Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы металлопротеазы являются клеточными ингибиторами этих матричных металлопротеиназ (ММР). [1] ММП относятся к семейству цинк- зависимых нейтральных эндопептидаз . [2] Эти ферменты обладают способностью разрушать соединительную ткань . Экспрессия ММП увеличивается при различных патологических состояниях, таких как воспалительные состояния, метаболические заболевания костей, инвазия рака , метастазирование и ангиогенез . Примеры заболеваний: пародонтит , гепатит., гломерулонефрит , атеросклероз , эмфизема , астма , аутоиммунные заболевания кожи и фотостарение дермы, ревматоидный артрит , остеоартрит , рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , хронические язвы, инволюция матки, дефекты эпителия роговицы , резорбция и резорбция метастазов в костях, а также резорбция и резорбция метастазов в костях. [2] [3] Из-за роли ММП в патологических состояниях ингибиторы ММП могут иметь терапевтический потенциал. [3]Некоторые другие белки обладают аналогичными ингибирующими эффектами, однако ни один из них не столь эффективен (нетрины, усилитель С-концевой протеиназы проколлагена (PCPE), индуцирующий реверсию богатый цистеином белок с мотивами Kazal (RECK) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI-2)). У них могут быть другие виды биологической активности, которые еще полностью охарактеризованы. [4]

Ингибиторы ММП в широком смысле можно подразделить на несинтетические (например, эндогенные ) и синтетические . [2] Было идентифицировано несколько мощных ингибиторов ММП, включая гидроксиматы, тиолы , карбамоилфосфонаты , гидроксимочевины , гидразины , β-лактамы , квадратные кислоты и азотистые лиганды. [5]

Есть три класса , обычно используемых ингибиторов для металлопротеиназ .

История [ править ]

Первое поколение ингибиторов ММП основывалось на структуре молекулы коллагена . Эта группа ингибиторов содержит гидроксаматную (-CONHOH) группу, которая связывает атом цинка в активном центре фермента ММП. [6] Первыми ингибиторами ММП, которые были протестированы на пациентах, были Иломастат и Батимастат , ингибиторы ММП на основе гидроксамата. [6] [7] Однако ни одно из соединений не показало хорошей биодоступности при приеме внутрь . [6] На данный
момент периостат (активный ингредиент - доксициклин гиклат) является единственным ингибитором ММП, одобренным США.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Применяется для лечения пародонтита. Другие ингибиторы ММП продемонстрировали серьезные побочные эффекты во время доклинических испытаний . Эти побочные эффекты вызваны недостаточной избирательностью . Большинство ингибиторов ММП не способны воздействовать на определенные ММП, связанные с конкретными патологическими состояниями . Вместо этого они подавляют несколько ММП, некоторые из которых обладают защитными функциями или не связаны с патологией. [5]
ММП считаются многообещающими мишенями для лечения рака. Доклинические исследования эффективности подавления ММП на моделях опухолей были обнадеживающими. По этим результатам были проведены клинические исследования, которые оказались неутешительными. Недавние исследования показали, что ММП могут даже играть парадоксальную роль в прогрессировании опухоли. ММП, по-видимому, обладают способствующими опухоли эффектами, а также подавляющими опухоль эффектами в зависимости от различных контекстов. [8]

Механизм действия [ править ]

Инактивация ММП эндогенными и фармакологическими ингибиторами ММП

Большинство ингибиторов ММП являются хелатирующими агентами . Ингибитор связывается с цинком в активном центре фермента, тем самым блокируя его активность. Возможны другие механизмы ингибирования. [1]
α2-Макроглобулин (α2M) представляет собой ингибитор протеазы , который подавляет активированные ММП. α2M и MMP образуют комплекс, способный инактивировать MMP. [9]
MMP связаны с поверхностью клетки или с внеклеточным матриксом, что предотвращает их диффузию и удерживает MMP под контролем клетки. Одним из механизмов подавления активности ММП является удаление ферментов из их рецепторов.. Соли золота связываются с участком тяжелого металла, отличным от цинксодержащего активного центра, что ингибирует их активность. Активность ММП может быть снижена путем связывания с сайтом расщепления на субстрате, например катехине . [1]
За сродство отвечают две молекулярные особенности большинства ингибиторов ММП . Один представляет собой хелатирующий фрагмент, который взаимодействует с ионом цинка, а другой - гидрофобный.расширение от каталитического сайта, которое проецируется в карман S1 '(группа P1') металлопротеиназы. Структурное различие MMPs 'находится в основном на стороне S1', и, модифицируя группу P1 ', можно развить селективность ингибитора. [10]

Разработка лекарств [ править ]

Различные потенциальные ингибиторы ММП будут объяснены в следующих разделах, включая информацию об их развитии, взаимосвязи между структурой и активностью и фармакокинетике.

