Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Другие именаСиндром Канале-Смита , [1]
СпециальностьИммунология Отредактируйте это в Викиданных

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром ( ALPS ) - это форма лимфопролиферативного расстройства (LPD). Влияет на апоптоз лимфоцитов . [2]

Это редкое генетическое нарушение аномального выживания лимфоцитов, вызванное дефектным Fas- опосредованным апоптозом . [3] Обычно после инфекционного инсульта иммунная система подавляет активность за счет увеличения экспрессии Fas на активированных В- и Т-лимфоцитах и ​​Fas-лиганда на активированных Т-лимфоцитах. Fas и Fas-лиганд взаимодействуют, чтобы запустить каспазный каскад, что приводит к апоптозу клеток. Пациенты с АЛПС имеют дефект в этом пути апоптоза, ведущий к хронической доброкачественной лимфопролиферации, аутоиммунным заболеваниям и вторичному раку. [4]

Презентация [ править ]

У всех людей с АЛПС есть признаки лимфопролиферации, что делает ее наиболее частым клиническим проявлением болезни. Повышенная пролиферация лимфоидных клеток может привести к увеличению размера лимфоидных органов, таких как лимфатические узлы и селезенка ( лимфаденопатия и спленомегалия , присутствующие соответственно у более 90% и более 80% пациентов). Печени увеличена ( гепатомегалия ) в 30 - 40% пациентов.

Аутоиммунное заболевание - второе по частоте клиническое проявление, которое чаще всего требует лечения. Аутоиммунные цитопении: чаще всего. Может быть от легкой до очень тяжелой. Может быть прерывистым или хроническим. [5] К ним относятся: аутоиммунная гемолитическая анемия , аутоиммунная нейтропения , аутоиммунная тромбоцитопения .

Другие признаки могут влиять на системы органов, аналогичные системной красной волчанке (реже, поражает <5% пациентов). Симптомы нервной системы включают: аутоиммунную мозжечковую атаксию ; Синдром Гийена – Барре ; поперечный миелит . Могут быть обнаружены желудочно-кишечные симптомы, такие как аутоиммунный эзофагит, гастрит, колит, гепатит, панкреатит или (дерматологическая) крапивница , (легочный) облитерирующий бронхиолит , (почечный) аутоиммунный гломерулонефрит , нефротический синдром .

Другим признаком являются раковые заболевания, такие как лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы, которые, по-видимому, увеличиваются [1], возможно, из - за РНК-положительности, кодируемой вирусом Эпштейна-Барра . Могут возникнуть некоторые карциномы. Незатронутые члены семьи с генетическими мутациями также подвержены повышенному риску развития рака.

Генетика [ править ]

Это состояние обычно вызвано мутациями в гене FAS. Сообщалось о редких случаях из-за мутаций в других генах, включая ген лиганда FAS. [6] Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, но оно показывает неполную пенетрантность, и до 40% людей с мутацией FAS не проявляют симптомов. [7]

Диагноз [ править ]

  • Повышенный уровень двойных отрицательных Т-лимфоцитов (ДНТ) в периферической крови [8]
    • Требуется для диагностики
    • Иммунофенотип: CD3 + / CD4- / CD8- / TCRalpha / beta +
    • Измерено проточной цитометрией : нормальные значения <2,5% от общего количества Т-клеток; <1% от общего количества лимфоцитов в периферической крови
    • Заметные возвышения> 5% практически патогномоничны для ALPS
    • Небольшие повышения также обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях.
    • Считается, что это цитотоксические Т-лимфоциты, утратившие экспрессию CD8.
    • Неизвестно, является ли причиной болезни или эпифеноменом
    • Может ложно повышаться при лимфопении или ложно снижаться при иммуносупрессивном лечении
  • Биомаркеры [9] [10]
    • Поликлональная гипергаммаглобулинемия [11]
    • Повышенная сыворотка FASL
    • Повышенный уровень IL-10 и / или IL-18 в плазме
    • Повышенный уровень витамина B12 в плазме или сыворотке крови
  • Аутоантитела : неспецифические. Могут иметь антитела к клеткам крови (DAT, антинейтрофильные, антитромбоцитарные). Также может иметь положительный ANA, RF, ANCA
  • Дефектный апоптоз, опосредованный Fas in vitro
    • Требуется для диагностики по старому определению. Теперь можно использовать для постановки диагноза; однако для постановки диагноза не требуется.
    • Время и трудоемкость анализа.
    • Т-клетки пациента и нормального контроля, поддерживаемые в культуре в течение> 10 дней при стимуляции митогена и экспансии IL-2, а затем подвергались воздействию моноклональных антител против Fas IgM
    • Т-клетки пациента с ALPS: не умирать под воздействием моноклональных антител против Fas. Нормальные Т-клетки здорового пациента - нет.
    • Ложноотрицательный результат при соматическом варианте Fas ALPS и варианте FasL ALPS
  • Генетические мутации в генах, вызывающих ALPS (см. Ниже)

