Генетическое расстройство

Генетическое заболевание представляет собой проблемы со здоровьем , вызванные одним или несколькими нарушениями в геноме . Это может быть вызвано мутацией в одном гене (моногенный) или нескольких генов (полигенный) или хромосомной аномалией . Хотя полигенные расстройства являются наиболее распространенными, этот термин в основном используется при обсуждении расстройств, имеющих единственную генетическую причину, либо в гене, либо в хромосоме . ^{[1] [2]} Ответственная мутация может произойти спонтанно до эмбрионального развития ( мутация de novo ) или унаследована от двух родителей, которые являются носителями дефектного гена (аутосомно-рецессивное наследование) или от родителя с заболеванием ( аутосомно-доминантное наследование). Когда генетическое заболевание передается по наследству от одного или обоих родителей, оно также классифицируется как наследственное заболевание . Некоторые заболевания вызваны мутацией в Х - хромосоме и Х-хромосомой наследование. Очень немногие нарушения наследуются по Y-хромосоме или митохондриальной ДНК . ^[3]

Генетическое расстройство
Мальчик с синдромом Дауна , одним из самых распространенных генетических заболеваний.
Специальность	Медицинская генетика

Существует более 6000 известных генетических нарушений ^[4], и в медицинской литературе постоянно описываются новые генетические нарушения. ^[5] Более 600 из этих заболеваний поддаются лечению. ^[6] Примерно 1 из 50 человек страдает известным моногенным заболеванием, а примерно 1 из 263 страдает хромосомным заболеванием . ^[7] Около 65% людей имеют проблемы со здоровьем в результате врожденных генетических мутаций. ^[7] Из-за значительного количества генетических нарушений примерно каждый 21 человек страдает генетическим заболеванием, классифицируемым как « редкое » (обычно определяемым как поражающее менее 1 человека из 2000). Большинство генетических нарушений редки сами по себе. ^{[5] [8]}

Все генетические нарушения присутствуют до рождения, а некоторые генетические нарушения вызывают врожденные дефекты , но многие врожденные дефекты являются скорее пороками развития , чем наследственными . Противоположность наследственному заболеванию - приобретенное заболевание . Большинство видов рака , хотя и связаны с генетическими мутациями в небольшой части клеток организма, являются приобретенными заболеваниями. Некоторые синдромы семейного рака , такие как мутации BRCA , являются наследственными генетическими нарушениями. ^[9]

Диаграмма с примерами болезни, расположенной на каждой хромосоме

Расстройства одного гена (или моногенные расстройства ) является результатом одного мутантного гена. Одногенные расстройства могут передаваться последующим поколениям несколькими способами. Однако геномный импринтинг и однопородительская дисомия могут повлиять на паттерны наследования. Разделение между рецессивным и доминантным типами не является «жестким и быстрым», хотя разделение между аутосомным и X-сцепленным типами является (поскольку последние типы различаются исключительно на основе хромосомного расположения гена). Например, обычная форма карликовости , ахондроплазия , обычно считается доминирующим заболеванием, но дети с двумя генами ахондроплазии имеют тяжелое и обычно летальное заболевание скелета, носителями которого можно считать ахондроплазию. Серповидно-клеточная анемия также считается рецессивным заболеванием, но гетерозиготные носители обладают повышенной устойчивостью к малярии в раннем детстве, что можно охарактеризовать как родственное доминантное состояние. ^[16] Когда пара, в которой один или оба партнера являются больными или носителями моногенного заболевания, желает иметь ребенка, они могут сделать это с помощью экстракорпорального оплодотворения, что позволяет провести предимплантационную генетическую диагностику, чтобы проверить, есть ли у эмбриона генетическое расстройство. ^[17]

Большинство врожденных нарушений обмена веществ , известных как врожденные нарушения обмена веществ, являются результатом дефектов одного гена. Многие такие единичные генные дефекты могут снизить физическую форму пораженных людей и, следовательно, присутствуют в популяции с меньшей частотой по сравнению с тем, что можно было бы ожидать на основе простых вероятностных расчетов. ^[18]