Новаторские гидроксаматные структуры [ править ]

Первое поколение ингибиторов ММП основывалось на структуре молекулы коллагена. В конструкции этих ингибиторов основная белковая основа коллагена сохраняется, но амидная связь заменяется цинк-связывающей группой. [11] Эта группа ингибиторов содержит гидроксаматную (-CONHOH) группу, которая связывает атом цинка в активном центре фермента ММП, поэтому эта группа называется «ингибиторами ММП на основе гидроксамата». [6] Пример можно увидеть в Маримастате , ингибиторе первого поколения, который имеет аналогичный формат основной цепи и боковой цепи с коллагеном.

Маримастат по сравнению с коллагеном

Иломастат и батимастат были первыми двумя ингибиторами ММП, испытанными на пациентах. Оба они являются ингибиторами ММП на основе гидроксаматов и имеют схожую общую структуру.

Пептидомиметические гидроксаматы на основе коллагена

Ингибиторы ММП на основе гидроксамата проявляют превосходную противораковую активность в отношении опухолевых клеток, но клинические характеристики этих соединений неутешительны. Фактором, способствующим этому разочарованию, было то, что они являются ингибиторами широкого спектра действия многих подтипов ММП, которые во многих случаях могут также ингибировать членов семейства протеаз ADAM. При испытании на пациентах они вызвали ограничивающую дозу мышечную и скелетную боль у ряда пациентов. [5] [7] Только когда структуры ингибиторов ММП могут быть скорректированы для придания селективности и отмены токсичности , они смогут достичь клинического эффекта в химиотерапии рака. [7]

Ингибиторы на основе гидроксаматов нового поколения [ править ]

За новаторскими ингибиторами на основе гидроксамата последовал набор молекул «нового поколения» с функциями, включающими замещенный арил , сульфонамид и группу, связывающую гидроксамат цинка.

Ингибиторы ММП нового поколения на основе гидроксаматов

В MMI-270 есть также заместитель типа боковой цепи аминокислоты на атоме углерода, который является α по отношению к гидроксамату, наряду с боковой цепью сульфонамида (который, как позже было показано, не является необходимым). Гидроксамат N-арилсульфонил-α-аминокислоты MMI-270 имитирует мотив сукцината маримастата . Cipemastat , который был разработан в качестве ММР-1 , -3 и -9 коллагеназы ингибитора для лечения от ревматоидного - и костно -arthritis, также имеет маримастат сукцинат мотив. Его клинические испытания были прекращены досрочно.
MMI-166 имеет N-арилсульфонил-α-аминокарбоксилатную цинк-связывающую группу, отличную от связывающей гидроксамат-цинк группы, наблюдаемой в MMI-270 и ципемастате. В нем также есть триарильное замещение, которого не было в других структурах. ABT-770 и Приномастат также имеют арильное замещение. В ABT-770 два фенильных кольца связаны напрямую, но в Приномастате два фенильных кольца связаны атомом кислорода , образуя дифениловый эфир . Эти три перестановки направляют SAR от MMP-1 к «глубоким карманам» MMP, таким как желатиназы . ABT-770 проявляет противоопухолевую активность на животных моделях, но легко метаболизируется до метаболита амина. что вызывает фосфолипидоз . MMI-166 продемонстрировал противоопухолевую активность на многочисленных моделях животных, но данные о его клинической эффективности отсутствуют. С другой стороны, приномастат - один из наиболее изученных ингибиторов ММП. Он показал превосходную доклиническую противоопухолевую эффективность у животных , но повторяющимся ограничением для этих гидроксаматов (в частности, приномастата) является метаболизм лекарственного средства, включая потерю группы, связывающей гидроксамат цинка.