Диагностический алгоритм [ править ]

Старые диагностические критерии заболевания включали: [12] Хроническую доброкачественную лимфопролиферацию, повышенный уровень DNT в периферической крови и дефектный апоптоз, опосредованный Fas in vitro.

Новые критерии [13] требуют хронической доброкачественной лимфопролиферации (более шести месяцев лимфаденопатии и / или спленомегалии), повышенных ДНТ периферической крови. Первичным элементом диагностики является дефектный in vitro Fas-опосредованный апоптоз и соматическая мутация или мутация зародышевой линии в гене, вызывающем ALPS (FAS, FASL, CASP10).

Второстепенным элементом диагностики являются повышенные биомаркеры (sFASL в плазме более 200 пг / мл, IL-10 в плазме> 20 пг / мл, витамин B12 в плазме или сыворотке> 1500 нг / л, IL-18 в плазме> 500 пг / мл) и иммуногистохимические данные. результаты биопсии соответствуют ALPS, как определено опытным гематопатологом. Другим признаком является аутоиммунная цитопения и поликлональная гипергаммаглобулинемия, а также наличие в семейном анамнезе АЛПС или доброкачественной лимфопролиферации.

Окончательный диагноз - хроническая доброкачественная лимфопролиферация и / или повышенный уровень DNT периферической крови плюс один первичный дополнительный критерий. Вероятный диагноз тот же, но с одним второстепенным дополнительным критерием.

Классификация [ править ]

Номенклатура 2003 г. [12]

  • IA - Fas
  • IB - лиганд Fas
  • IIA - Каспаза 10
  • IIB - Каспаза 8
  • III - неизвестно
  • IV - Гомолог вирусного онкогена нейробластомы РАН

Пересмотренная номенклатура (2010 г.) [13]

  • АЛЬПС-ФАС: Фас. Мутации FAS зародышевой линии. 70% пациентов. Аутосомно-доминантный. Описаны доминантно-отрицательные и гаплонедостаточные мутации. [14]
  • ALPS-sFAS: Фас. Соматические мутации FAS в компартменте DNT. [15] 10% пациентов
  • ALPS-FASL: лиганд Fas . Мутации FASL зародышевой линии. 3 зарегистрированных случая
  • ALPS-CASP10: каспаза 10 . Мутация CASP10 зародышевой линии. 2% пациентов
  • ALPS-U: Не определено. 20% пациентов
  • CEDS: состояние дефицита каспазы 8. Больше не считается подтипом ALPS, но представляет собой отдельное заболевание.
  • RALD : NRAS , KRAS . Соматические мутации в NRAS и KRAS в лимфоцитарном компартменте. Больше не считается подтипом ALPS, но представляет собой отдельную болезнь.

Лечение [ править ]

Лечение чаще всего направлено на аутоиммунное заболевание и может потребоваться для лечения объемной лимфопролиферации. Терапия первой линии включает кортикостероиды (очень активные, но токсичные при хроническом применении) и IVIgG, которые не так эффективны, как при других синдромах иммунной цитопении.

Терапия второй линии включает: микофенолятмофетил (целлцепт) [16], который инактивирует инозинмонофосфат, наиболее изученный в клинических испытаниях с различными ответами (рецидив, разрешение, частичный ответ). Он не влияет на лимфопролиферацию и не снижает ДНТ без лекарственного взаимодействия. Это лечение обычно используется у пациентов, которым требуется хроническое лечение, основанное на переносимости и эффективности. Это может вызвать гипогаммаглобулинемию (преходящую), требующую замены IVIgG.

