только в более позднем возрасте.
- Из-за более низкого уровня билирубина в сыворотке крови при типе II ядерная желтуха встречается редко.
- Желчь пигментирована, а не бледная при типе I или темная, как обычно, и моноконъюгаты составляют наибольшую долю конъюгатов желчи.
- UGT1A1 присутствует на пониженных, но обнаруживаемых уровнях (обычно <10% от нормы) из-за мутаций одной пары оснований .
- Таким образом, лечение фенобарбиталом эффективно, как правило, при снижении уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это можно использовать, наряду с другими факторами, для дифференциации типов I и II.
Дифференциальная диагностика
Желтуха новорожденных может развиваться при сепсисе , гипоксии , гипогликемии , гипотиреозе , гипертрофическом стенозе привратника , галактоземии , фруктоземии и др.
Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:
- увеличенное производство
- гемолиз (например, гемолитическая болезнь новорожденных , наследственный сфероцитоз , серповидно-клеточная анемия )
- неэффективный эритропоэз
- массивный некроз тканей или большие гематомы
- уменьшенный клиренс
- вызванный лекарствами
- физиологическая желтуха и недоношенность новорожденных
- заболевания печени, такие как запущенный гепатит или цирроз
- желтуха грудного молока и синдром Люси-Дрисколла
- Синдром Криглера – Наджара и синдром Жильберта
При синдроме Криглера – Наджара и синдроме Гилберта обычные функциональные пробы печени в норме, и гистология печени также обычно в норме. Признаков гемолиза не наблюдается. Случаи, вызванные лекарственными средствами, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Психологическая желтуха новорожденных может достигать максимума в 85–170 мкмоль / л и снижаться до нормальных концентраций у взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.
Уход
Для лечения используются плазмаферез и фототерапия. Пересадка печени носит лечебный характер. [1]
Исследовать
Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время исследует лечение синдрома Криглера-Наджара одним из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был обнаружен на ранних стадиях клинического исследования фазы 1/2. [4]
Одна 10-летняя девочка с синдромом Криглера – Наджара I типа успешно вылечилась путем трансплантации клеток печени . [5]
Гомозиготная крыса Gunn , у которой отсутствует фермент уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза (UDPGT), является животной моделью для исследования синдрома Криглера – Наджара. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия Криглера-Наджара является теоретическим вариантом, который изучается. [6]
Эпоним
Состояние названо в честь Джона Филдинга Криглера (1919 - 13 мая 2018 г.), американского педиатра, и Виктора Асада Наджара (1914–2002), ливано-американского педиатра. [7] [8]
Рекомендации
- ^ a b ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: синдром Криглера-Наджара» . www.orpha.net . Проверено 10 марта 2021 .
- ^ Янсен П.Л. (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера – Наджара». Европейский журнал педиатрии . 158 (Дополнение 2): S89 – S94. DOI : 10.1007 / PL00014330 . PMID 10603107 . S2CID 24242888 .
- ^ Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/.
- ^ «AT342 - Синдром Криглера-Наджара - Audentes Therapeutics» . www.audentestx.com . Проверено 9 марта 2019 .
- ^ Фокс И.Дж., Чоудхури-младший, Кауфман С.С., Герцен Т.С., Чоудхури Н.Р., Варкентин П.И., Дорко К., Заутер Б.В., Стром СК (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера – Наджара I типа с трансплантацией гепатоцитов». Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1422–6. DOI : 10.1056 / NEJM199805143382004 . PMID 9580649 .
- ^ Toietta G, Mane VP, Norona WS, Finegold MJ, Ng P, Mcdonagh AF, Beaudet AL, Lee B (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крыс Gunn с помощью однократной инъекции хелпер-зависимого аденовирусного вектора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (11): 3930–5. Bibcode : 2005PNAS..102.3930T . DOI : 10.1073 / pnas.0500930102 . PMC 554836 . PMID 15753292 .
- ^ Криглер Дж. Ф. младший, Наджар В. А. (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новое клиническое проявление». Американский журнал болезней детей . 83 (2): 259–60. ISSN 0096-8994 . PMID 14884759 .
- ^ синд / 86 в Кто это назвал?
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- Синдром Криглера – Наджара, тип 1, в отделении редких заболеваний NIH
- Синдром Криглера – Наджара, тип 2, в отделении редких заболеваний NIH