Последующие ингибиторы ММП нового поколения на основе гидроксамата


За этими ингибиторами последовала следующая группа ингибиторов на основе гидроксамата, которые фокусируются на подавлении метаболизма, минимизации ингибирующей активности MMP-1 и контроле селективности подтипа с помощью дизайна на основе структуры. Тетрагидропираны в вводит RS-130830 стерический блок , который подавляет метаболизм, который бы решить эту проблему , что предыдущее поколение ингибиторов показало. Результаты его клинической оценки пока не разглашаются. 239796-97-5 имеет улучшенные свойства селективности ADME и MMP-1 и продемонстрировал превосходную пероральную эффективность на модели остеоартрита на животных. Хотя терапевтическая цель этих ингибиторов - не рак, как это было для большинства ингибиторов ММП.[7]

Ингибиторы на основе тиолов нового поколения [ править ]

Ребимастат

Ребимастат представляет собой ингибитор ММП широкого спектра действия с тиоловой цинк-связывающей группой. Он имеет пероральную биодоступность и является непептидным миметиком коллагена. Ребимастат обладает некоторой избирательностью, поскольку он не подавляет все операции MMP. Металлопротеиназы, которые высвобождают TNF-альфа , TNF-II, L-селектин , IL-1-RII и IL-6 , например, не ингибируются Ребимастатом.
В фазе I клинических испытаний не было признаков дозозависимой токсичности для суставов и стабилизации заболевания. Артралгия была отмечена во II фазе ранних исследований рака молочной железы , что было связано с токсичностью ингибитора ММП. Ребимастат использовался в паклитакселе./ Лечение карбоплатином в III фазе. Результаты испытания показали более высокую частоту побочных реакций без улучшения выживаемости.

Таномастат


Клинические испытания таномастата , альфа - ((фенилтио) метил) карбоксилата, показали аналогичные результаты. Он показал хорошую устойчивость к заболеванию и переносимость в испытаниях солидных опухолей фазы I и хорошую переносимость при запущенном раке в сочетании с этопозидом . Однако его эффективность не была доказана. Таномастат показал значительную гепатотоксичность при лечении рака в сочетании с цисплатином и этопозидом, хотя при лечении доксорубицином он показал хорошую переносимость и пониженную токсичность с 5-фторурацилом и лейковорином .
Многие соединения тиоловых цинк-связывающих групп хорошо растворимы в воде и являются воздухом.стабильны в плазме, и эти группы будут продолжать разработку ингибиторов ММП. [7]

Ингибиторы на основе пиримидина [ править ]

Ro 28-2653

Ro 28-2653 обладает высокой селективностью по отношению к MMP-2 , MMP-9 и мембране типа 1 ( MT-1 ) -MMP. Это противоопухолевое и антиангиогенное средство с пероральной биодоступностью. Ингибирование ТАСЕ и ММР-1 связано с побочными эффектами для опорно-двигательного аппарата, наблюдаемыми у ингибиторов гидроксамат-металлопротеиназы, но это соединение сохраняет ферменты. [12] Было показано, что он уменьшает рост опухолей при раке носа у крыс, а также в культурах клеток рака простаты . Соединение оказывает умеренное влияние на жировую ткань мышей.и никаких переделок на суставах. На основании этого делается вывод, что класс ингибиторов с меньшей вероятностью вызывает нервно-мышечные побочные эффекты. В активном центре структуры находится хелатирование пиримидинетриона, а участки фенила и пиперидинила занимают карманы связывания S1 'и S2' ММР-8 .

Соединение 556052-30-3 аналогично Ro 28-2653, но включает 4 - ((2-метилхинолин-4-ил) метокси) фенильную боковую цепь, которая является селективной к ТАСЕ.
5- (спиропирролидин-5-ил) пиримидинетрион представляет собой соединение, названное 848773-43-3, которое является мощным ингибитором ММР-2, ММР-9 и ММР-13, не содержащим ММР-1 и ТАСЕ.
Путем замены 1,3,4-оксадиазол-2-ил гетероарила на C-4 'сегмента дифенилового эфира для достижения селективности MMP-13 по сравнению с MMP MT-1, получили соединение 420121-84-2. Соединение имеет IC 50 (половина максимальной ингибирующей концентрации) 1 нМ для MMP-13.
I125-радиоактивные пиримидинетрионы, которые имеют аналогичную структуру, были сделаны для использования при повышенном атеросклерозе MMP-9 и повышенном раке MMP-2 и MMP-9.


Этот класс ингибиторов ММП легко синтезировать и достаточно эффективен для клинической оценки.

