Синдром Кернса – Сайра ( KSS), окулокраниосоматическое заболевание или окулокраниосоматическое нервно-мышечное заболевание с рваными красными волокнами , представляет собой митохондриальную миопатию с типичным началом в возрасте до 20 лет. KSS представляет собой более тяжелый синдромный вариант хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (сокращенно CPEO), синдрома, который характеризуется изолированным поражением мышц, контролирующих движение века (levator palpebrae, orbicularis oculi) и глаза (внеглазные мышцы). Это приводит к птозу и офтальмоплегии соответственно. KSS включает комбинацию уже описанного CPEO, а также пигментную ретинопатию обоих глаз инарушения сердечной проводимости . Другие симптомы могут включать мозжечковую атаксию , слабость проксимальных мышц, глухоту , сахарный диабет , дефицит гормона роста , гипопаратиреоз и другие эндокринопатии . [1] При обоих этих заболеваниях вовлечение мышц может начаться односторонне, но всегда перерастает в двусторонний дефицит, и течение прогрессирует. Это обсуждение ограничивается более серьезным и системно вовлеченным вариантом.
Синдром Кирнса – Сайра | |
---|---|
Другие названия | Окулокраниосоматическое заболевание или окулокраниосоматическое нервно-мышечное заболевание с рваными красными волокнами |
Специальность | Офтальмология |
Признаки и симптомы
Люди с KSS изначально проявляют себя так же, как и люди с типичным CPEO. Начало в первом и втором десятилетии жизни. [ необходима цитата ]
Первым признаком этого заболевания является односторонний птоз или затруднение открытия век, которое постепенно переходит в двусторонний птоз. По мере усугубления птоза человек обычно вытягивает шею, приподнимая подбородок, чтобы не допустить, чтобы веки закрывали зрительную ось. Наряду с коварным развитием птоза движения глаз в конечном итоге становятся ограниченными, заставляя человека больше полагаться на поворачивание головы из стороны в сторону или вверх и вниз для просмотра объектов в периферийном поле зрения . [ необходима цитата ]
Пигментная ретинопатия
KSS приводит к пигментации сетчатки , в первую очередь заднего глазного дна . Внешний вид описывается как "соль и перец". Наблюдается диффузная депигментация пигментного эпителия сетчатки с наибольшим эффектом в области макулы . Это контрастирует с пигментным ретинитом, когда пигментация периферическая. Внешний вид сетчатки при KSS аналогичен таковому при миотонической дистрофии 1 типа (сокращенно DM1). У пациентов с СКШ наблюдается умеренная куриная слепота. Снижение остроты зрения обычно незначительное и встречается только у 40–50% пациентов. [2]
Нарушения сердечной проводимости
Чаще всего это происходит через годы после развития птоза и офтальмоплегии. [2] Атриовентрикулярная (сокращенно АВ) блокада является наиболее частым нарушением сердечной проводимости. Это часто прогрессирует до атриовентрикулярной блокады третьей степени , которая представляет собой полную блокировку электропроводности от предсердия к желудочку. Симптомы сердечной блокады включают обмороки , непереносимость физических упражнений и брадикардию . [ необходима цитата ]
Дефицит церебрального фолата
У пациентов по Кернсу-Сэйру постоянно обнаруживается церебральный дефицит фолиевой кислоты , синдром, при котором уровни 5-MTHF снижаются в спинномозговой жидкости, несмотря на нормальные показатели в сыворотке. [3] В некоторых случаях лечение фолиевой кислотой может облегчить сопутствующие симптомы и частично исправить сопутствующие аномалии головного мозга, особенно если его начать на ранней стадии заболевания. [4] Предполагаемая причина церебральной недостаточности фолиевой кислоты при синдроме Кернса-Сейра - нарушение механизмов сосудистого сплетения , ответственных за переход фолатов из сыворотки в спинномозговую жидкость. [5]
Причина и распространенность
Как описано в оригинальной публикации Кернса в 1965 году и в более поздних публикациях, несовместимые признаки KSS, которые могут возникать, включают слабость мышц лица, глотки, туловища и конечностей, потеря слуха , небольшой рост, электроэнцефалографические изменения, атаксия мозжечка и повышенные уровни спинномозговой жидкости. жидкий белок. [ необходима цитата ]