Сиролимус (рапамицин, рапамун), который является ингибитором mTOR ( мишень рапамицина у млекопитающих ) [17], может быть активен у большинства пациентов и в некоторых случаях может привести к полному или почти полному излечению аутоиммунного заболевания (> 90%) [18] [19] При таком лечении у большинства пациентов наблюдается полное исчезновение лимфопролиферации, включая лимфаденопатию и спленомегалию (> 90%), и устраняется ДНТ периферической крови. Сиролимус может быть не таким иммуносупрессивным в нормальных лимфоцитах, как другие агенты. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение иммунной функции при переходе от клеточного рецепта к рапамицину [20].и не сообщалось о возникновении гипогаммаглобулинемии. Гипотетически, сиролимус может иметь более низкий риск вторичного рака по сравнению с другими иммуносупрессорами и требует терапевтического контроля лекарств. Это второй наиболее часто используемый агент у пациентов, которым требуется хроническая терапия. Он в основном хорошо переносится (хотя побочные эффекты включают мукозит, диарею, гиперлипидемию, замедленное заживление ран) при лекарственном взаимодействии. Он имеет лучшую активность против аутоиммунных заболеваний и лимфопролиферации, чем микофенолят мофетил и другие препараты; тем не менее, сиролимус требует терапевтического лекарственного контроля и может вызвать мукозит. Риск, связанный с любым агентом при предраковом синдроме, поскольку подавление иммунитета может снизить иммуносупрессивность опухоли. Его ингибиторы mTOR активны против лимфом, особенно лимфом EBV +.Нормальное значение сыворотки крови составляет 5-15 нг / мл и может рассматриваться как профилактика ПП, но обычно в этом нет необходимости.

