Синдром Швахмана-Даймонда ( СДС ) или синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда - редкое врожденное заболевание, характеризующееся внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы , дисфункцией костного мозга , аномалиями скелета и низким ростом . После муковисцидоза (МВ) это вторая по частоте причина внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей.
Синдром Швахмана-Даймонда | |
---|---|
Другие названия | Синдром Швахмана – Бодиана – Даймонда |
Специальность | Медицинская генетика |
Прогноз | пятилетняя выживаемость 64% |
Частота | 122 600 |
Летальные исходы | 21 650 |
Признаки и симптомы
Синдром демонстрирует широкий спектр аномалий и симптомов. Основными характеристиками синдрома являются внешнесекреторная дисфункция поджелудочной железы, гематологические нарушения и задержка роста. Только первые два из них включены в клинические диагностические критерии. [1]
- Гематологические аномалии: нейтропения может быть перемежающейся или стойкой и является наиболее частой гематологической находкой. Низкое количество нейтрофилов подвергает пациентов риску развития тяжелых рецидивирующих инфекций, которые могут быть опасными для жизни. Также могут возникать анемия (низкое количество эритроцитов ) и тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов ). Костный мозг, как правило, гипоцеллюлярный, с задержкой созревания в миелоидных клонах, которые дают нейтрофилы, макрофаги , тромбоциты и эритроциты. У пациентов также может развиться прогрессирующая недостаточность костного мозга или трансформироваться в острый миелолейкоз .
- Экзокринная дисфункция поджелудочной железы: экзокринная недостаточность поджелудочной железы возникает из-за недостатка ацинарных клеток, вырабатывающих пищеварительные ферменты. Они сильно истощены и заменяются жиром. Из-за недостатка пищеварительных ферментов поджелудочной железы пациенты не могут переваривать и усваивать жир. Однако у некоторых пациентов статус поджелудочной железы может улучшаться с возрастом.
- Задержка роста: более чем у 50% пациентов рост ниже третьего процентиля, и низкий рост, по-видимому, не связан с питанием. Другие аномалии скелета включают метафизарный дизостоз (45% пациентов), грудную дистрофию (аномалии грудной клетки у 46% пациентов) и реберно-хрящевое утолщение (укороченные ребра с расширенными концами у 32% пациентов). Проблемы со скелетом - один из наиболее вариабельных компонентов SDS, при этом 50% затронутых братьев и сестер из одной семьи не согласуются по клиническим проявлениям или типу аномалии. Несмотря на это, тщательный обзор рентгенограмм 15 пациентов показал, что у всех из них была по крайней мере одна аномалия скелета, хотя многие из них были субклиническими.
- Другие особенности включают метафизический дизостоз, легкую печеночную дисфункцию, повышенную частоту инфекций.
Генетика
Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Ген, мутировавший при этом синдроме, SBDS , [2] [3] [4], находится на длинном плече хромосомы 7 в цитогенетической позиции 7q11. [5] [6] Он состоит из пяти экзонов и имеет связанный транскрипт мРНК длиной 1,6 тыс. Пар оснований. Ген SBDS находится в блоке геномной последовательности, которая локально дублируется на хромосоме. Вторая копия содержит нефункциональную версию гена SBDS , которая на 97% идентична исходному гену, но со временем накопила инактивирующие мутации. Считается псевдогеном . В исследовании 158 семей с SDS выяснилось, что 75% мутаций, связанных с заболеванием, были результатом конверсии гена , а у 89% пациентов была по крайней мере одна такая мутация. Конверсия гена происходит, когда интактный ген SBDS и его псевдогенная копия аберрантно рекомбинируют в мейозе , что приводит к включению псевдогеноподобных последовательностей в функциональную копию гена SBDS , тем самым инактивируя его. [ необходима цитата ]
У пациентов с СШД преобладают две генные конверсионные мутации. Одна - это мутация сайта сплайсинга, затрагивающая 5'-сайт сплайсинга интрона два, а вторая - бессмысленная мутация экзона два . Заметное отсутствие пациентов, гомозиготных по обычной нонсенс-мутации, предполагает, что ген SBDS важен. В соответствии с этим, нокаут гена мыши приводит к ранней эмбриональной летальности. [7] Это, в свою очередь, предполагает, что мутация общего сайта сплайсинга, наблюдаемая у пациентов, может быть гипоморфной, т. Е. Что она приводит только к частичной потере функции.