Аутосомно-доминантный

Только одна мутировавшая копия гена будет необходима человеку, страдающему аутосомно-доминантным заболеванием. У каждого пострадавшего обычно есть один пострадавший родитель. ^{[19] : 57} Вероятность того, что ребенок унаследует мутировавший ген, составляет 50%. Аутосомно-доминантные состояния иногда имеют пониженную пенетрантность , что означает, что, хотя требуется только одна мутировавшая копия, не у всех людей, унаследовавших эту мутацию, развивается заболевание. Примеры этого типа расстройства являются болезнь Хантингтона , ^{[19] : 58} нейрофиброматоз типа 1 , нейрофиброматоз типа 2 , синдрома Марфана , наследственным неполипозный колоректальный рак , наследственные множественные экзостозы (очень пенетранта аутосомно - доминантное заболевание), клубневые склероз , болезнь фон Виллебранда , и острая перемежающаяся порфирия . Врожденные дефекты также называют врожденными аномалиями.

Аутосомно-рецессивный

Две копии гена должны быть мутированы, чтобы человек пострадал от аутосомно-рецессивного заболевания. У пораженного человека обычно есть здоровые родители, каждый из которых несет одну копию мутировавшего гена и называется генетическими носителями . У каждого родителя с дефектным геном обычно нет симптомов. ^[20] Два здоровых человека, каждый из которых несет по одной копии мутировавшего гена, имеют 25% риск рождения ребенка с этим заболеванием при каждой беременности. Примеры этого типа расстройства альбинизм , со средней длиной цепи ацил-КоА - дегидрогеназы , муковисцидоз , серповидно - клеточная анемия , болезнь Тея-Сакса , Ниманна-Пика болезнь , спинальной мышечной атрофии и синдром Робертса . Некоторые другие фенотипы, такие как влажная и сухая ушная сера , также определяются аутосомно-рецессивным образом. ^{[21] [22]} Некоторые аутосомно-рецессивные расстройства распространены, потому что в прошлом наличие одного из дефектных генов приводило к небольшой защите от инфекционного заболевания или токсина, такого как туберкулез или малярия . ^[23] Такие заболевания включают муковисцидоз , ^[24] серповидно-клеточную анемию , ^[25] фенилкетонурию ^[26] и талассемию . ^[27]

Х-сцепленный доминантный

Х-сцепленные доминантные расстройства вызываются мутациями в генах Х-хромосомы . Только несколько заболеваний имеют этот образец наследования, ярким примером которого является Х-сцепленный гипофосфатемический рахит . Этим расстройствам подвержены как мужчины, так и женщины, причем мужчины, как правило, страдают более серьезно, чем женщины. Некоторые Х-сцепленные доминантные состояния, такие как синдром Ретта , пигментное недержание мочи типа 2 и синдром Айкарди , обычно приводят к летальному исходу у мужчин в утробе матери или вскоре после рождения, и поэтому преимущественно наблюдаются у женщин. Исключением являются чрезвычайно редкие случаи, когда мальчики с синдромом Клайнфельтера (44 + xxy) также наследуют Х-сцепленное доминантное состояние и проявляют симптомы, более похожие на женские по степени тяжести. Вероятность передачи Х-сцепленного доминантного расстройства у мужчин и женщин различается. Все сыновья мужчины с Х-сцепленным доминантным расстройством не будут затронуты (поскольку они получат Y-хромосому своего отца), но все его дочери унаследуют это заболевание. Женщина с Х-сцепленным доминантным расстройством имеет 50% -ный шанс иметь пораженный плод при каждой беременности, хотя в таких случаях, как пигментное недержание мочи, жизнеспособны только потомки женского пола.

