Эйкозаноидам являются сигнальными молекулами , сделанные ферментативного или неферментативного окисления из арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, подобные арахидоновой кислоты, 20 углеродных единиц в длину. Эйкозаноиды представляют собой подкатегорию оксилипинов , то есть окисленных жирных кислот с различной длиной углеродных единиц, и отличаются от других оксилипинов своей огромной важностью в качестве сигнальных молекул клетки . Эйкозаноиды действуют в различных физиологических системах и патологических процессах, таких как: усиление или подавление воспаления , аллергии , лихорадки.и другие иммунные ответы ; регулирование прерывания беременности и нормальных родов ; способствуя восприятию боли ; регулирование роста клеток ; контроль артериального давления ; и модулирование регионального кровотока к тканям. Выполняя эти роли, эйкозаноиды чаще всего действуют как аутокринные сигнальные агенты, чтобы воздействовать на свои исходные клетки, или как паракринные сигнальные агенты, воздействующие на клетки, находящиеся поблизости от их клеток происхождения. Эйкозаноиды также могут действовать как эндокринные агенты, контролируя функцию отдаленных клеток.
Есть несколько подсемейств эйкозаноидов, в том числе наиболее важное место в простагландины , тромбоксаны , лейкотриены , липоксины , resolvins и eoxins . Для каждого подсемейства существует возможность иметь по крайней мере 4 отдельных ряда метаболитов, два ряда производных от ω-6 ПНЖК (арахидоновая и дигомо-гамма-линоленовая кислоты), один ряд производных от ω-3 ПНЖК (эйкозапентаеновая кислота) и одна серия, полученная из ω-9 ПНЖК (медовая кислота). Это подсемейное различие важно. Млекопитающие, включая человека, неспособны преобразовывать ω-6 в ω-3 ПНЖК. Как следствие, тканевые уровни ω-6 и ω-3 ПНЖК и их соответствующих эйкозаноидных метаболитов напрямую связаны с количеством потребляемых с пищей ω-6 по сравнению с потребляемыми ω-3 ПНЖК. [1] Поскольку некоторые метаболиты из ряда ω-6 и ω-3 ПНЖК обладают почти диаметрально противоположной физиологической и патологической активностью, часто высказывалось предположение, что пагубные последствия, связанные с потреблением рациона, богатого ω-6 ПНЖК, отражают чрезмерную производство и активность эйкозаноидов, производных ω-6 ПНЖК, в то время как положительные эффекты, связанные с потреблением рациона, богатого ω-3 ПНЖК, отражают чрезмерное производство и активность эйкозаноидов, производных ω-3 ПНЖК. [2] [3] [4] [5] С этой точки зрения, противоположные эффекты эйкозаноидов, производных ω-6 PUFA и ω-3 PUFA, на ключевые клетки-мишени лежат в основе пагубного и положительного воздействия ω-6 и ω -3 Диеты, богатые ПНЖК, при воспалениях и аллергических реакциях, атеросклерозе , гипертонии , росте рака и множестве других процессов.
Номенклатура
Источники жирных кислот
«Эйкозаноид» ( эйкоса- , греч. «Двадцать»; см. Икосаэдр ) - собирательный термин [6] для линейных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) длиной 20 углеродных единиц, которые метаболизируются или иным образом превращаются в кислородсодержащие. продукты. К предшественникам ПНЖК эйкозаноидов относятся:
- Арахидоновая кислота ( AA ), то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота представляет собой ω-6 жирную кислоту с четырьмя двойными связями в цис-конфигурации (см. Цис-транс-изомерию ), каждая из которых расположена между атомами углерода 5- 6, 8-9, 11-12 и 14-15.
- Адреновая кислота ( AdA ), 7,10,13,16-докозатетраеновая кислота, представляет собой ω-6 жирную кислоту с четырьмя двойными цис-связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 7-8, 10-11, 13-14 и 17-18. .
- Эйкозапентаеновая кислота ( EPA ), то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -эйкозапентаеновая кислота представляет собой ω-3 жирную кислоту с пятью цис-двойными связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 5-6, 8-9, 11. -12, 14-15 и 17-18.
- Дигомо-гамма-линоленовая кислота ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота представляет собой ω-6 жирную кислоту с тремя двойными цис-связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 8-9, 11-12 и 14-15. .
- Медовая кислота , то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатриеновая кислота, представляет собой ω-9 жирную кислоту, содержащую три двойные цис-связи, каждая из которых расположена между атомами углерода 5-6, 8-9 и 11-12.
Сокращение
Конкретный эйкозаноид обозначается четырехзначным сокращением, состоящим из:
- его двухбуквенное сокращение ( LT , EX или PG , как описано выше), [7]
- одна буква ABC, [8]
- Подстрочный индекс или номер простого шрифта, следующий за тривиальным именем обозначенного эйкозаноида, указывает количество его двойных связей . Примеры:
- Простаноиды, полученные из EPA, имеют три двойные связи (например, PGG 3 или PGG3), тогда как лейкотриены, полученные из EPA, имеют пять двойных связей (например, LTB 5 или LTB5).
- Простаноиды, производные от АК, имеют две двойные связи (например, PGG 2 или PGG2), тогда как их лейкотриены, производные от АК, имеют четыре двойные связи (например, LTB 4 или LTB4).
- Гидроперокси-, гидроксил- и оксо-эйкозаноиды содержат заместители гидроперокси (-OOH), гидрокси (-OH) или атома кислорода (= O), связанные с углеродом PUFA одинарной (-) или двойной (=) связью. Их тривиальные названия обозначают заместитель как: Hp или HP для гидроперокси-остатка (например, 5-гидропероокси-эйкозатраеновая кислота или 5- Hp ETE или 5- HP ETE); H для гидроксильного остатка (например, 5-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота или 5- H ETE); и оксо- для остатка оксо (например , 5-оксо-eicosatetraenioic кислоты или 5- оксо -ETE или 5- оксо ETE). Число их двойных границ обозначено их полных и тривиальных названий: AA производных гидроксильные метаболиты имеют четыре (т.е. «тетра» или «Т») двойные связи (например , 5-гидрокси-эйкоза тетра еновой кислоты или 5-ОН Т Е ; ЕРА-производные гидрокси метаболиты имеют пять ( «пента» или «P») двойные связи (например , 5-гидрокси-эйкоз пент еновой кислота или 5-ОН Р Е) и ДГЛК-производные гидроксильные метаболиты имеют три ( «три» или «Тг») двойные связи (например , 5-гидрокси-эйкоз три еновой кислота или 5-ОН Тр Е).
Стереохимия из эйкозаноидов продуктов , образующихся может отличаться среди путей. Для простагландинов это часто обозначается греческими буквами (например, PGF 2α по сравнению с PGF 2β ). Для гидроперокси и гидроксиэйкозаноидов S или R обозначают хиральность их заместителей (например, 5 S -гидрокси-эйкозатетераеновая кислота [также называемая 5 ( S ) -, 5S-гидрокси- и 5 (S) -гидрокси-эйкозатетраеновая кислота] учитывая тривиальные названия 5 S -HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE или 5 (S) -HETE). Поскольку ферменты, образующие эйкозаноид, обычно производят продукты изомеров S либо с явным предпочтением, либо по существу исключительно, использование обозначений S / R часто не используется (например, 5 S -HETE - это 5-HETE). Тем не менее, некоторые пути образования эйкозаноидов действительно образуют R-изомеры, и их S- изомерные продукты по сравнению с R- изомерами могут проявлять совершенно разные биологические активности. [9] Отсутствие указания изомеров S / R может ввести в заблуждение. Здесь все гидроперокси и гидроксизаместители имеют S- конфигурацию, если не указано иное.
Классические эйкозаноиды
Текущее использование ограничивает термин эйкозаноид до:
- Эйкозаноиды серии ω-6, полученные из арахидоновой кислоты:
- Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты ( HETE ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- 5-HETE , 12-HETE , 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (т.е. 15-HETE), 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (т.е. 20-HETE) и 19-HETE (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).
- Лейкотриены ( LT ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- LTA4 , LTB4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 .
- Эоксины ( EX ) включают следующие метаболиты арахидноевой кислоты:
- EXA4 , EXC4 , EXD4 и EXE4 .
- Простаноиды, состоящие из нескольких разных типов:
- Простагландины ( PG ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alpha , PGA2, PGB2 (см. Простаноиды и специализированные про-разрешающие медиаторы # Простагландины и изопростаны ).
- Простациклины включают:
- PGI2 (см простациклин ).
- Тромбоксаны ( ТХ ) включают следующие метаболиты ацидоновой кислоты:
- TXA2 и TXB2 .