Соединение 544678-85-5
Пиримидин дикарбоксамид

Соединение 544678-85 является новейшим ингибитором на основе пиримидина, это соединение представляет собой пиримидин-4,6-дикарбоксамид, который является очень сильнодействующим и селективным по отношению к MMP-13. Соединение имеет петлю специфичности, которая внутри кармана S1 'и его 3-метил-4-фторгруппа достаточно проксимальна по отношению к цинку, чтобы изменить водную составляющую. Эти соединения обладают хорошей биодоступностью при пероральном приеме и свойствами, которые делают их хорошими кандидатами в качестве ингибиторов подтипа заболеваний, связанных с MMP-13, и в будущем. [7]


Пиримидина dicarboxamides высоко селективные ингибиторы ММР-13. В кармане S1 'MMP-13 находится боковой карман S1', который является уникальным для матричной металлопротеиназы. Пиримидиндикарбоксамиды связываются с этим боковым карманом, что увеличивает селективность. Роль MMP-13 заключается в расщеплении фибриллярного коллагена при нейтральном pH, а более высокие уровни мРНК MMP-13 обнаруживаются при карциноме груди и суставах при остеоартрите.

Пример ингибитора пиримидиндикарбоксамида на изображении не взаимодействует с каталитическим ионом цинка, а скорее связывается с боковым карманом S1 '. [10] Одно пиридильное плечо расположено у входа в карман S1 ', в то время как другое пиридильное плечо проходит через карман S1' в боковой карман. [13]

Ингибиторы на основе гидроксипирона [ править ]

Соединение 868368-30-3

Сильные и селективные ингибиторы MMP-3 были разработаны с использованием гидроксипирона в качестве группы, связывающей цинк. За счет присоединения арильной основной цепи к положению 2 пиронового кольца была получена большая селективность. На гидроксипироновом кольце доступны три позиции для присоединения скелетов: позиции 2, 5 и 6. [14]
Ингибиторы ММП на основе гидроксипирона структурно соответствуют пиримидинетрионам. Новым ингибитором является соединение 3-гидроксипиран-4-он, номинированное 868368-30-3. Он является селективным по отношению к MMP-3, и его 0,0- бидентатное хелатирование цинка является структурной частью, которая, как предполагается, отвечает за распознавание MMP . [7]

Ингибиторы на основе фосфора [ править ]

Пример фосфинового ингибитора ММП CAS Reg. № 582311-81-7

Исследование ингибиторов ММП с цинк-связывающими группами на основе фосфора было сосредоточено на α-бифенилсульфониламинофосфонатах. Эти ингибиторы связываются через два фосфонатных атома кислорода. Были разработаны ингибиторы фосфонатов, которые проявляют селективность в отношении ММП-8 по сравнению с другими ММП. Селективные ингибиторы MMP-8 могут быть полезны при лечении острого заболевания печени и рассеянного склероза [15]. Сообщалось, что фосфиновые ингибиторы MMP нацелены на MMP-11 и MMP-13. MMP-13 играет роль в деградации хряща при остеоартрите. Эти фосфинатные ингибиторы ММП содержат фенильные сегменты, которые, как считается, ответственны за селективность к ММП-13. Фосфиновая группа этих ингибиторов (R 1R 2 (O) OH) связывается как цинковый лиганд. Заместители R 1 и R 2 влияют на эффективность ингибирования. [7]
Были разработаны ингибиторы фосфинатов, которые показали высокую селективность в отношении MMP-11. Производные на основе фенильных колец показали лучшую селективность. MMP-11 может быть полезной мишенью для онкогенеза при раке груди.