Х-сцепленный рецессивный

Х-сцепленные рецессивные состояния также вызваны мутациями в генах Х-хромосомы. Мужчины страдают гораздо чаще, чем женщины, потому что у них есть только одна Х-хромосома, необходимая для этого состояния. Вероятность передачи заболевания различается у мужчин и женщин. Сыновья мужчины с Х-сцепленным рецессивным заболеванием не пострадают (поскольку они получают Y-хромосому своего отца), но его дочери будут носителями одной копии мутировавшего гена. Женщина, которая является носительницей Х-сцепленного рецессивного заболевания (X ^R X ^r ), имеет 50% -ный шанс иметь сыновей, которые затронуты, и 50% -ный шанс иметь дочерей, которые являются носителями одной копии мутировавшего гена. Х-сцепленные рецессивные состояния включают серьезные заболевания - гемофилию А , мышечную дистрофию Дюшенна и синдром Леша – Найхана , а также распространенные и менее серьезные состояния, такие как облысение по мужскому типу и дальтонизм по красно-зеленому цвету . Х-сцепленные рецессивные состояния могут иногда проявляться у женщин из-за искаженной Х-инактивации или моносомии Х ( синдром Тернера ).

Y-соединенный

Y-сцепленные расстройства вызваны мутациями в Y-хромосоме. Эти состояния могут передаваться только от гетерогаметного пола (например, люди мужского пола) потомству того же пола. Проще говоря, это означает, что Y-сцепленные расстройства у людей могут передаваться только от мужчин их сыновьям; женщины никогда не могут быть затронуты, потому что они не обладают Y-аллосомами.

Y-сцепленные расстройства чрезвычайно редки, но наиболее известные примеры обычно вызывают бесплодие. Воспроизведение в таких условиях возможно только путем предотвращения бесплодия с помощью медицинского вмешательства.

Митохондриальный

Этот тип наследования, также известный как наследование по материнской линии, является самым редким и применим к 13 генам, кодируемым митохондриальной ДНК . Поскольку только яйцеклетки вносят вклад в митохондрии развивающегося эмбриона, только матери (пораженные) могут передавать состояние митохондриальной ДНК своим детям. Примером этого типа расстройства является наследственная оптическая нейропатия Лебера .

Важно подчеркнуть, что подавляющее большинство митохондриальных заболеваний (особенно когда симптомы развиваются в раннем возрасте) на самом деле вызваны дефектом ядерного гена , поскольку митохондрии в основном развиваются немитохондриальной ДНК. Эти заболевания чаще всего возникают по аутосомно-рецессивному наследованию. ^[28]

Генетические расстройства также могут быть сложными, многофакторными или полигенными, что означает, что они, вероятно, связаны с эффектами нескольких генов в сочетании с образом жизни и факторами окружающей среды. Многофакторные нарушения включают болезни сердца и диабет . Хотя сложные расстройства часто группируются в семьях, они не имеют четкой наследственности. Это затрудняет определение риска для человека унаследовать или передать эти расстройства. Сложные расстройства также трудно изучать и лечить, поскольку конкретные факторы, вызывающие большинство этих расстройств, еще не определены. Исследования, направленные на выявление причины сложных заболеваний можно использовать несколько методических подходов для определения генотипа - фенотип ассоциации. Один из методов, подход , основанный на генотипе , начинается с выявления генетических вариантов у пациентов и затем определения связанных клинических проявлений. Это противоположно более традиционному подходу, основанному на фенотипе, и может выявить причинные факторы, которые ранее были скрыты клинической гетерогенностью , пенетрантностью и экспрессивностью.

В родословной полигенные болезни имеют тенденцию «передаваться по наследству», но наследование не соответствует простым образцам, как в случае с менделевскими болезнями. Это не означает, что гены не могут быть обнаружены и изучены. У многих из них также есть сильный экологический компонент (например, артериальное давление ). К другим факторам относятся:

• астма
• аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз
• раки
• цилиопатии
• волчья пасть
• сахарный диабет
• болезнь сердца
• гипертония
• воспалительное заболевание кишечника
• Интеллектуальная недееспособность
• перепады настроения
• ожирение
• рефракционная ошибка
• бесплодие

Хромосомы при синдроме Дауна , наиболее распространенном заболевании человека, вызванном анеуплоидией. Есть три хромосомы 21 (в последнем ряду).