- Простагландины циклопентенона включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- PGA1, PGA2 (см ' простаноидом , PGJ2, Δ12-PGJ2, и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. [10]
- Простагландины ( PG ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты ( HETE ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- Эйкозаноиды серии ω-6, полученные из дигомо-гамма-линоленовой кислоты. Эти метаболиты являются аналогами эйкозаноидов, производных арахидоновой кислоты, но лишены двойной связи между атомами углерода 5 и 6 и, следовательно, имеют на 1 двойную связь меньше, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты. Они следующие:
- PGA1, PGE1 и TXA1. [11] [12]
- Эйкозаноиды серии ω-3:
- Resolvins серии E ( RvE ) (resolvins серии D (РВД являются метаболитами 22-углерод ω-3 жирных кислот докозагексаеновой кислоты , см Специализированного про-решения медиаторов # DHA , полученные Resolvins ) RvE включают в себя следующие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты. :
- RvE1, 18S-RvE1, RvE2 и RvE3.
- Другие эйкозаноиды, производные эйкозапентаеновой кислоты серии ω-3, являются аналогами метаболитов, производных ω-6 жирных кислот, но содержат двойную связь между углеродом 17 и 18 и, следовательно, имеют на одну двойную связь больше, чем их аналоги на основе арахидоновой кислоты. К ним относятся (HEPE - гидрокси-эйксапентаеновая кислота):
- 5-HEPE (см. Арахидонат-5-липоксигеназа # Eicosapentaenoic acid ), 12-HEPE, [13] 15-HEPE, [14] и 20-HETE; [15] LTA5, LTB5 (см. Взаимодействие основных жирных кислот # противодействие ), LTC5, LTD5 и LTE5 (см. Арахидонат-5-липоксигеназа № Эйкозапентаеновая кислота ); [16] PGE3, PGD3, PGF3α и Δ (17) -6-кето PGF1α; [16] [17] PGI3 (см. Взаимодействие с незаменимыми жирными кислотами # Противодействие ); [16] и TXA3 и TXB3 (см. Номенклатуру взаимодействия основных жирных кислот ). [16]
- Resolvins серии E ( RvE ) (resolvins серии D (РВД являются метаболитами 22-углерод ω-3 жирных кислот докозагексаеновой кислоты , см Специализированного про-решения медиаторов # DHA , полученные Resolvins ) RvE включают в себя следующие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты. :
- Эйкозаноиды серии ω-9
- Гидрокси являются производными от медовой кислоты, метаболизируются до содержащего 3 двойные связи аналога 5-HETE, а именно 5-HETrE (см. Арахидонат- 5-липоксигеназа # Mead acid ).
Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, лейкотриены, эоксины и простаноиды иногда называют «классическими эйкозаноидами» [18] [19] [20]
Неклассические эйкозаноиды
В отличие от классических эйкозаноидов, несколько других классов метаболитов ПНЖК были названы «новыми», «эйкозаноидоподобными» или « неклассическими эйкозаноидами ». [21] [22] [23] [24] К ним относятся следующие классы:
- Оксоэйкозаноиды ( оксо-ETE ) включают следующие метаболиты:
- 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ETE), 12-оксо-ETE (см. 12-HETE # Дальнейший метаболизм ) и 15-оксо-ETE, которые являются метаболитами арахидоновой кислоты (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и 5-оксо-ETrE, который является метаболитом медовой кислоты (см. Арахидонат-5-липоксигеназа # Медовая кислота ).
- Гепоксилины ( Hx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- HxA3 и HxB3 (см. Гепоксилины ).
- Липоксины ( Lx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- LxA4 и LxB4 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы ).
- Эпи-липоксины ( эпи-Lx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- 15-epi-LxA4 (также обозначаемый как AT-LxA4) и 15-epi-LxB4 (также обозначаемый как AT-LxB4) (см. Специализированные медиаторы, способствующие разрешению ).
- Эпоксиэйкозатриеновые кислоты ( EET ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
- 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET и 14,15-EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ).
- Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ( EEQ ) включает следующие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты:
- 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ и 15,16-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ).
- Изопростаны ( isoP ) представляют собой неферментативные производные полиненасыщенных жирных кислот, которые изучаются как маркеры окислительного стресса ; они включают следующие изоП, производные арахидоновой кислоты, названные на основании их структурного сходства с PG: [25] [26]
- D2-isoP, E2-isoP, A2-isoP и J2-isoP; и два эпоксидсодержащих isoP, 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксиизопростан A2. Было показано, что некоторые из этих isoP обладают противовоспалительной активностью (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Простагландины и изопростаны ).
- Изофураны представляют собой неферментативно образованные производные полиненасыщенных жирных кислот, которые обладают фурановой кольцевой структурой; они изучаются как маркеры окислительного стресса. Существует 256 потенциально различных изомеров, содержащих фурановое кольцо, которые могут быть производными арахидоновой кислоты. [27]
- Эндоканнабиноиды - это определенные глицеролипиды или дофамин, которые этерифицируются до полиненасыщенных жирных кислот, которые активируют каннабиноидные рецепторы . Они включают следующие агенты, этерифицированные арахидоновой кислотой:
- Арахидоноилэтаноламин , 2-арахидоноилглицерин , 2-арахидонилглицериловый эфир , O-арахидоноилэтаноламин и N-арахидоноилдофамин .
Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты до HEPE, лейкотриенов, простаноидов и эпоксиэйкозатетраеновых кислот, а также метаболизм дигомо-гамма-линоленовой кислоты до простаноидов и медовой кислоты до 5 (S) -гидрокси-6E, 8Z, 11-риеновой кислоты HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновая кислота (5-оксо-ETrE), LTA3 и LTC3 задействуют те же ферментативные пути, что и их аналоги на основе арахидоновой кислоты.
Биосинтез
Эйкозаноиды обычно не хранятся в клетках, а синтезируются по мере необходимости. Они происходят из жирных кислот , составляющих клеточную мембрану и ядерную мембрану . Эти жирные кислоты должны высвобождаться из своих мембран, а затем сначала метаболизироваться до продуктов, которые чаще всего далее метаболизируются различными путями с образованием большого количества продуктов, которые мы распознаем как биоактивные эйкозаноиды.
Мобилизация жирных кислот
Биосинтез эйкозаноидов начинается, когда клетка активируется механической травмой, ишемией , другими физическими нарушениями, атакой патогенов или стимулами, создаваемыми соседними клетками, тканями или патогенами, такими как хемотаксические факторы , цитокины , факторы роста и даже некоторые эйкозаноиды. Затем активированные клетки мобилизуют ферменты, называемые фосфолипазой A 2 (PLA 2 s), способные высвобождать ω-6 и ω-3 жирные кислоты из мембранных накопителей. Эти жирные кислоты связаны сложноэфирной связью с положением SN2 мембранных фосфолипидов ; PLA 2 действуют как эстеразы, высвобождая жирную кислоту. Существует несколько классов PLA 2 s, причем цитозольные PLA 2 типа IV (cPLA 2 s), по-видимому, ответственны за высвобождение жирных кислот во многих условиях активации клеток. CPLA 2 действуют специфически на фосфолипиды, которые содержат AA, EPA или GPLA в их положении SN2. cPLA 2 может также высвобождать лизофосфолипид, который становится фактором активации тромбоцитов . [28]
Перекисное окисление и активные формы кислорода
Затем свободная жирная кислота насыщается кислородом по любому из нескольких путей; см. таблицу " Пути" . Пути эйкозаноидов ( через липоксигеназу или ЦОГ ) добавляют молекулярный кислород (O 2 ). Хотя жирная кислота симметрична , полученные эйкозаноиды хиральны ; окисления протекают с высокой стереоселективностью (ферментативные окисления считаются практически стереоспецифическими ).