Другие методы лечения могут включать такие препараты, как Фансидар , [21] [22] меркаптопурин: чаще используется в Европе. Другой - ритуксимаб, но он может вызвать длительную гипогаммаглобулинемию [23] и спленэктомию, но существует> 30% риск пневмококкового сепсиса даже при вакцинации и профилактике антибиотиками [24] [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Straus SE, Jaffe ES, Puck JM; и другие. (Июль 2001 г.). «Развитие лимфом в семьях с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом с мутациями Fas зародышевой линии и дефектным апоптозом лимфоцитов». Кровь . 98 (1): 194–200. PMID  11418480 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ Флейшер, Томас А. (2007). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром: эксперимент природы с участием апоптоза лимфоцитов» . Иммунологические исследования . 40 (1): 87–92. DOI : 10.1007 / s12026-007-8001-1 . PMID 18193364 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  3. ^ Рао, В. Конети; Штраус, Стивен Э. (2006). «Причины и последствия аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома» . Гематология . 11 (1): 15–23. DOI : 10.1080 / 10245330500329094 . PMID 16522544 . 
  4. ^ Тичи, Дэвид Т .; Seif, Alix E .; Групп, Стефан А. (2010). «Достижения в управлении и понимании аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS)» . Британский журнал гематологии . 148 (2): 205–16. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07991.x . PMC 2929682 . PMID 19930184 .  
  5. ^ Тичи, Дэвид Т .; Manno, Catherine S .; Axsom, Kelly M .; Эндрюс, Тимоти; Чой, Джон К .; Гринбаум, Барбара Х .; Макманн, Джозеф М .; Салливан, Кэтлин Э .; и другие. (2005). «Демаскирующий синдром Эванса: фенотип Т-клеток и апоптотический ответ выявляют аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)» . Кровь . 105 (6): 2443–8. DOI : 10.1182 / кровь-2004-09-3542 . PMID 15542578 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  6. ^ Magerus-Chatinet A, Stolzenberg MC, Lanzarotti N, Neven B, Daussy C, Picard C, Neveux N, Desai M, Rao M, Ghosh K, Madkaikar M, Fischer A, Rieux-Laucat F (2012) Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром вызвал мутацией гомозиготного нулевого лиганда FAS (FASLG). J Allergy Clin Immunol
  7. ^ Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS). (2019, 19 апреля). NIH: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmune-lymphoproliferative-syndrome-causes
  8. ^ Bleesing, Джек JH; Браун, Маргарет Р .; Новичо, Синтия; Гуаррайя, Дэвид; Дейл, Джанет К .; Straus, Стивен Э .; Флейшер, Томас А. (2002). «Составное изображение TcRα / β + CD4 - CD8 - Т-клеток (α / β-DNTC) у людей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом». Клиническая иммунология . 104 (1): 21–30. DOI : 10,1006 / clim.2002.5225 . PMID 12139944 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  9. ^ Magerus-Chatinet, Од; Штольценберг, Мари-Клод; Лоффредо, Мария С .; Невен, Бенедикт; Шаффнер, Кэтрин; Дюкро, Николас; Аркрайт, Питер Д.; Бадер-Менье, Бриджит; и другие. (2009). «FAS-L, IL-10 и дважды отрицательные CD4 - CD8 - TCR α / β + Т-клетки являются надежными маркерами аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), связанного с потерей функции FAS» . Кровь . 113 (13): 3027–30. DOI : 10.1182 / кровь-2008-09-179630 . PMID 19176318 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  10. ^ Каминья, Иуста; Fleisher, Thomas A .; Хорнунг, Рональд Л .; Дейл, Джанет К .; Niemela, Julie E .; Прайс, Сьюзен; Дэвис, Джой; Перкинс, Кэти; и другие. (2010). «Использование биомаркеров для прогнозирования наличия мутаций FAS у пациентов с признаками аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 125 (4): 946–949.e6. DOI : 10.1016 / j.jaci.2009.12.983 . PMC 3412519 . PMID 20227752 .  [ ненадежный медицинский источник? ]
  11. ^ Seif, AE; Манно, CS; Sheen, C .; Grupp, SA; Тичи, Д.Т. (2010). «Выявление аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома у детей с синдромом Эванса: мультиинституциональное исследование» . Кровь . 115 (11): 2142–5. DOI : 10.1182 / кровь-2009-08-239525 . PMID 20068224 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  12. ^ a b Снеллер, Майкл С .; Дейл, Джанет К .; Штраус, Стивен Э. (2003). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром» . Текущее мнение в ревматологии . 15 (4): 417–21. DOI : 10.1097 / 00002281-200307000-00008 . PMID 12819469 . 
  13. ^ a b Oliveira, JB; Bleesing, JJ; Dianzani, U .; Флейшер, Т.А.; Jaffe, ES; Ленардо, MJ; Rieux-Laucat, F .; Сигель, РМ; и другие. (2010). «Пересмотренные диагностические критерии и классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС): отчет международного семинара NIH 2009» . Кровь . 116 (14): e35–40. DOI : 10.1182 / кровь-2010-04-280347 . PMC 2953894 . PMID 20538792 .  