Синдром Кернса – Сейра в большинстве случаев возникает спонтанно. В некоторых случаях было показано, что он передается по митохондриальному, аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному наследованию. Нет предрасположенности к расе или полу, и нет известных факторов риска. По состоянию на 1992 год в опубликованной литературе было зарегистрировано только 226 случаев. [6] Хотя NIH и другие исследования оценивают частоту встречаемости в популяции от 1 до 3, а некоторые до 9 на 100 000 человек, часто не удается обратиться в специализированные центры и распознать симптомы болезни [6]
Генетика
KSS является результатом делеций в митохондриальной ДНК (мтДНК), которые вызывают определенную совокупность медицинских признаков и симптомов. мтДНК передается исключительно из яйцеклетки матери. [7] Митохондриальная ДНК состоит из 37 генов, обнаруженных в одной кольцевой хромосоме, длина которой составляет 16 569 пар оснований . Среди них 13 генов кодируют белки цепи переноса электронов (сокращенно ETC), 22 кодируют транспортную РНК (тРНК) и два кодируют большие и малые субъединицы, которые образуют рибосомную РНК (рРНК). 13 белков, участвующих в ETC митохондрии, необходимы для окислительного фосфорилирования . Мутации в этих белках приводят к нарушению выработки энергии митохондриями. Этот дефицит клеточной энергии наиболее легко проявляется в тканях, которые сильно зависят от аэробного метаболизма, таких как мозг, скелетные и сердечные мышцы, органы чувств и почки. Это один из факторов, влияющих на митохондриальные заболевания. [ необходима цитата ]
Помимо размера и локализации мутации в проявлении митохондриальной болезни участвуют и другие факторы. Митохондрии размножаются во время каждого деления клеток во время беременности и на протяжении всей жизни. Поскольку при этих заболеваниях мутации митохондрий чаще всего возникают на ранних сроках беременности, дефектными являются только митохондрии в мутировавшей линии. Это приводит к неравномерному распределению дисфункциональных митохондрий в каждой клетке и среди различных тканей тела. Это описывает термин гетероплазматический, который характерен для митохондриальных заболеваний, включая KSS. Распределение мутированной мтДНК в каждой клетке, ткани и органе зависит от того, когда и где происходит мутация. [8] Это может объяснить, почему два пациента с идентичной мутацией в мтДНК могут иметь совершенно разные фенотипы и, в свою очередь, разные синдромы. В публикации Fischel-Ghodsian et al. идентифицировали ту же делецию в мтДНК размером 4977 п.н. у двух пациентов с двумя совершенно разными заболеваниями. У одного из пациентов был характерный KSS, в то время как у другого пациента было совсем другое заболевание, известное как синдром Пирсона костного мозга поджелудочной железы . [9] Ситуация усложняется тем, что в некоторых случаях было показано, что синдром Пирсона в более позднем возрасте прогрессирует в KSS. [10]
Более поздние исследования пришли к выводу, что дупликации мтДНК также могут играть важную роль в определении того, какой фенотип присутствует. Дупликации мтДНК, по-видимому, характерны для всех случаев KSS и синдрома Пирсона, тогда как при CPEO они отсутствуют. [10] [11]
Делеции мтДНК в KSS различаются по размеру (1,3–8 килобайт), а также по положению в митохондриальном геноме . Наиболее частая делеция составляет 4,9 т.п.н. и простирается от положения 8469 до положения 13147 в геноме . Эта делеция присутствует примерно у ⅓ людей с KSS [ необходима ссылка ]
Диагностика
Нейро-офтальмолога , как правило , участвует в диагностике и лечении КСС. Следует подозревать, что у человека есть KSS, на основании результатов клинического обследования. При подозрении на миопатии должна быть увеличена у пациентов , у которых офтальмоплегия не соответствует определенному набору черепных нервов параличи ( глазодвигательный паралич нерва , четвёртая паралич нерва , шестой паралич нерва ). Первоначально часто проводят визуализационные исследования, чтобы исключить более распространенные патологии. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц и может быть дополнен ПЦР- определением мутаций мтДНК. [ необходима цитата ]
Результаты биопсии