Четыре семейства ферментов инициируют или способствуют инициированию катализа жирных кислот до эйкозаноидов:
- Циклооксигеназы (ЦОГ): ЦОГ-1 и ЦОГ-2 инициируют метаболизм арахидоновой кислоты до простаноидов, которые содержат две двойные связи, то есть простагландины (например, PGE2), простациклин (например, PGI2) и тромбоксаны (например, TXA2). Два фермента ЦОГ также инициируют метаболизм: а) эйкозапентаеновой кислоты , которая имеет 5 двойных связей по сравнению с 4 двойными связями арахидоновой кислоты, с продуктами простаноида, простациклина и тромбоксана, которые имеют три двойные связи, например PGE3, PGI3 и TXA3 и b) дигомо-γ-линоленовая кислота , которая имеет три двойные связи, с продуктами простаноида, простациклина и тромбоксана, которые имеют только одну двойную связь, например PGE1, PGI1 и TXA1. [29]
- Липоксигеназы (LOX): 5-липоксигеназа (5-LOX или ALOX5) инициирует метаболизм арахидоновой кислоты до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HpETE), которая затем может быстро восстановиться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) или подвергнуться дальнейшему метаболизму. к лейкотриенам (например, LTB4 и LTC4 ); 5-HETE может быть окислен до 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE). Аналогичным образом 15-липоксигеназа (15-липоксигеназа 1, 15-LOX, 15-LOX1 или ALOX15) инициирует метаболизм арахидоновой кислоты до 15-HpETE, 15-HETE, эоксинов , 8,15-дигидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 8 , 15-DiHETE), а 15-оксо-ETE и 12-липоксигеназа (12-LOX или ALOX12) инициируют метаболизм арахидоновой кислоты до 12-HpETE, 12-HETE, гепоксилинов и 12-оксо-ETE. Эти ферменты также инициируют метаболизм; а ) эйкозапентаеновая кислота к аналогам метаболитов арахидоновой кислоты, которые содержат 5, а не четыре двойные связи, например, 5-гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-оксо-EPE, 15-HEPE и 12- HEPE; б) дигомо-γ-линоленовой кислоты, содержащей три двойные связи, в продукты, которые содержат 3 двойные связи, например, 8-гидрокси-эйкозатриеновая кислота (8-HETrE), 12-HETrE и 15-HETrE (эта жирная кислота не может быть преобразована к лейкотриенам); и от трех содержащих двойные связи медовых кислот (посредством ALOX5) до 5-гидроперокси-эйкозатриеновой кислоты (5-HpETrE), 5-HETrE и 5-оксо-HETrE. В наиболее изученных из этих путей ALOX5 метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту до 5-гидропероксиэйкозапентаеновой кислоты (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB5 и 5-оксо-EPE, все из которых менее активны, чем аналоги арахидоновой кислоты. Поскольку эйкозапентаеновая кислота конкурирует с арахидоновой кислотой за ALOX5, продукция метаболитов эйкозапентаеноата приводит к снижению метаболитов эйкозатетраеноата и, следовательно, снижению передачи сигналов последних метаболитов. [29] [30] Первоначальные моногидроперокси и моногидроксипродукты, полученные с помощью вышеупомянутых липоксигеназ, имеют гидроперозию и гидроксильные остатки, расположенные в S- хиральной конфигурации и более правильно обозначаемые 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S -HETE, 15 S -HpETE и, 15 S -HETE. ALOX12B (т.е. арахидонат-12-липоксигеназа, тип 12R) образует продукты R- хиральности, то есть 12 R -HpETE и 12 R -HETE. Аналогично, ALOXE3 (т.е. липоксигеназа 3 эпидермисного типа или eLOX3) метаболизирует арахидоновую кислоту до 12 R -HpETE и 12 R -HETE; однако это второстепенные продукты, которые этот фермент образует только при ограниченном наборе условий. ALOXE3 предпочтительно метаболизирует арахидоновую кислоту до гепоксилинов.
- Эпоксигеназы : это ферменты цитохрома P450, которые образуют неклассические эпоксиды эйкозаноидов, полученные из: а) арахидоновой кислоты, а именно 5,6-эпокси-эйкозатриеновой кислоты (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, и 14,15-EET (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ); б) эйкозапентаеновая кислота, а именно 5,6, -эпокси-эйкозатетраеновая кислота (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ и 17,18-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ); c) дигомо-γ-линоленовая кислота, а именно 8,9-эпокси-эйкозадиеновая кислота (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE и 14,15-EpEDE; и d) адреновая кислота, а именно 7,8-эпокс-эйкозатриеновая кислота (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE и 16,17-EpETrE. Все эти эпоксиды иногда быстро превращаются в свои дигидроксиметаболиты различными клетками и тканями. Например, 5,6-EET превращается в 5,6-дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ в 8,9-дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE к 11,12-дигидрокси-эйкозадиеновой кислоте (11,12DiHEDE) и 16,17-EpETrE к 16,17-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоте (16,17-DiETrE [29]
- Ω-гидроксилазы микросом цитохрома P450 : CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 и CYP4F3 метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), но также до 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE и 19-HETE; они также метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту в первую очередь до 20-гидрокси-эйкозапентаеновой кислоты (20-HEPE), но также и до 19-HEPE. [29]
Два разных фермента могут последовательно воздействовать на ПНЖК с образованием более сложных метаболитов. Например, ALOX5 действует с ALOX12 или COX-2, обработанным аспирином, для метаболизма арахидоновой кислоты до липоксинов и с монооксигеназой (ами) цитохрома P450, бактериальным цитохромом P450 (в инфицированных тканях) или COX2, обработанным аспирином, для метаболизма эйкозапентаеновой кислоты до E серия resolvins (РВЭС) (см Специализированные про-разрешения посредников ). Когда это происходит с ферментами, расположенными в разных типах клеток, и включает перенос продукта одного фермента в клетку, которая использует второй фермент для производства конечного продукта, это называется трансцеллюлярным метаболизмом или трансцеллюлярным биосинтезом. [31]
Окисление липидов опасно для клеток, особенно вблизи ядра. Существуют тщательно продуманные механизмы предотвращения нежелательного окисления. ЦОГ, липоксигеназы и фосфолипазы строго контролируются - по крайней мере восемь белков активированы для координации генерации лейкотриенов. Некоторые из них существуют в нескольких изоформах . [5]
Окисление ЦОГ или липоксигеназой высвобождает активные формы кислорода (АФК), а исходные продукты образования эйкозаноидов сами по себе являются высокореактивными пероксидами . LTA 4 может образовывать аддукты с тканевой ДНК . Другие реакции липоксигеназ вызывают повреждение клеток; мышиные модели вовлекают 15-липоксигеназы в патогенезе от атеросклероза . [32] [33] Окисление при образовании эйкозаноидов разделено; это ограничивает повреждение пероксидов. Ферменты , которые являются биосинтетическими эйкозаноид (например, глутатион-S-трансфераз , эпоксидными гидролаз и белками - носителей ) принадлежат семьям , чьи функции в значительной степени участвуют в клеточной детоксикации. Это предполагает, что передача сигналов эйкозаноидов могла возникнуть в результате детоксикации АФК.
Клетка должна получать некоторую выгоду от генерации гидропероксидов липидов рядом с ядром. PG и LT могут там сигнализировать или регулировать транскрипцию ДНК ; LTB 4 является лигандом PPARα . [3] (См. Диаграмму в PPAR ).
Простагландин Е 1 . Пятичленное кольцо характерно для этого класса. | Тромбоксан А 2 . Кислороды вышли на ринг. | Лейкотриен B 4 . Обратите внимание на 3 сопряженные двойные связи. | |
Простациклин I 2 . Второе кольцо отличает его от простагландинов. | Лейкотриен E 4 , пример цистеинилового лейкотриена. |
Простаноидные пути
И COX1, и COX2 (также называемые простагландин-эндопероксидсинтазой-1 ( PTGS1 ) и PTGS2 соответственно) метаболизируют арахидоновую кислоту, добавляя молекулярный O 2 между атомами углерода 9 и 11 с образованием эндопероксидного мостика между этими двумя атомами углерода, добавляя молекулярный O 2 к углероду. 15, чтобы получить 15-гидроперокси продукт, создавая углерод-углеродную связь между атомами углерода 8 и 12, чтобы создать циклопентановое кольцо в середине жирной кислоты, и в процессе получения PGG2, продукта, который имеет на две двойных связи меньше, чем арахидоновая кислота. кислота. Затем 15-гидроперокси-остаток PGG2 восстанавливается до 15- гидроксильного остатка, тем самым образуя PGH2. PGH2 является родительским простаноидом для всех других простаноидов. Он метаболизируется (см диаграммы в простаноидах : а) синтазы простагландин Х путей в которой любые один из трех изоферментов , PTGES , PTGES2 или PTGES3 , обращенный PGH2 к PGE2 (последующим продуктам этого пути включают PGA2 и PGB2 (см простаноидов # Биосинтез ); б) PGF-синтаза, которая превращает PGH2 в PGF2α; c) простагландин D2-синтаза, которая превращает PGH2 в PGD2 (последующие продукты на этом пути включают 15-dPGJ2 (см. Циклопентенон простагландин ); d) тромбоксансинтаза, которая превращает PGH2 в TXA2 (последующие продукты на этом пути включают TXB2); и e) простациклинсинтаза, которая превращает PGH2 в PGI2 (последующие продукты этого пути включают 6-кето-PGFα. [34] [35] Эти пути были показаны или в некоторых случаях предполагались для метаболизма эйкозапентаеновой кислоты до эйкозаноидных аналогов указанных продуктов. которые имеют три, а не две двойные связи и, следовательно, содержат цифру 3 вместо 2, прикрепленную к их именам (например, PGE3 вместо PGE2). [36]
Продукты PGE2, PGE1 и PGD2, образующиеся в только что упомянутых путях, могут подвергаться реакции спонтанной дегидратации с образованием PGA2, PGA1 и PGJ2 соответственно; PGJ2 может затем подвергаться спонтанной изомеризации с последующей реакцией дегидратации с образованием последовательно Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. [37]
PGH2 имеет 5-углеродное кольцо, соединенное мостиком молекулярного кислорода. Его производные PGS потеряли этот кислородный мостик и содержат одно ненасыщенное 5-углеродное кольцо, за исключением тромбоксана А2, который обладает 6-членным кольцом, состоящим из одного кислорода и 5 атомов углерода. 5-углеродное кольцо простациклина соединено со вторым кольцом, состоящим из 4 атомов углерода и одного атома кислорода. И 5-членное кольцо простагландинов циклопентенона обладает ненасыщенной связью в конъюгированной системе с карбонильной группой, которая заставляет эти PG образовывать связи с разнообразным набором биоактивных белков (подробнее см. Диаграммы на Простаноиде ).
Гидроксиэйкозатетраеноатный (HETE) и лейкотриеновый (LT) пути
См. Лейкотриен # Биосинтез , Гидроксиэйкозатетраеновая кислота и Эоксин # Биосинтез человека .