  14. ^ Куэн, HS; Caminha, I .; Niemela, JE; Рао, ВК; Дэвис, Дж .; Флейшер, Т.А.; Оливейра, JB (2011). «Гаплонедостаточность FAS - распространенный механизм заболевания при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме человека» . Журнал иммунологии . 186 (10): 6035–43. DOI : 10.4049 / jimmunol.1100021 . PMC 3725553 . PMID 21490157 .  [ ненадежный медицинский источник? ]
  15. ^ Holzelova, Eliska; Вонарбург, Седрик; Штольценберг, Мари-Клод; Аркрайт, Питер Д.; Зельц, Франсуаза; Приер, Анн-Мари; Бланш, Стефан; Бартункова, Жирина; и другие. (2004). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром с мутациями SomaticFas». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (14): 1409–18. DOI : 10.1056 / NEJMoa040036 . PMID 15459302 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  16. ^ Конети Рао, В .; Дуган, Вера; Дейл, Джанет К .; Дэвис, Джой; Третлер, Жан; Херли, Джон К .; Флейшер, Томас; Пак, Дженнифер; Штраус, Стивен Э. (2005). «Использование мофетила микофенолата для лечения хронических рефрактерных иммунных цитопений у детей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Британский журнал гематологии . 129 (4): 534–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05496.x . PMID 15877736 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  17. ^ Тичи, ДТ; Обзор, ДА; Axsom, K; Чой, JK; Goldsmith, KC; Холл, Дж; Hulitt, J; Манно, CS; и другие. (2006). «Рапамицин улучшает лимфопролиферативное заболевание при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме мышей (ALPS)» . Кровь . 108 (6): 1965–71. DOI : 10.1182 / кровь-2006-01-010124 . PMC 1895548 . PMID 16757690 .  [ ненадежный медицинский источник? ]
  18. ^ Тичи, Дэвид Т .; Грейнер, Роберт; Сеиф, Аликс; Аттие, Эдвард; Bleesing, Джек; Чой, Джон; Манно, Кэтрин; Раппапорт, Эрик; и другие. (2009). «Лечение сиролимусом приводит к полному ответу у пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Британский журнал гематологии . 145 (1): 101–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07595.x . PMC 2819393 . PMID 19208097 .  [ ненадежный медицинский источник? ]
  19. ^ Янич, доктор медицины; Brasanac, CD; Janković, JS; Докманович, Б.Л .; Крстовский, РН; Крагуляц Куртович, JN (2009). «Быстрый регресс лимфаденопатии при лечении рапамицином у ребенка с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом» . Детская кровь и рак . 53 (6): 1117–9. DOI : 10.1002 / pbc.22151 . PMID 19588524 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  20. ^ Тичи, Дэвид Т. (2011). «Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром: новые подходы к диагностике и лечению» . Клинические достижения в гематологии и онкологии . 9 (3): 233–5. PMID 21475130 . Архивировано из оригинала на 2012-04-26. [ ненадежный медицинский источник? ]
  21. ^ Ван дер Верфф Тен Бош, Ютте; Schotte, Питер; Ферстер, Алиса; Аззи, Надира; Бёлер, Томас; Лори, Женевьева; Арола, Микко; Деманет, Кристиан; и другие. (2002). «Реверсия аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома с помощью противомалярийного препарата: предварительные результаты когортного клинического исследования и молекулярных наблюдений» . Британский журнал гематологии . 117 (1): 176–88. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.2002.03357.x . PMID 11918552 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  22. ^ Рао, В. Конети; Dowdell, Kennichi C .; Дейл, Джанет К .; Дуган, Вера; Песничак, Лесли; Би, Лилия Л .; Хоффманн, Виктория; Пензак, Скотт; и другие. (2007). «Лечение пириметамином не улучшает лимфопролиферацию или аутоиммунное заболевание у мышей MRL / lpr - / - или у пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом». Американский журнал гематологии . 82 (12): 1049–55. DOI : 10.1002 / ajh.21007 . PMID 17674358 . 
  23. ^ Рао, В. Конети; Прайс, Сьюзен; Перкинс, Кэти; Олдридж, Патрисия; Третлер, Жан; Дэвис, Джой; Дейл, Джанет К .; Гилл, Фред; и другие. (2009). «Использование ритуксимаба для лечения рефрактерных цитопений, связанных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (ALPS)» . Детская кровь и рак . 52 (7): 847–52. DOI : 10.1002 / pbc.21965 . PMC 2774763 . PMID 19214977 .  
  24. ^ Рао, ВК; Оливейра, JB (2011). «Как я лечу аутоиммунный лимфопролиферативный синдром» . Кровь . 118 (22): 5741–51. DOI : 10.1182 / кровь-2011-07-325217 . PMC 3228494 . PMID 21885601 .  
  25. ^ Невен, Бенедикт; Магерус-Шатине, Од; Флоркин, Бенуа; Гобер, Дельфина; Ламбот, Оливье; Де Сомер, Льен; Лансаротти, Нина; Штольценберг, Мари-Клод; и другие. (2011). «Обследование 90 пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом, связанным с мутацией TNFRSF6 » . Кровь . 118 (18): 4798–807. DOI : 10.1182 / кровь-2011-04-347641 . PMID 21885602 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 9-СМ : 279,41
  • OMIM : 601 859 +603909
  • MeSH : D056735
  • ЗаболеванияDB : 33425
Внешние ресурсы
  • Сиротка : 3261