Нет необходимости делать биопсию глазной мышцы, чтобы продемонстрировать гистопатологические отклонения. Поперечное сечение мышечных волокон, окрашенных трихромом по Гемёри , просматривают с помощью световой микроскопии . В мышечных волокнах, содержащих большое количество мутировавших митохондрий, наблюдается более высокая концентрация митохондрий. Это придает этим волокнам более темный красный цвет, в результате чего общий вид биопсии можно описать как « рваные красные волокна . Аномалии также могут быть продемонстрированы в образцах биопсии мышц с помощью других гистохимических исследований, таких как окрашивание митохондриальных ферментов, электронная микроскопия, биохимические анализы. мышечной ткани (т.е. активности ферментов цепи переноса электронов), а также путем анализа митохондриальной ДНК мышц » [12].
Лабораторные исследования
Кровь лактат и пируваты уровни обычно повышены в результате увеличения анаэробного метаболизма и уменьшение отношения АТФ : АДФ . Анализ CSF показывает повышенный уровень белка, обычно> 100 мг / дл, а также повышенный уровень лактата. [6]
Управление
В настоящее время не существует лечебного лечения KSS. Поскольку это редкое состояние, есть только отчеты о случаях лечения с очень небольшим количеством данных, подтверждающих их эффективность. Сообщается о нескольких многообещающих открытиях, которые могут поддержать открытие новых методов лечения при дальнейших исследованиях. Клетки-сателлиты отвечают за регенерацию мышечных волокон. Было отмечено, что мутантная мтДНК редко или не обнаруживается в сателлитных клетках, культивируемых от пациентов с KSS. Shoubridge et al. (1997) задали вопрос, может ли мтДНК дикого типа быть восстановлена в мышечной ткани путем стимулирования регенерации мышц. В вышеупомянутом исследовании регенерирующие мышечные волокна были взяты в исходном месте биопсии, и было обнаружено, что они были по существу гомоплазматическими по мтДНК дикого типа. [8] Возможно, с будущими методами стимулирования регенерации мышечных клеток и пролиферации сателлитных клеток функциональный статус пациентов с KSS может быть значительно улучшен. [ необходима цитата ] В
одном исследовании описан пациент с KSS, у которого уровень коэнзима Q10 в сыворотке крови был снижен . Введение 60–120 мг коэнзима Q10 в течение 3 месяцев привело к нормализации уровней лактата и пирувата , улучшению ранее диагностированной АВ-блокады первой степени и улучшению движений глаз. [13]
Скрининговая ЭКГ рекомендуется всем пациентам с ХПЭО. При KSS рекомендуется имплантация кардиостимулятора после развития значительного нарушения проводимости, даже у бессимптомных пациентов. [14]
Следует проводить скрининг на эндокринологические расстройства, включая измерение уровня глюкозы в сыворотке , функциональных тестов щитовидной железы , уровня кальция и магния и уровня электролитов в сыворотке . Гиперальдостеронизм наблюдается у 3% пациентов с KSS. [15]
История
Триада CPEO, двусторонняя пигментная ретинопатия и нарушения сердечной проводимости была впервые описана в клиническом случае двух пациентов в 1958 году Томасом П. Кернсом (1922-2011), доктором медицины, и Джорджем Померой Сейром (1911-1992), доктором медицины. . [16] Второй случай был опубликован в 1960 году Ягером и соавторами, сообщившими об этих симптомах у 13-летнего мальчика. [17] Были опубликованы предыдущие случаи внезапной смерти пациентов с CPEO, иногда документированные как от сердечной аритмии. В других случаях была отмечена особая пигментация сетчатки, но ни в одной из этих публикаций не было документально подтверждено, что эти три патологии возникают вместе как генетический синдром. [18] Кирнс опубликовал определяющий случай в 1965 году, описывая 9 несвязанных случаев с этой триадой. [18] В 1988 году была установлена первая связь между KSS и крупномасштабными делециями митохондриальной ДНК мышц (сокращенно мтДНК) [19] [20] С момента этого открытия многочисленные делеции в митохондриальной ДНК были связаны с развитием KSS. [21] [22] [23]
Рекомендации
- ^ Харви JN, Barnett D (июль 1992). «Эндокринная дисфункция при синдроме Кернса-Сейра». Clin. Эндокринол . 37 (1): 97–103. DOI : 10.1111 / j.1365-2265.1992.tb02289.x . PMID 1424198 . S2CID 24560049 .