Фермент 5-липоксигеназа (5-LO или ALOX5) превращает арахидоновую кислоту в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая может высвобождаться и быстро восстанавливаться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) повсеместно распространенными клеточными глутатион- зависимыми пероксидазами. . [38] Альтернативно, ALOX5 использует свою активность LTA-синтазы для преобразования 5-HPETE в лейкотриен A 4 (LTA 4 ). LTA4 затем метаболизируется либо LTB 4 от лейкотриенов A4 гидролазы или лейкотриен С4 (LTC4) либо LTC4 - синтазы или микросомального глутатион S-трансферазы 2 ( MGST2 ). Любой из последних двух ферментов присоединяет серу тио- (т.е. SH) группы цистеина в трипептиде глутамат - цистеин - глицин к углероду 6 LTA4, тем самым образуя LTC4. После высвобождения из его родительской клетки остатки глутамата и глицина LTC4 поэтапно удаляются гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой с образованием последовательно LTD4 и LTE4 . [39] [40] Решение сформировать LTB4 по сравнению с LTC4 зависит от относительного содержания LTA4-гидролазы по сравнению с LTC4-синтазой (или глутатион-S-трансферазой в клетках; эозинофилы , тучные клетки и альвеолярные макрофаги обладают относительно высокими уровнями LTC4-синтазы и, соответственно, формируют LTC4, а не LTB4 или в гораздо большей степени. 5-LOX может также работать последовательно с оксигеназами цитохрома P450 или COX2, обработанным аспирином, с образованием Resolvins RvE1, RvE2 и 18S-RvE1 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # EPA -производные резольвины ).
Фермент арахидонат 12-липоксигеназа (12-LO или ALOX12) метаболизирует арахидоновую кислоту до S- стереоизомера 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HPETE), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S- стереоизомера 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HEPETE). ) или далее метаболизируется до гепоксилинов (Hx), таких как HxA3 и HxB. [41] [42]
Ферменты 15-липоксигеназа -1 (15-LO-1 или ALOX15 ) и 15-липоксигеназа-2 (15-LO-2, ALOX15B ) метаболизируют арахидоновую кислоту до S- стереоизомера 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15 (S) -HPETE ), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S- стереоизомера 15-гидроксикозатетраеновой кислоты (15 (S) -HETE). [43] [44] 15-липоксигеназы (особенно ALOX15) могут также действовать последовательно с 5-липоксигеназой, 12-липоксигеназой или COX2, обработанным аспирином, с образованием липоксинов и эпилипоксинов, или с оксигеназами P450 или COX2, обработанными аспирином. чтобы сформировать Resolvin E3 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Резольвины, производные от EPA .
Подмножество ω-гидроксилаз, связанных с микросомами цитохрома P450 (CYP450) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), метаболизируют арахидоновую кислоту до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) и 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты посредством реакции омега-окисления . [45]
Эпоксиэйкозаноидный путь
Человеческий цитохром Р450 (CYP) epoxygenases, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизм арахидоновой кислоты к неклассическому Epoxyeicosatrienoic кислотам (EETs) путем преобразования одного из жирной кислоты в двойных связях с его эпоксид с образованием одного или нескольких из следующих EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE и 4,5-ETE. [46] [47] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, продуцируемыми тканями млекопитающих, включая человека. [47] [48] [49] [50] [51] Те же самые CYP, но также CYP4A1, CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту до пяти эпоксидных эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EEQ), а именно 17,18-EEQ, 14,15- EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ и 5,6-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ). [52]
Функция, фармакология и клиническое значение
В следующей таблице перечислены основные эйкозаноиды, обладающие клинически значимой биологической активностью, клеточные рецепторы (см. Рецептор клеточной поверхности ), которые они стимулируют или, если отмечено, противодействуют для достижения этой активности, некоторые из основных функций, которые они регулируют (либо стимулировать или ингибировать) на моделях людей и мышей, а также некоторые из их значимости для болезней человека.
Эйкозаноид | Целевые рецепторы | Функции регулируются | Клиническая значимость |
---|---|---|---|
PGE2 | PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 | воспаление; жар; восприятие боли; аллодиния ; роды | НПВП подавляют его выработку, уменьшая воспаление, жар и боль; используется для поощрения родов; абортивный [35] [53] [54] |
PGD2 | Рецептор простагландина DP1 1, рецептор простагландина DP2 | аллергические реакции; аллодиния ; рост волос | НПВП могут быть нацелены на него, чтобы подавить аллодинию и облысение по мужскому типу [35] [55] [56] [57] [58] |
TXA2 | Тромбоксановые рецепторы α и β | агрегация тромбоцитов в крови ; свертывание крови; аллергические реакции | НПВП подавляют его выработку, снижая частоту инсультов и сердечных приступов [35] [59] |
PGI2 | Рецептор простациклина | агрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц сосудов | Аналоги PGI2, используемые для лечения сосудистых заболеваний, таких как легочная гипертензия , синдром Рейно и болезнь Бюргера [60] [61] [62] |
15-д-Δ12,14-PGJ2 | PPARγ , рецептор простагландина DP2 | подавляет воспаление и рост клеток | Подавляет различные воспалительные реакции на животных моделях; структурная модель для разработки противовоспалительных агентов [10] [57] [58] |
20-HETE | ? | сужение сосудов, угнетает тромбоциты | инактивирующие мутации в ферменте, формирующем 20-HETE, CYP2U1 , связанные с наследственной спастической параплегией [63] |
5-Oxo-ETE | OXER1 | хемотаксический фактор и активатор эозинофилов | необходимы исследования, чтобы определить, подавляет ли его производство или действие аллергические реакции [30] |
LTB4 | LTB4R , LTB4R2 | хемотаксический фактор и активатор лейкоцитов; воспаление | на сегодняшний день исследования не показали явных преимуществ антагонистов рецептора LTB4 при воспалительных заболеваниях человека [64] [65] [66] |
LTC4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | сосудистая проницаемость; сокращение гладких мышц сосудов; аллергия | антагонисты CYSLTR1, используемые при астме, а также при других аллергических и аллергических реакциях [67] [68] |
LTD4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | сосудистая проницаемость; сокращение гладких мышц сосудов; аллергия | антагонисты CYSLTR1, используемые при астме, а также при других аллергических и аллергических реакциях [64] |
LTE4 | GPR99 | увеличивает проницаемость сосудов и секрецию муцина в дыхательных путях | считается, что способствует астме, а также другим аллергическим и аллергическим реакциям [69] |
LxA4 | FPR2 | подавляет функции провоспалительных клеток | Специализированный класс про-рассасывающихся медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71] |
LxB4 | FPR2 , GPR32 , AHR | подавляет функции провоспалительных клеток | Специализированный класс про-рассасывающихся медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71] |
RvE1 | CMKLR1 , ингибирует BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR | подавляет функции провоспалительных клеток | Специализированный класс медиаторов, способствующих рассасыванию, супрессоров воспалительной реакции; также подавляет восприятие боли [72] [73] [74] |
RvE2 | CMKLR1 , антагонист рецептора из BLT | подавляет функции провоспалительных клеток | Специализированный класс про-рассасывающихся медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71] [74] [75] |
14,15-EET | ? | расширение сосудов , подавляет тромбоциты и провоспалительные клетки | роль (и) в заболевании человека еще не доказана [76] [77] |
Простаноиды
Известно, что многие простаноиды опосредуют местные симптомы воспаления : сужение или расширение сосудов , коагуляцию , боль и лихорадку . Ингибирование ЦОГ-1 и / или индуцибельных изоформ ЦОГ-2 является отличительной чертой НПВП (нестероидных противовоспалительных средств), таких как аспирин . Простаноиды также активируют PPAR- γ членов семейства стероидных / тироидных рецепторов ядерных гормонов и напрямую влияют на транскрипцию генов . [78] Простаноиды имеют множество других значений для клинической медицины в качестве доказательства их использования, использования их более стабильных фармакологических аналогов, использования их антагонистов рецепторов, как показано в следующей таблице.
Медицина | Тип | Состояние здоровья или использование | Медицина | Тип | Состояние здоровья или использование | |
---|---|---|---|---|---|---|
Алпростадил | PGE1 | Эректильная дисфункция , поддержание открытого артериального протока у плода | Берапрост | Аналог PGI1 | Легочная гипертензия , избегая реперфузионного повреждения | |
Биматопрост | PGF2α аналог | Глаукома , глазная гипертензия | Карбопрост | PGF2α аналог | Индукция родов, абортивное средство на ранних сроках беременности | |
Динопростон | PGE2 | индукция родов | Илопрост | PGI2 аналог | легочная артериальная гипертензия | |
Латанопрост | PGF2α аналог | Глаукома , глазная гипертензия | Мизопростол | PGE1 аналог | язвенная болезнь желудка индукция родов , абортивное средство | |
Травопрост | PGF2α аналог | Глаукома , глазная гипертензия | U46619 | Более долгоживущий аналог TX Более долгоживущий аналог TX | Только исследования |
Циклопентенон простагландины
PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-дезокс-Δ12,14-PGJ2 проявляют широкий спектр противовоспалительных и противовоспалительных действий на различных животных моделях. [37] Следовательно, они, по-видимому, действуют аналогично специализированным про-разрешающим медиаторам, хотя один из механизмов их действия, формирующий ковалентные связи с ключевыми сигнальными белками, отличается от таковых у специализированных про-разрешающих медиаторов.