Способ связывания карбамоилфосфоната с активным центром Zn 2+ ММП

Ингибиторы на основе фосфора с карбамоилфосфонатными цинк-связывающими группами не связываются через два кислорода фосфоната. Карбамоилфосфонатные связывающие цинк группы связывают Zn 2+ через кислород фосфоната и кислород альфа-карбонила с фосфонатом. Это связывание образует 5-членное хелатное кольцо, которое похоже на связывание гидроксамовой кислоты. Амидная связь из карбамоильного фосфоната обеспечивает водородную связь донор для белковых взаимодействий и амидная группа имеет электронную донорную способность , что обеспечивает сильное Zn 2+
хелатирование. Группы, связывающие карбамоилфосфонат цинка, имеют общий отрицательный заряд, который препятствует проникновению этих ингибиторов в клетки и ограничивает их проникновение во внеклеточное пространство. Это предотвращение проникновения клеток способствует низкой токсичности этих ингибиторов. Ингибиторы с карбамоилфосфонатной цинк-связывающей группой являются селективными в отношении ММП-2 . MMP-2 может быть полезной мишенью для опухолевой инвазии и ангиогенеза . Был разработан ингибитор карбамоилфосфоната, который воздействует на ММП-2 и ММП-9, не затрагивая другие ММП. Это соединение показало ингибирующую активность в отношении инвазии клеток и колонизации опухолей . В исследованиях in vivo этот ингибитор показал эффективность при пероральном применении.дозирование и введение в брюшную полость (внутрибрюшинно). Он показывает медленное всасывание , быстрое выведение и низкую биодоступность при приеме внутрь . Длительное всасывание способствует устойчивой эффективности. Ингибиторы с карбамоилфосфонатными цинк-связывающими группами растворимы в воде при физиологическом pH. [15]

Ингибиторы на основе тетрациклина [ править ]

Основная структура тетрациклина, хелатирующего металл (М)

Тетрациклины - это антибиотики, которые также обладают ингибирующей активностью в отношении ММП. Они хелатируют ион Zn 2+ , тем самым подавляя активность ММП. Считается, что тетрациклины также влияют на экспрессию ММП и протеолитическую активность. [16]

Доксициклин

Доксициклин - это полусинтетический тетрациклин, который был изучен для применения в стоматологии и медицине. Его влияние на такие заболевания, как пародонтит и рак, было исследовано. [2] Доксициклин почти полностью всасывается, его биодоступность в среднем составляет около 95%, а при одновременном приеме с пищей снижается на 20%. Его объем распределения составляет 50–80 л (0,7 л / кг). Связывание с белками составляет 82–93%. Он выводится из организма с мочой и калом. Доксициклин доступен в пероральной и внутривенной форме. [17] Доксициклин проявлял ингибирующую активность в отношении MMP-2 и MMP-9. [2]Экспрессия и активность MMP-2 и MMP-9 часто повышаются при раке человека. Повышенная экспрессия и активность коррелируют с поздней стадией опухоли, увеличением метастазов и прогнозом . [8]
Химически модифицированные тетрациклины (CMT) были разработаны для изучения их ингибирующего потенциала. Большинство исследований тетрациклинов и CMT показали, что они могут ингибировать активность MMP.

Химически модифицированный тетрациклин COL-3, Metastat

Было продемонстрировано, что один CMT, называемый COL-3 или метастат, является мощным ингибитором MMP. COL-3 имеет тетрациклиновый каркас, незамещенный в положениях C4 – C9. [16]
Преимущества CMT по сравнению с обычными тетрациклинами заключаются в том, что постоянное употребление не приводит к токсичности для желудочно-кишечного тракта, и более высокие уровни в плазме могут быть достигнуты в течение длительного периода времени, уменьшая частоту введения .
В фармакокинетике из COL-3 была изучена на крысах. COL-3 медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. 3% выводится через мочевыводящие пути, а 55–66% выводится с калом. Препарат высоко липофильныйи способен преодолевать гематоэнцефалический барьер в более высоких дозах. COL-3 накапливается в более высоких концентрациях в сердечной ткани и яичках . В клинических испытаниях было показано, что связывание с белками плазмы высокое (~ 94,5%). Большая часть COL-3 связывается с сывороточным альбумином . [2]

Эндогенные ингибиторы [ править ]