Хромосомное заболевание - это отсутствующая, лишняя или нерегулярная часть хромосомной ДНК. Это может быть из-за атипичного количества хромосом или структурной аномалии в одной или нескольких хромосомах. Примером этих нарушений является трисомия 21 ( синдром Дауна ), при которой имеется дополнительная копия хромосомы 21.

Из-за большого количества известных генетических нарушений диагноз широко варьируется и зависит от заболевания. Большинство генетических нарушений диагностируются до рождения , при рождении или в раннем детстве, однако некоторые, такие как болезнь Хантингтона , могут не обнаруживаться, пока пациент не достигнет зрелого возраста.

Основные аспекты генетического расстройства основаны на наследовании генетического материала. Обладая подробным семейным анамнезом , можно предвидеть возможные расстройства у детей, которые направляют медицинских работников к конкретным тестам в зависимости от расстройства и дают родителям возможность подготовиться к потенциальным изменениям образа жизни, предвидеть возможность мертворождения или рассматривать возможность прерывания беременности . ^[29] Пренатальная диагностика может выявить наличие характерных аномалий в развитии плода с помощью ультразвука или обнаружить присутствие характерных веществ с помощью инвазивных процедур, которые включают введение зондов или игл в матку, например, при амниоцентезе . ^[30]

Не все генетические нарушения напрямую приводят к смерти; однако известных лекарств от генетических заболеваний нет. Многие генетические нарушения влияют на стадии развития, такие как синдром Дауна , в то время как другие приводят к чисто физическим симптомам, таким как мышечная дистрофия . Другие заболевания, такие как болезнь Хантингтона , не проявляют признаков до зрелого возраста. В течение активного периода генетического нарушения пациенты в основном полагаются на поддержание или замедление деградации качества жизни и сохранение автономии пациента . Это включает физиотерапию , обезболивание и может включать выбор программ альтернативной медицины .

От личной геномики к генной терапии

Лечение генетических заболеваний - это непрекращающаяся битва, более 1800 клинических испытаний генной терапии завершены, продолжаются или были одобрены во всем мире. ^[31] Несмотря на это, большинство вариантов лечения сосредоточены на лечении симптомов расстройства в попытке улучшить качество жизни пациентов .

Генная терапия относится к форме лечения, при которой пациенту вводят здоровый ген. Это должно облегчить дефект, вызванный дефектным геном, или замедлить прогрессирование болезни. Основным препятствием была доставка генов к соответствующим клеткам, тканям и органам, пораженным заболеванием. Исследователи изучили, как они могут ввести ген в потенциально триллионы клеток, несущих дефектную копию. Поиск ответа на этот вопрос стал препятствием между пониманием генетического расстройства и его исправлением. ^[32]

Примерно 1 из 50 человек страдает известным моногенным заболеванием, а примерно 1 из 263 человек страдает хромосомным расстройством . ^[7] Около 65% людей имеют проблемы со здоровьем в результате врожденных генетических мутаций. ^[7] Из-за значительного количества генетических нарушений примерно каждый 21 человек страдает генетическим заболеванием, классифицируемым как « редкое » (обычно определяемым как поражающее менее 1 человека из 2000). Большинство генетических нарушений редки сами по себе. ^{[5] [8]} Существует более 6000 известных генетических нарушений ^[4], и в медицинской литературе постоянно описываются новые генетические нарушения. ^[5]

Самое раннее известное генетическое заболевание гоминида было у ископаемого вида Paranthropus robustus , причем более трети особей демонстрировали несовершенный амелогенез . ^[33]

• FINDbase (база данных частоты наследственных заболеваний)
• Генетическая эпидемиология
• Список генетических нарушений
• Группы населения в биомедицине
• Менделирующая ошибка

• Геномика общественного здравоохранения в CDC
• OMIM - онлайн-Менделирующее наследование в человеке, каталог человеческих генов и генетических нарушений
• Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD), Управление редких заболеваний (ORD), Национальные институты здравоохранения (NIH)
• Национальный центр CDC по врожденным дефектам и порокам развития
• Информация о генетических заболеваниях из проекта "Геном человека"
• Глобальный проект генов, Организация по генетическим и редким заболеваниям
• Список генетических заболеваний - Genome.gov