HETE и оксо-ETE
Как указано на их отдельных страницах Википедии, 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (которая, как и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота, действует через рецептор OXER1), 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота , 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 20 -гидроксиэйкозатетраеновая кислота. Гидроксиэйкозатетраеновая кислота проявляет многочисленные активности в клетках животных и человека, а также в моделях животных, которые связаны, например, с воспалением, аллергическими реакциями, ростом раковых клеток, кровотоком в тканях и / или кровяным давлением. Однако их функция и актуальность для физиологии и патологии человека еще не доказаны.
Лейкотриены
Три цистеиниловых лейкотриена, LTC4, LTD4 и LTE4, являются мощными бронхоконстрикторами, увеличивают проницаемость сосудов в посткапиллярных венулах и стимуляторами секреции слизи, которая выделяется из ткани легких астматиков, подвергающихся воздействию определенных аллергенов. Они играют патофизиологическую роль в различных типах реакций гиперчувствительности немедленного типа . [79] Лекарства, которые блокируют активацию рецептора CYSLTR1, а именно монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст , клинически используются в качестве поддерживающего лечения аллерген-индуцированной астмы и ринита ; астма и ринит, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (см. Аспириновая астма ); астма, вызванная физической нагрузкой и холодным воздухом (см. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой ); и апноэ во сне у детей, вызванное гипертрофией аденотонзилляров (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Диета и Миопатия, вызванная травмой ). [80] [81] [82] [83] В сочетании с антигистаминной терапией они также оказываются полезными для лечения уртикарных заболеваний, таких как крапивница. [84]
Липоксины и эпи-липоксины
LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 и 15-epi-LXB4, как и другие представители класса эйкозаноидов ( специализированных про-разрешающих медиаторов ), обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15 R / S -метил-LXB4, снижали тяжесть экземы в исследовании с 60 младенцами [85], а в другом исследовании LXA4 при вдыхании снижал LTC4. -инициированная бронхопровокация у больных бронхиальной астмой. [86]
Эоксины
Эоксины (EXC4, EXD4, EXE5) описаны заново. Они стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo [87], а в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, изолированными от тяжелых астматиков и астматиков с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой астмой; Предполагается, что эти результаты указывают на то, что эоксины обладают провоспалительным действием и, следовательно, потенциально участвуют в различных аллергических реакциях. [88] Производство эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привело к предположению, что они участвуют в болезни Ходжкина . [89] Однако клиническое значение эоксинов еще не доказано.
Резолвин метаболиты эйкозапентаеновой кислоты
RvE1, 18S-RvE1, RvE2 и RvE3, как и другие представители класса эйкозаноидов (специализированных про-разрешающих медиаторов), обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. Синтетический аналог RvE1 проходит клиническую фазу III тестирования (см. « Фазы клинических исследований» ) для лечения синдрома сухого глаза на основе воспаления ; Наряду с этим исследованием продолжаются другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных состояний. [86] RvE1 также проходит клинические исследования для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [90]
Другие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты
Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты, которые являются аналогами их простаноидов, полученных из арахидоновой кислоты, HETE и LT, включают: простаноиды 3-го ряда (например, PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 и TXA3), гидроксиэйкозапентаеновые кислоты (например, 5-HEPE , 12-HEPE, 15-HEPE и 20-HEPE) и LTE 5-й серии (например, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5). Было показано, что многие из простаноидов 3-й серии, гидроксиэйкозапентаеновые кислоты и LT 5-й серии являются более слабыми стимуляторами своих клеток-мишеней и тканей, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты. Им предлагается уменьшить действие аналогов, производных от ацидоната, путем замены их производства более слабыми аналогами. [91] [92] Аналоги эоксинов, производные эйкозапентаеновой кислоты, не описаны.
Эпоксиэйкозаноиды
Эпокси-эйкостриеновые кислоты (или EET) - и, предположительно, эпокси-эйкозатетраеновые кислоты - оказывают сосудорасширяющее действие на сердце, почки и другие кровеносные сосуды, а также на реабсорбцию почками натрия и воды и снижают кровяное давление и вызывают ишемию. и другие травмы сердца, мозга и других тканей; они также могут уменьшать воспаление, способствовать росту и метастазированию некоторых опухолей, способствовать росту новых кровеносных сосудов, в центральной нервной системе регулировать высвобождение нейропептидных гормонов, а в периферической нервной системе подавлять или уменьшать восприятие боли. [46] [47] [49]
Серии ω-3 и ω-6
Снижение эйкозаноидов, производных АК, и пониженная активность альтернативных продуктов, генерируемых из жирных кислот ω-3, служат основой для объяснения некоторых положительных эффектов увеличения потребления ω-3.
- Кевин Фриче, жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа [93]
Арахидоновая кислота (AA; 20: 4 ω-6) находится во главе «каскада арахидоновой кислоты» - более двадцати опосредованных эйкозаноидами сигнальных путей, контролирующих широкий спектр клеточных функций, особенно те, которые регулируют воспаление , иммунитет и центральную нервную систему. нервная система . [4]
При воспалительной реакции две другие группы пищевых жирных кислот образуют каскады, которые параллельны каскаду арахидоновой кислоты и конкурируют с ним. EPA (20: 5 ω-3) обеспечивает наиболее важный конкурирующий каскад. DGLA (20: 3 ω-6) обеспечивает третий, менее заметный каскад. Эти два параллельных каскада смягчают воспалительные эффекты АК и его продуктов. Низкое потребление с пищей этих менее воспалительных жирных кислот, особенно ω-3, было связано с несколькими заболеваниями, связанными с воспалением, и, возможно, с некоторыми психическими заболеваниями .
США Национальный институт здоровья и Национальная библиотека медицины утверждают , что есть доказательства уровня «А» , что повышенное потребление ω-3 улучшает результаты в гипертриглицеридемия , вторичные сердечно - сосудистые заболевания профилактика и гипертонии . Имеются доказательства уровня «B» («хорошие научные доказательства») увеличения содержания ω-3 в рационе для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоидного артрита и защиты от токсичности циклоспорина у пациентов с трансплантированными органами . Они также отмечают более предварительные доказательства того, что диетический ω-3 может облегчить симптомы при некоторых психических расстройствах. [94]
Помимо влияния на эйкозаноиды, пищевые полиненасыщенные жиры модулируют иммунный ответ посредством трех других молекулярных механизмов. Они (а) изменяют состав и функцию мембран , включая состав липидных рафтов ; (б) изменить биосинтез цитокинов ; и (c) непосредственно активировать транскрипцию гена. [93] Из них лучше всего изучено действие на эйкозаноиды.
Механизмы действия ω-3
В общем, эйкозаноиды, полученные из АК, способствуют воспалению, а эйкозаноиды из EPA и GLA ( через DGLA) менее воспалительные, или неактивные, или даже противовоспалительные и способствующие рассасыванию .
На рисунке показаны цепи синтеза ω-3 и -6, а также основные эйкозаноиды из AA, EPA и DGLA.
Диетический ω-3 и ГЛК противодействуют воспалительным эффектам эйкозаноидов АК тремя способами, по эйкозаноидным путям:
- Вытеснение - диетический ω-3 снижает концентрацию АК в тканях, поэтому образование ω-6 эйкозаноидов меньше.
- Конкурентное ингибирование - DGLA и EPA конкурируют с AA за доступ к ферментам циклооксигеназы и липоксигеназы. Таким образом, присутствие DGLA и EPA в тканях снижает выход эйкозаноидов АК.
- Противодействие. Некоторые эйкозаноиды, полученные из DGLA и EPA, противодействуют своим аналогам, полученным из АА.
Роль в воспалении
С древних времен кардинальные признаки воспаления были известны как калор (тепло), dolor (боль), опухоль (опухоль) и rubor (покраснение). Эйкозаноиды связаны с каждым из этих признаков.
Покраснение - укус насекомого вызывает классический воспалительный ответ. Быстродействующих сосудосуживающие - ТХА 2 -Вы быстро освобожден после травмы. Сайт может на мгновение побледнеть. Затем TXA 2 опосредует высвобождение вазодилататоров PGE 2 и LTB 4 . Кровеносные сосуды набухают, и рана краснеет.
Набухание —LTB 4 делает кровеносные сосуды более проницаемыми. Плазма просачивается в соединительные ткани, и они набухают. В процессе также теряются провоспалительные цитокины.
Боль -The цитокины увеличивают активность СОХ-2. Это повышает уровень PGE 2 , сенсибилизируя нейроны боли.
Тепло - ПГЕ 2 также является сильнодействующим пиретическим агентом. Аспирин и НПВП - препараты, которые блокируют пути ЦОГ и останавливают синтез простаноидов - ограничивают лихорадку или жар локализованного воспаления.