Активность ММП регулируется на различных уровнях, например, эндогенными ингибиторами, такими как α2-макроглобулин, и тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). [18]
α2-макроглобулин регулирует широкий спектр протеаз , тогда как ТИМП являются более специфическими эндогенными ингибиторами ММП. α2-макроглобулин - это распространенный белок плазмы, который действует в тканевых жидкостях. [8] Гликопротеин плазмы состоит из четырех субъединиц. [19] α2-макроглобулин не ингибирует активацию ММП или самих ММП. [8] Он захватывает протеиназы, такие как ММП, и образует с ними комплекс . [19]Комплекс подвергается эндоцитозу и очищается с помощью белка, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности . [8]
У людей было обнаружено 4 различных ТИМП. Это секретируемые белки с низким молекулярным весом . ТИМП нековалентно связываются с активным сайтом ММП. [18] Считается, что изменения уровней ТИМП играют роль в патологических состояниях, связанных с несбалансированной активностью ММП. [19] ТИМП состоят из 184–194 аминокислот. Эти ингибиторы подразделяются на два домена, N-концевой и C-концевой . [19]N-концевые области четырех TIMP имеют общую структуру. Все они содержат двенадцать остатков цистеина, которые образуют шесть дисульфидных связей . Эти связи имеют решающее значение для конформации N-конца и его активности по ингибированию MMP. C-терминалы TIMP отличаются друг от друга. [8] N-концевая субъединица способна ингибировать ММП. Форма молекулы ТИМП соответствует активному центру ММП. ТИМП контактирует с каталитической щелью ММП аналогично субстрату. ТИМП ингибируют все ММП, кроме ТИМП-1, который не ингибирует МТ-1-ММП. [19]
Есть некоторые различия в тормозных предпочтениях ТИМП. Например, ТИМП-1 способствует ингибированию ММП-9. Другими примерами являются ТИМП-2 и ТИМП-4, которые являются более сильными ингибиторами ММП-2, чем ингибиторы ММП-9. [8]
ТИМП потенциально могут быть полезны при таких заболеваниях, как сердечно-сосудистые заболевания и рак. Применение ТИМП в качестве терапевтического инструмента с помощью генной терапии или прямого применения белков все еще находится на ранних стадиях разработки. Предпочтительно ингибировать определенные MPP, которые играют роль в патологических состояниях. Поскольку ТИМП ингибируют несколько ММП, желательно разработать сконструированные ТИМП с измененной специфичностью. [19]

Текущий статус [ править ]

Основная цель разработки ингибиторов ММП - селективность. Ожидается, что нацеливание на определенные MMP повысит эффективность и предотвратит побочные эффекты, такие как скелетно-мышечный синдром (MSS). [15] Трехмерные структуры ингибиторов ММП дают представление о структурных отношениях селективности. Скрининг с высокой пропускной способностью также может увеличить шансы обнаружения ингибиторов с высокой селективностью. [13]

См. Также [ править ]

  • Матричная металлопротеиназа
  • Ингибиторы ММП
  • Коллаген
  • Рак
  • Пародонтит
  • Артрит
  • Ревматоидный артрит
  • Остеоартроз
  • Тетрациклин
  • Периостат