- ^ а б Миллер, Нил Р .; Ньюман, Нэнси Дж., Ред. (2007). Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
- ^ Гарсия-Касорла А., Квадрос Е.В., Насименто А., Гарсия-Силва М.Т., Брионес П., Монтойя Дж. И др. (2008). «Митохондриальные заболевания, связанные с недостаточностью церебрального фолата». Неврология . 70 (16): 1360–2. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000309223.98616.e4 . PMID 18413591 . S2CID 44622892 .
- ^ Quijada-Fraile P, O'Callaghan M, Martín-Hernández E, Montero R, Garcia-Cazorla A., de Aragón AM, et al. (2014). «Последующее наблюдение за добавкой фолиевой кислоты для пациентов с церебральной недостаточностью фолиевой кислоты и синдромом Кернса-Сейра» . Orphanet J Rare Dis . 9 : 217. DOI : 10,1186 / s13023-014-0217-2 . PMC 4302586 . PMID 25539952 .
- ^ Спектор Р., Йохансон CE (2010). «Несостоятельность сосудистого сплетения при синдроме Кернса-Сейра» . Cerebrospinal Fluid Res . 7 : 14. DOI : 10,1186 / 1743-8454-7-14 . PMC 2939631 . PMID 20731822 .
- ^ a b c Синдром Кернса-Сейра в eMedicine
- ^ Fine PE (сентябрь 1978 г.). «Митохондриальная наследственность и болезни». Ланцет . 2 (8091): 659–62. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (78) 92764-2 . PMID 80581 . S2CID 40192499 .
- ^ а б Шубридж Э.А., Джонс Т., Карпати Г. (декабрь 1997 г.). «Полное восстановление генотипа мтДНК дикого типа в регенерирующих мышечных волокнах у пациента с точечной мутацией тРНК и митохондриальной энцефаломиопатией» . Гм. Мол. Genet . 6 (13): 2239–42. DOI : 10.1093 / HMG / 6.13.2239 . PMID 9361028 .
- ^ Fischel-Ghodsian N, Bohlman MC, Prezant TR, Graham JM, Cederbaum SD, Edwards MJ (июнь 1992 г.). «Делеция митохондриальной ДНК крови при синдроме Кернса-Сейра» . Педиатр. Res . 31 (6): 557–60. DOI : 10.1203 / 00006450-199206000-00004 . PMID 1635816 .
- ^ а б Поултон Дж., Мортен К.Дж., Вебер К., Браун Г.К., Биндофф Л. (июнь 1994 г.). «Характерны ли дупликации митохондриальной ДНК для синдрома Кернса-Сейра?». Гм. Мол. Genet . 3 (6): 947–51. DOI : 10.1093 / HMG / 3.6.947 . PMID 7951243 .
- ^ Миллер, Нил Р .; Ньюман, Нэнси Дж .; Bioussee, Валери; Керрисон, Джон Б. (2008). "Глава 20, адаптированная из главы 22 Пола Н. Хоффмана". Клиническая нейроофтальмология Уолша и Хойта: основы . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 432–6 .