История
В 1930 году гинеколог Рафаэль Курцрок и фармаколог Чарльз Лейб охарактеризовали простагландин как компонент спермы. Между 1929 и 1932 годами Бёрр и Бёрр показали, что ограничение жиров в рационе животных привело к болезни дефицита, и впервые описали незаменимые жирные кислоты . [95] В 1935 году фон Эйлер идентифицировал простагландин. В 1964 году Бергстрём и Самуэльссон соединили эти наблюдения, когда они показали, что «классические» эйкозаноиды были производными арахидоновой кислоты, которая ранее считалась одной из незаменимых жирных кислот. [96] В 1971 году Вейн показал, что аспирин и подобные препараты подавляют синтез простагландинов. [97] Фон Эйлер получил Нобелевскую премию по медицине в 1970 году, которую Самуэльссон, Вейн и Бергстрем также получили в 1982 году. Э. Дж. Кори получил ее в области химии в 1990 году в основном за синтез простагландинов.
Смотрите также
- Эйкозаноидные рецепторы
Рекомендации
- ^ Edwards IJ, О'Флахерти JT (2008). «Омега-3 жирные кислоты и PPAR-гамма при раке» . PPAR Research . 2008 : 358052. дои : 10,1155 / 2008/358052 . PMC 2526161 . PMID 18769551 .
- ^ ДеКатерина, Р. Баста, Г. (июнь 2001 г.). «Жирные кислоты n-3 и воспалительная реакция - биологический фон». Дополнения к европейскому кардиологическому журналу . 3, Дополнение D: D42 – D49. DOI : 10.1016 / S1520-765X (01) 90118-X .
- ^ а б Функ, Колин Д. (30 ноября 2001 г.). «Простагландины и лейкотриены: достижения в биологии эйкозаноидов». Наука . 294 (5548): 1871–1875. Bibcode : 2001Sci ... 294.1871F . DOI : 10.1126 / science.294.5548.1871 . PMID 11729303 .
- ^ а б Пиомелли, Даниэле (2000). «Арахидоновая кислота» . Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса . Архивировано из оригинала на 2006-07-15 . Проверено 3 марта 2006 .
- ^ а б Соберман, Рой Дж .; Рождество, Питер (2003). «Организация и последствия эйкозаноидной сигнализации» . J. Clin. Инвестируйте . 111 (8): 1107–1113. DOI : 10.1172 / JCI18338 . PMC 152944 . PMID 12697726 .
- ^ Бир-Роджерс (2001). «Лексикон липидного питания ИЮПАК» (PDF) . Проверено 1 июня 2006 года .
- ^ Простациклин - PGI - ранее классифицировался как простагландин и сохраняет свой старыйидентификатор PGI2 .
- ^ Эйкозаноиды с разными буквами имеют размещение двойных связей и разные функциональные группы, прикрепленные к молекулярному скелету. Буквы примерно указывают на порядок, в котором эйкозаноиды были впервые описаны в литературе. Диаграммы для PG [A – H] см. Киберлипид Центр. «Простаноиды» . Архивировано из оригинала на 2007-02-08 . Проверено 5 февраля 2007 .
- ^ Росси А.Г., Томас М.Дж., О'Флаэрти Дж. Т. (1988). «Стереоспецифические действия 5-гидроксиэйкозатетраеноата» . Письма FEBS . 240 (1–2): 163–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80360-0 . PMID 3191990 . S2CID 43027447 .
- ^ а б Страус Д.С., Стекло СК (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований . 21 (3): 185–210. DOI : 10.1002 / med.1006.abs . PMID 11301410 .
- ^ Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP (2000). «Множественные антиоксиданты в профилактике и лечении болезни Альцгеймера: анализ биологического обоснования». Клиническая нейрофармакология . 23 (1): 2–13. DOI : 10.1097 / 00002826-200001000-00002 . PMID 10682224 .
- ^ Сюй Y, Цянь SY (2014). «Противораковая активность ω-6 полиненасыщенных жирных кислот» . Биомедицинский журнал . 37 (3): 112–9. DOI : 10.4103 / 2319-4170.131378 . PMC 4166599 . PMID 24923568 .
- ^ Gomolka B, Siegert E, Blossey K, Schunck WH, Rothe M, Weylandt KH (2011). «Анализ образования липидных метаболитов жирных кислот омега-3 и омега-6 в образцах крови человека и мыши». Простагландины и другие липидные медиаторы . 94 (3–4): 81–7. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2010.12.006 . PMID 21236358 .
- ^ Зульфакар MH, Эдвардс M, Херд CM (2007). «Есть ли роль для местного применения эйкозапентаеновой кислоты в лечении псориаза?» . Европейский журнал дерматологии . 17 (4): 284–91. doi : 10.1684 / ejd.2007.0201 (неактивен 31 мая 2021 г.). PMID 17540633 .CS1 maint: DOI неактивен с мая 2021 г. ( ссылка )
- ^ Карамия Дж. (2012). «[Незаменимые жирные кислоты и липидные медиаторы. Эндоканнабиноиды]» . La Pediatria Medica e Chirurgica: Медицинская и хирургическая педиатрия (на итальянском языке). 34 (2): 65–72. DOI : 10.4081 / pmc.2012.2 . PMID 22730630 .
- ^ а б в г Wiktorowska-Owczarek A, Berezińska M, Nowak JZ (2015). «ПНЖК: структуры, метаболизм и функции» . Успехи клинической и экспериментальной медицины . 24 (6): 931–41. DOI : 10.17219 / Acem / 31243 . PMID 26771963 .
- ^ Танака Н., Ямагути Х., Фуруген А., Огура Дж., Кобаяши М., Ямада Т., Мано Н., Исэки К. (2014). «Количественная оценка внутриклеточных и внеклеточных простаноидов 3-й серии, производных эйкозапентаеновой кислоты, методом тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией / ионизацией электрораспылением». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 91 (3): 61–71. DOI : 10.1016 / j.plefa.2014.04.005 . PMID 24996760 .
- ^ Ван Дайк TE, Серхан CN (2003). «Разрешение воспаления: новая парадигма патогенеза заболеваний пародонта». J. Dent. Res . 82 (2): 82–90. DOI : 10.1177 / 154405910308200202 . PMID 12562878 . S2CID 40812937 .
- ^ Серхан К.Н., Готлингер К., Хонг С., Арита М. (2004). «Резолвины, докозатриены и нейропротектины, новые медиаторы, производные омега-3, и их эндогенные эпимеры, запускаемые аспирином: обзор их защитных ролей при катабазе». Простагландины Other Lipid Mediat . 73 (3–4): 155–72. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2004.03.005 . PMID 15290791 .
- ^ Андерле П., Фермер П., Бергер А., Робертс М.А. (2004). «Нутригеномный подход к пониманию механизмов, с помощью которых пищевые длинноцепочечные жирные кислоты индуцируют генные сигналы и механизмы контроля, участвующие в канцерогенезе». Nutrition (Бербанк, округ Лос-Анджелес, Калифорния) . 20 (1): 103–8. DOI : 10.1016 / j.nut.2003.09.018 . PMID 14698023 .
- ^ Эванс А.Р., Юнгер Х., Саутхолл М.Д. и др. (2000). «Изопростаны, новые эйкозаноиды, которые вызывают ноцицепцию и повышают чувствительность сенсорных нейронов крыс». J. Pharmacol. Exp. Ther . 293 (3): 912–20. PMID 10869392 .
- ^ О'Брайен В.Ф., Краммер Дж., О'Лири Т.Д., Мастроджианнис Д.С. (1993). «Влияние парацетамола на выработку простациклина у беременных». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь . 168 (4): 1164–9. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (93) 90362-м . PMID 8475962 .
- ^ Берендт Х., Каше А., Эбнер фон Эшенбах С., Рисе Ю., Хасс-Марп Дж., Ринг Дж. (2001). «Секреция провоспалительных эйкозаноидоподобных веществ предшествует высвобождению аллергена из пыльцевых зерен в начале аллергической сенсибилизации» (PDF) . Int. Arch. Allergy Immunol . 124 (1–3): 121–5. DOI : 10.1159 / 000053688 . PMID 11306946 . S2CID 53331 .
- ^ Сарау Х.М., Фоли Дж. Дж., Шмидт Д. Б. и др. (1999). «Фармакологическая характеристика in vitro и in vivo SB 201993, эйкозаноидоподобного антагониста рецептора LTB4 с противовоспалительной активностью». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты . 61 (1): 55–64. DOI : 10.1054 / plef.1999.0074 . PMID 10477044 .
- ^ Czerska M, Zieliński M, Gromadzińska J (2016). «Изопростаны - новая основная группа маркеров окислительного стресса» . Международный журнал медицины труда и гигиены окружающей среды . 29 (2): 179–90. DOI : 10.13075 / ijomeh.1896.00596 . PMID 26670350 .
- ^ Фридли О, Фрейган С (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2016.07.006 . PMID 27422370 .