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Фредерик, В. (1999). «Ингибирование матричной металлопротеиназы: от юрского периода до третьего тысячелетия». Ann NY Acad Sci . 878 (1): 388–403. Bibcode : 1999NYASA.878..388W . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb07697.x . PMID  10415743 .
  2. ^ Б с д е е Ачарьей, MR; Venitz, J .; Фигг, WD; Спарребум, А. (2004). «Химически модифицированные тетрациклины как ингибиторы матриксных металлопротеиназ». Обновления устойчивости к лекарствам . 7 (3): 195–208. DOI : 10.1016 / j.drup.2004.04.002 . PMID 15296861 . 
  3. ^ a b Уиттакер, Марк; Эйскоу, Эндрю (2001). «Матричные металлопротеиназы и их ингибиторы - текущее состояние и будущие задачи». Сотовые передачи . 17 (1): 3–14.
  4. ^ Бейкер, Эндрю; Дилан Р. Эдвардс; Джиллиан Мерфи (октябрь 2002 г.). «Ингибиторы металлопротеиназ: биологическое действие и терапевтические возможности» . J Cell Sci . 115 (19): 3719–3727. DOI : 10,1242 / jcs.00063 . PMID 12235282 . 
  5. ^ а б в Дюррант, JD; де Оливейра, CAF; Маккаммон, Дж. А. (2011). «Основанные на пироне ингибиторы металлопротеиназ 2 и 3 типов могут работать как конформационно-селективные ингибиторы» . Химическая биология и дизайн лекарств . 78 (2): 191–198. DOI : 10.1111 / j.1747-0285.2011.01148.x . PMC 3135671 . PMID 21609408 .  
  6. ^ а б в г Браун, PD (1997). «Ингибиторы матриксных металлопротеиназ в лечении рака». Медицинская онкология . 14 (1): 1–10. DOI : 10.1007 / BF02990939 . PMID 9232605 . 
  7. ^ a b c d e f g h Фишер, Дж. Ф.; Mobashery, С. (2006). «Последние достижения в разработке ингибиторов ММП». Рак Метастазы Rev . 25 (1): 115–136. DOI : 10.1007 / s10555-006-7894-9 . PMID 16680577 . 
  8. ^ a b c d e f g Хуа, H .; Li, M .; Луо, Т; Инь, Й .; Цзян, Y (2011). «Матричные металлопротеиназы в опухолевом генезе: развивающаяся парадигма». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (23): 3853–3868. DOI : 10.1007 / s00018-011-0763-х . PMID 21744247 . 
  9. ^ Чен, Дж .; Чу ý.; Cao, J .; Wang, W .; Liu, J .; Ван, Дж. (2011). «Влияние токсина Т-2 и селена на экспрессию матриксных металлопротеиназ в хондроцитах (MMP-1, MMP-13), α2-макроглобулина (α2M) и TIMP». Токсикология in vitro . 25 (2): 492–499. DOI : 10.1016 / j.tiv.2010.12.001 . PMID 21144892 . 
  10. ^ а б Энгель, СК; Pirard, B .; Schimanski, S .; Kirsch, R .; Habermann, J .; Klingler, O .; Wendt, KU (2005). «Структурные основы высокоселективного ингибирования MMP-13» . Химия и биология . 12 (2): 181–189. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2004.11.014 . PMID 15734645 . 
  11. ^ Whittaker, M .; Флойд, CD; Brown, P .; Gearing, AJH (1999). «Дизайн и терапевтическое применение ингибиторов матриксных металлопротеиназ». Chem. Ред . 99 (9): 2735–2776. DOI : 10.1021 / cr9804543 . PMID 11749499 . 
  12. ^ Maquoi, E .; Sounni, NE; Devy, L .; Olivier, F .; Frankenne, F .; Krell, HW; Ноэль, А. (2004). «Противоинвазивная, противоопухолевая и антиангиогенная эффективность производного пиримидин-2,4,6-триона, перорально активного и селективного ингибитора матриксных металлопротеиназ» . Clin Cancer Res . 10 (12): 4038–4047. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-04-0125 . PMID 15217936 . 
  13. ^ а б Пирар, B (2007). «Понимание структурных детерминант для селективного ингибирования матриксных металлопротеиназ». Открытие наркотиков сегодня . 12 (15–16): 640–646. DOI : 10.1016 / j.drudis.2007.06.003 . PMID 17706545 . 
  14. ^ Yan, Y.-L .; Миллер, MT; Cao, Y .; Коэн, С.М. (2009). «Синтез ингибиторов матричной металлопротеиназы на основе гидроксипирона и гидрокситиопирона: разработка взаимосвязи структура-активность» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (7): 1970–1976. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.02.044 . PMC 2833267 . PMID 19261472 .  
  15. ^ a b c Якобсен, JA; Майор Джорден, JL; Миллер, MT; Коэн, С.М. (2010). «Связывать или не связывать цинк: исследование инновационных подходов к улучшенному ингибированию металлопротеиназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1803 (1): 72–94. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2009.08.006 . PMID 19712708 . 
  16. ^ а б Закери, Б .; Райт, GD (2008). «Химическая биология антибиотиков тетрациклинового ряда». Биохимия и клеточная биология . 86 (2): 124–136. DOI : 10.1139 / o08-002 . PMID 18443626 . 
  17. ^ Agwuh, KN; Макгоуэн, А. (2006). «Фармакокинетика и фармакодинамика тетрациклинов, включая глицилциклины» . Журнал антимикробной химиотерапии . 58 (2): 256–265. DOI : 10,1093 / JAC / dkl224 . PMID 16816396 . 
  18. ^ a b Rundhaug, JE (2003). «Матричные металлопротеиназы, ангиогенез и рак». Clin Cancer Res . 9 (2): 551–554. PMID 12576417 . 
  19. ^ a b c d e е Nagase, H .; Visse, R .; Мерфи, Г. (2006). «Структура и функция матричных металлопротеиназ и ТИМП» . Сердечно-сосудистые исследования . 69 (3): 562–573. DOI : 10.1016 / j.cardiores.2005.12.002 . PMID 16405877 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • запись в cambridgemedchemconsulting
  • Запись продукта Sigma