- ^ Рубин, Ричард М .; Садун, Альфредо А. (2008). «Глава 9.17 Глазные миопатии». В Янофф, Мирон; Дукер, Джейсон (ред.). Офтальмология (Электронный учебник) (3-е изд.). Мосби.
- ^ Огасахара С., Йорифудзи С., Нисикава Ю. и др. (Март 1985 г.). «Улучшение аномального метаболизма пирувата и нарушения сердечной проводимости с помощью коэнзима Q10 при синдроме Кернса-Сейра». Неврология . 35 (3): 372–7. DOI : 10,1212 / WNL.35.3.372 . PMID 3974895 . S2CID 27569662 .
- ^ Грегоратос Г., Абрамс Дж., Эпштейн А.Е. и др. (Октябрь 2002 г.). "Обновление рекомендаций ACC / AHA / NASPE 2002 года по имплантации кардиостимуляторов и антиаритмических устройств: сводная статья: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет ACC / AHA / NASPE по обновлению кардиостимулятора 1998 года Рекомендации) » . Тираж . 106 (16): 2145–61. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000035996.46455.09 . PMID 12379588 .
- ^ Синдром Кирнса-Сейра ~ диагностика в eMedicine
- ^ Кирнс Т.П., Сэйр Г.П. (август 1958 г.). «Пигментный ретинит, внешняя офтальмофегия и полная блокада сердца: необычный синдром при гистологическом исследовании в одном из двух случаев». AMA Arch Ophthalmol . 60 (2): 280–9. DOI : 10.1001 / archopht.1958.00940080296016 . PMID 13558799 .
- ^ Jager BV, Fred HL, Butler RB, Carnes WH (ноябрь 1960 г.). «Возникновение пигментации сетчатки, офтальмоплегии, атаксии, глухоты и блокады сердца. Отчет о случае с результатами вскрытия». Являюсь. J. Med . 29 (5): 888–93. DOI : 10.1016 / 0002-9343 (60) 90122-4 . PMID 13789175 .
- ^ а б Кернс Т.П. (1965). «Внешняя офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки и кардиомиопатия: недавно обнаруженный синдром» . Trans Am Ophthalmol Soc . 63 : 559–625. PMC 1310209 . PMID 16693635 .
- ^ Зевиани М., Мораес К.Т., ДиМауро С. и др. (Сентябрь 1988 г.). «Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра». Неврология . 38 (9): 1339–46. DOI : 10,1212 / wnl.38.9.1339 . PMID 3412580 . S2CID 30046555 .
- ^ Lestienne P, Ponsot G (апрель 1988 г.). «Синдром Кернса-Сейра с делецией мышечной митохондриальной ДНК». Ланцет . 1 (8590): 885. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (88) 91632-7 . PMID 2895391 . S2CID 6811844 .
- ^ Carod-Artal FJ, Lopez Gallardo E, Solano A, Dahmani Y, Herrero MD, Montoya J (сентябрь 2006 г.). «[Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра]». Неврология (на испанском языке). 21 (7): 357–64. PMID 16977556 .
- ^ Лертрит П., Имсумран А., Карнкираваттана П. и др. (1999). «Уникальная делеция митохондриального генома размером 3,5 т.п.н. у тайских пациентов с синдромом Кернса-Сейра» . Гм. Genet . 105 (1–2): 127–31. DOI : 10.1007 / s004390051074 . PMID 10480366 . Архивировано из оригинала на 2000-09-29.
- ^ Сога Ф., Уэно С., Йорифуджи С. (сентябрь 1993 г.). «[Делеции митохондриальной ДНК при синдроме Кернса-Сейра]». Ниппон Риншо (на японском). 51 (9): 2386–90. PMID 8411717 .
Внешние ссылки
- kearns_sayre в NINDS
- Синдром Кирнса-Сайра в отделении редких заболеваний Национального института здоровья
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|