- ^ Cuyamendous C, de la Torre A, Lee YY, Leung KS, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Lee JC, Oger C, Durand T. (2016). «Новизна фитофуранов, изофуранов, дигомо-изофуранов и нейрофуранов: открытие, синтез и потенциальное применение» (PDF) . Биохимия . 130 : 49–62. DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.08.002 . PMID 27519299 .
- ^ Медицинский центр Канзасского университета (2004 г.). «Эйкозаноиды и воспаление» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 16 мая 2005 года . Проверено 5 января 2007 .
- ^ а б в г Габбс М., Ленг С., Девасси Дж. Г., Монируджаман М., Аукема Х. М. (2015). «Достижения в нашем понимании оксилипинов, полученных из диетических ПНЖК» . Достижения в области питания . 6 (5): 513–40. DOI : 10,3945 / an.114.007732 . PMC 4561827 . PMID 26374175 .
- ^ а б Пауэлл WS, Рокач Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .
- ^ Капра В., Ровати Г.Э., Мангано П., Буччеллати С., Мерфи Р.К., Сала А (2015). «Трансцеллюлярный биосинтез эйкозаноидных липидных медиаторов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 377–82. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.002 . PMID 25218301 .
- ^ Сайрус, Тилльманн; Witztum, Joseph L .; Рейдер, Дэниел Дж .; Тангирала, Раджендра; Фацио, Серхио; Linton, Macrae F .; Функ, Колин Д. (июнь 1999 г.). «Нарушение гена 12/15-липоксигеназы снижает атеросклероз у мышей с дефицитом апо E» . J Clin Invest . 103 (11): 1597–1604н. DOI : 10.1172 / JCI5897 . PMC 408369 . PMID 10359569 .
- ^ Шеве Т. (март – апрель 2002 г.). «15-липоксигеназа-1: прооксидантный фермент». Биол. Chem . 383 (3–4): 365–74. DOI : 10.1515 / BC.2002.041 . PMID 12033428 . S2CID 7487557 .
- ^ Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути» . Acta Biochimica Polonica . 61 (4): 639–49. DOI : 10,18388 / abp.2014_1825 . PMID 25343148 .
- ^ а б в г Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Обзор респираторной медицины . 9 (1): 55–72. DOI : 10.1586 / 17476348.2015.992783 . PMC 4380345 . PMID 25541289 .
- ^ Симопулос А.П. (2010). «Генетические варианты метаболизма омега-6 и омега-3 жирных кислот: их роль в определении потребностей в питании и риска хронических заболеваний». Экспериментальная биология и медицина (Мэйвуд, Нью-Джерси) . 235 (7): 785–95. DOI : 10,1258 / ebm.2010.009298 . PMID 20558833 . S2CID 207195131 .
- ^ а б Сур Й.Дж., На Х.К., Пак Дж.М., Ли Х.Н., Ким В., Юн И.С., Ким Д.Д. (2011). «15-дезокси-Δ¹², ¹⁴-простагландин J₂, электрофильный липидный медиатор противовоспалительной и про-разрешающей передачи сигналов». Биохимическая фармакология . 82 (10): 1335–51. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.07.100 . PMID 21843512 .
- ^ Пауэлл, WS; Рокач, Дж (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .
- ^ Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015). «5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов при здоровье и болезнях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–9. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.012 . PMID 25152163 .
- ^ Ахмад С., Туласингам М., Паломбо И., Дейли Д.О., Джонсон К.А., Моргенштерн Р., Хеггстрём Дж.З., Ринальдо-Маттис А. (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 демонстрирует одну треть реакционной способности сайтов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (10 баллов A): 1365–71. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2015.06.003 . PMID 26066610 .
- ^ Паче-Ашиак, CR (2009). «Гепоксилины и некоторые аналоги: обзор их биологии» . Британский журнал фармакологии . 158 (4): 972–81. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00168.x . PMC 2785520 . PMID 19422397 .
- ^ Добрян, А.Д .; Либ, округ Колумбия; Коул, Б.К .; Тейлор-Фишвик, Округ Колумбия; Чакрабарти, СК; Надлер, JL (2011). «Функциональные и патологические роли 12- и 15-липоксигеназ» . Прогресс в исследованиях липидов . 50 (1): 115–31. DOI : 10.1016 / j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140 . PMID 20970452 .
- ^ Иванов, I; Kuhn, H; Хейдек, Д. (2015). «Структурная и функциональная биология 15-липоксигеназы-1 арахидоновой кислоты (ALOX15)» . Джин . 573 (1): 1–32. DOI : 10.1016 / j.gene.2015.07.073 . PMC 6728142 . PMID 26216303 .
- ^ Виттвер, Дж; Херсбергер, М. (2007). «Две стороны 15-липоксигеназы при атеросклерозе». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 77 (2): 67–77. DOI : 10.1016 / j.plefa.2007.08.001 . PMID 17869078 .
- ^ Кроц Д.Л., Сюй Ф. (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID 15822183 .
- ^ а б Ян, Л; Мяки-Петая, К; Чериян, Дж; McEniery, C; Уилкинсон, И.Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. DOI : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .
- ^ а б в Спектор, AA; Ким, HY (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .
- ^ Фер, М; Dréano, Y; Лукас, Д; Corcos, L; Salaün, JP; Berthou, F; Амет, Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. DOI : 10.1016 / j.abb.2008.01.002 . PMID 18206980 .
- ^ а б Шахаби, П; Siest, G; Мейер, UA; Visvikis-Siest, S (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011 . PMID 24882266 .
- ^ Frömel, T; Kohlstedt, K; Попп, Р; Инь, X; Аввад, К; Barbosa-Sicard, E; Thomas, AC; Lieberz, R; Майр, М; Флеминг, I (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. DOI : 10.1007 / s00395-012-0319-8 . PMID 23224081 . S2CID 9158244 .
- ^ Флеминг, I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . S2CID 39465144 .
- ^ Вестфаль, К; Конкель, А; Шунк, WH (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 .
- ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2007). «Передача сигналов рецептора простагландина при болезни» . Журнал "Научный мир" . 7 : 1329–47. DOI : 10.1100 / tsw.2007.182 . PMC 5901339 . PMID 17767353 .
- ^ Томас Дж, Фэйрклаф А., Кавана Дж., Келли А.Дж. (2014). «Вагинальный простагландин (PGE2 и PGF2a) для индукции родов в срок» . Кокрановская база данных систематических обзоров (6): CD003101. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003101.pub3 . PMC 7138281 . PMID 24941907 .
- ^ Росси А., Анзалоне А., Фортуна М.С., Каро Дж., Гарелли В., Прантеда Дж., Карлезимо М. (2016). «Мульти-терапия андрогенетической алопеции: обзор и клинический опыт». Дерматологическая терапия . 29 (6): 424–432. DOI : 10.1111 / dth.12390 . ЛВП : 11573/877469 . PMID 27424565 . S2CID 45963890 .
- ^ Гарза Л.А., Лю Й., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж. А., Норберг С. М., Лой Д. Е., Чжао Т., Блатт Х. Б., Стэнтон, округ Колумбия, Карраско Л., Ахлувалия Г., Фишер С. М., Фицджеральд Г. А., Котсарелис Г. (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией» . Трансляционная медицина науки . 4 (126): 126ra34. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003122 . PMC 3319975 . PMID 22440736 .
- ^ а б Хата А.Н., Брейер Р.М. (2004). «Фармакология и передача сигналов рецепторов простагландина: множественные роли в воспалении и иммунной модуляции». Фармакология и терапия . 103 (2): 147–66. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2004.06.003 . PMID 15369681 .
- ^ а б Фигейредо-Перейра М.Э., Корвин С., Бабич Дж. (2016). «Простагландин J2: потенциальная мишень для остановки нейродегенерации, вызванной воспалением» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1363 (1): 125–37. Bibcode : 2016NYASA1363..125F . DOI : 10.1111 / nyas.12987 . PMC 4801700 . PMID 26748744 .
- ^ Ходжа М., Буччеллати С., Капра В., Гарелла Д., Сина С., Роландо Б., Фруттеро Р., Карневали С., Сала А., Ровати Г.Э., Бертинария М. (2016). «Фармакологическая оценка in vitro многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Фармакологические исследования . 103 : 132–43. DOI : 10.1016 / j.phrs.2015.11.012 . hdl : 2318/1551575 . PMID 26621246 .
- ^ Круз Дж. Э., Уорд А., Энтони С., Чанг С., Бэ Х. Б., Hermes-DeSantis ER (2016). «Доказательства использования эпопростенола для лечения феномена Рейно с цифровыми язвами или без них: обзор литературы». Летопись фармакотерапии . 50 (12): 1060–1067. DOI : 10.1177 / 1060028016660324 . PMID 27465880 . S2CID 38333954 .
- ^ О'Коннелл К., Амар Д., Букли А., Савале Л., Джейс Икс, Чомейс М.С., Монтани Д., Умбер М., Симонно Г., Ситбон О. (2016). «Сравнительная безопасность и переносимость простациклинов при легочной гипертензии». Безопасность лекарств . 39 (4): 287–94. DOI : 10.1007 / s40264-015-0365-х . PMID 26748508 . S2CID 24852012 .
- ^ Cacione, Daniel G .; Macedo, Cristiane R .; ду Карму Новаес, Фредерико; Баптиста-Сильва, Jose CC (4 мая 2020 г.). «Фармакологическое лечение болезни Бюргера» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 5 : CD011033. DOI : 10.1002 / 14651858.CD011033.pub4 . ISSN 1469-493X . PMC 7197514 . PMID 32364620 .
- ^ Читтерио А., Арнольди А., Панцери Э, Д'Анджело М.Г., Филосто М., Дилена Р., Арригони Ф., Кастелли М., Магини С., Герминиази С., Менни Ф., Мартинуцци А., Брезолин Н., Басси М. Т. (2014). «Мутации в генах CYP2U1, DDHD2 и GBA2 - редкие причины сложных форм наследственного спастического парапареза» (PDF) . Журнал неврологии . 261 (2): 373–81. DOI : 10.1007 / s00415-013-7206-6 . hdl : 2434/421160 . PMID 24337409 . S2CID 19189811 .
- ^ а б Лю М., Йокомидзо Т. (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Международная аллергология . 64 (1): 17–26. DOI : 10.1016 / j.alit.2014.09.001 . PMID 25572555 .
- ^ Бэк М., Далин С.Е., Дражен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан К. Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2011). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIV: номенклатура лейкотриеновых рецепторов, распределение и патофизиологические функции» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 539–84. DOI : 10,1124 / pr.110.004184 . PMID 21771892 . S2CID 5563700 .
- ^ Бэк М., Пауэлл В.С., Далин С.Е., Дразен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан К.Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: IUPHAR Review 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. DOI : 10.1111 / bph.12665 . PMC 4128057 . PMID 24588652 .
- ^ Cingi C, Muluk NB, Ipci K, ahin E (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Текущие отчеты об аллергии и астме . 15 (11): 64. DOI : 10.1007 / s11882-015-0564-7 . PMID 26385352 . S2CID 38854822 .
- ^ Неттис Э., Д'Эразмо М., Ди Лео Э., Калогиури Дж., Монтинаро В., Ферраннини А., Вакка А. (2010). «Применение антагонистов лейкотриенов при кожных заболеваниях из области аллергологии» . Медиаторы воспаления . 2010 : 1–6. DOI : 10.1155 / 2010/628171 . PMC 2945673 . PMID 20886028 .
- ^ Канаока Ю., Маэкава А., Остин К.Ф. (2013). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора цистеинил лейкотриена с предпочтением лейкотриенового лиганда E4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. DOI : 10.1074 / jbc.C113.453704 . PMC 3630866 . PMID 23504326 .
- ^ а б в Романо М, Чианчи Э, Симиеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 .
- ^ а б в Чианг Н., Серхан К.Н., Дален С.Е., Дразен Дж. М., Хэй Д. В., Ровати Г. Е., Шимицу Т., Йокомидзо Т., Бринк С. «Рецептор липоксина ALX: сильные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Фармакологические обзоры . 58 (3): 463–87. DOI : 10,1124 / pr.58.3.4 . PMID 16968948 . S2CID 6496181 .
- ^ Цюй Кью, Сюань В., Фан Г.Х. (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. DOI : 10.1002 / cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .
- ^ Лим Дж.Й., Пак С.К., Хван С.В. (2015). «Биологическая роль резолвинов и родственных веществ в разрешении боли» . BioMed Research International . 2015 : 830930. дои : 10,1155 / 2015/830930 . PMC 4538417 . PMID 26339646 .
- ^ а б Серхан К.Н., Чианг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a016311. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .
- ^ Серхан CN, Чианг Н. (2013). «Фаза разрешения липидных медиаторов воспаления: агонисты разрешения» . Текущее мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. DOI : 10.1016 / j.coph.2013.05.012 . PMC 3732499 . PMID 23747022 .
- ^ Ян Л., Мяки-Петая К., Чериян Дж., МакЭниери К., Уилкинсон И.Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. DOI : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .
- ^ Номер клинического испытания NCT00847899 «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» на ClinicalTrials.gov
- ^ Bos C, Richel D, Ritsema T, Peppelenbosch M, Versteeg H (2004). «Простаноиды и простаноидные рецепторы в передаче сигналов». Int J Biochem Cell Biol . 36 (7): 1187–205. DOI : 10.1016 / j.biocel.2003.08.006 . PMID 15109566 .
- ^ Самуэльссон Б. (май 1983 г.). «Лейкотриены: медиаторы реакций гиперчувствительности немедленного типа и воспаления». Наука . 220 (4597): 568–575. Bibcode : 1983Sci ... 220..568S . DOI : 10.1126 / science.6301011 . PMID 6301011 .
- ^ Haeggström JZ, Funk CD (2011). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в болезнях» . Химические обзоры . 111 (10): 5866–98. DOI : 10.1021 / cr200246d . PMID 21936577 .
- ^ Анвар Ю., Сабир Дж. С., Куреши М. И., Шайни К. С. (2014). «5-липоксигеназа: перспективный лекарственный препарат-мишень против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели в отношении лекарств . 15 (4): 410–22. DOI : 10,2174 / 1389450114666131209110745 . PMID 24313690 .
- ^ Кар М., Алтынтопрак Н., Мулюк Н. Б., Улусой С., Бафаких С. А., Цинги С. (март 2016 г.). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оторино-ларингологии . 273 (12): 4111–4117. DOI : 10.1007 / s00405-016-3983-8 . PMID 26980339 . S2CID 31311115 .
- ^ Уссала А., Майорга С., Бланка М., Барбо А., Наконечна А., Сернадас Дж., Готуа М., Брокоу К., Каубет Дж. К., Бирхер А., Атанаскович М., Демоли П., К. Танно Л., Террехорст I, Лагуна Дж. Дж., Романо А., Геант JL (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с реакциями немедленной гиперчувствительности, вызванными лекарствами: систематический обзор в соответствии с PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–62. DOI : 10.1111 / all.12821 . PMID 26678823 . S2CID 13352894 .
- ^ Митчелл С., Балп М.М., Сэмюэл М., Макбрайд Д., Маурер М. (2015). «Систематический обзор методов лечения хронической спонтанной крапивницы с неадекватным ответом на лицензированные препараты первой линии». Международный журнал дерматологии . 54 (9): 1088–104. DOI : 10.1111 / ijd.12727 . PMID 25515967 . S2CID 23250789 .
- ^ У Ш., Чен XQ, Лю Б., Ву Х. Дж., Дун Л. (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R / S) -метил-липоксина A (4) в местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636 . S2CID 31721094 .
- ^ а б Бэзил М.С., Леви Б.Д. (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. DOI : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .
- ^ Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бакман Л., Эдениус К., Линдбом Л., Бьеркхольм М., Клаессон Х. Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые путем 15-липоксигеназы-1 в человеческих эозинофилах и тучных клетках» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (2): 680–685. Bibcode : 2008PNAS..105..680F . DOI : 10.1073 / pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID 18184802 .
- ^ Джеймс А., Дахам К., Бакман Л., Бруннстрем А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дален Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина C4, лейкотриена C4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных от пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. DOI : 10.1159 / 000351422 . PMID 23921438 . S2CID 29180895 .
- ^ Клаессон HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 .
- ^ Серхан Ч.Н., Чианг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371 . PMID 25857211 .
- ^ Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, Lagarde M, Véricel E (2015). «Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и оксигенированный метаболизм при атеротромбозе» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 485–95. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.013 . PMID 25263947 .
- ^ Calder PC (2014). «Биомаркеры иммунитета и воспаления для использования в вмешательствах в области питания: работа Европейского отделения Международного института наук о жизни над критериями отбора и интерпретацией». Целевые препараты для лечения эндокринных, метаболических и иммунных расстройств . 14 (4): 236–44. DOI : 10.2174 / 1871530314666140709091650 . PMID 25008763 .
- ^ а б Фриче, Кевин (август 2006 г.). «Жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа». Ежегодный обзор питания . 26 : 45–73. DOI : 10.1146 / annurev.nutr.25.050304.092610 . PMID 16848700 .
- ^ Национальный институт здоровья (1 августа 2005 г.). «Омега-3 жирные кислоты, рыбий жир, альфа-линоленовая кислота» . Архивировано из оригинала на 3 мая 2006 года . Проверено 26 марта 2006 года .
- ^ Burr, GO; Берр, ММ (1930). «О природе и роли жирных кислот, незаменимых в питании» (PDF) . J. Biol. Chem . 86 (587). DOI : 10.1016 / S0021-9258 (20) 78929-5 . Проверено 17 января 2007 .
- ^ Bergström, S .; Danielsson, H .; Самуэльссон, Б. (1964). «Ферментативное образование простагландина E2 из арахидоновой кислоты». Биохим. Биофиз. Acta . 90 (207): 207–10. DOI : 10.1016 / 0304-4165 (64) 90145-X . PMID 14201168 .
- ^ Вейн, младший (23 июня 1971 г.). «Подавление синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов». Природа Новая Биология . 231 (25): 232–5. DOI : 10.1038 / newbio231232a0 . PMID 5284360 .
Внешние ссылки
- Эйкозаноиды в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)