Механизмы
Ген SBDS экспрессируется во всех тканях и кодирует белок из 250 аминокислотных остатков. Множество косвенных свидетельств предполагают, что белок SBDS может участвовать в каком-либо аспекте клеточного метаболизма РНК или сборки или функции рибосом . Широкое распространение гена у всех архей и эукариот подтвердило роль этого белка в очень фундаментальном и эволюционно консервативном аспекте клеточной биологии. [8] Гомологичные гены у архей также имеют тенденцию присутствовать в консервативном кластере, обогащенном процессингом РНК и рибосомными генами. Специфическая функция SBDS в метаболизме РНК или сборке или функции рибосомы дополнительно поддерживается его локализацией в ядрышке , ядерном субдомене, где происходят эти процессы. В соответствии с этим, было показано, что гомолог дрожжей, SdoI, имеет решающее значение для созревания рибосом пре-60S, воздействуя на высвобождение и рециркуляцию фактора челночного перемещения ядрышка Tif6. [9] Это необходимо для созревания 60S и трансляционной активации рибосом. Также было показано, что гомолог Dictyostelium discoideum катализирует удаление эукариотического фактора инициации 6 (eIF6), который необходим для трансляционной активации рибосом. [10] Было показано, что клетки от пациентов с SDS имеют дефект в сборке субъединиц рибосом. [ необходима цитата ]
В настоящее время неясно, как нарушение основного клеточного процесса трансляции приводит к тканеспецифичным проявлениям, наблюдаемым при SDS. Однако необычные сочетания тканей и органов также затрагиваются при анемии Даймонда – Блэкфана , Х-сцепленном врожденном дискератозе и гипоплазии хрящ-волосы - трех заболеваниях, которые также могут быть связаны с нарушением функции рибосом. Особенности плейотропного заболевания могут быть результатом клеточно-специфических эффектов пониженного уровня активности SBDS, обусловленного гипоморфными мутациями. [ необходима цитата ]
Диагностика
Первоначально клинические проявления SDS могут быть похожи на муковисцидоз . Тем не менее, CF можно исключить с помощью нормального теста с хлоридом в поте, но фекальная эластаза как маркер функции поджелудочной железы будет снижена. Вариабельность, прерывистый характер и возможность долгосрочного улучшения некоторых клинических признаков затрудняют диагностику этого синдрома. SDS может проявляться мальабсорбцией или гематологическими проблемами. Редко SDS может проявляться дефектами скелета, включая серьезные аномалии грудной клетки, которые приводят к затруднению дыхания. Диагноз обычно основывается на признаках внешнесекреторной дисфункции поджелудочной железы и нейтропении. Скелетные аномалии и низкий рост - это характеристики, которые можно использовать для подтверждения диагноза. Ген ответственен за болезнь была обнаружена и генетическое тестирование теперь доступен. Несмотря на то, что генетический тест полезен в диагностике, он не отменяет необходимости тщательной клинической оценки и наблюдения за всеми пациентами. [ необходима цитата ]
Управление
Экзокринную недостаточность поджелудочной железы можно лечить с помощью добавок ферментов поджелудочной железы [11], в то время как тяжелые аномалии скелета могут потребовать хирургического вмешательства. Нейтропению можно лечить гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (GCSF) для увеличения количества периферических нейтрофилов. Однако существует постоянная и нерешенная обеспокоенность тем, что этот препарат может способствовать развитию лейкемии . Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга могут потребовать трансплантации костного мозга (ТКМ). Это успешно использовалось для лечения гематологических аспектов заболевания. Однако у пациентов с SDS наблюдается повышенная частота нежелательных явлений, связанных с BMT, включая реакцию «трансплантат против хозяина» (GVHD) и токсичность, связанную с режимом кондиционирования перед трансплантацией. В конечном итоге изучение гена, мутировавшего в SDS, должно улучшить понимание молекулярных основ болезни. Это, в свою очередь, может привести к новым терапевтическим стратегиям, включая генную терапию и другие подходы на основе генов или белков. [ необходима цитата ]
Разработка новой терапии
Основная цель лечебной терапии SDS - снизить риск недостаточности костного мозга и остановить прогрессирование злокачественной трансформации в сторону миелодиспластического синдрома (MDS) и острого миелоидного лейкоза (AML), наиболее пагубных осложнений SDS. В настоящее время такой терапии нет. Однако несколько новых терапевтических стратегий, включая генную терапию и антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), потенциально могут замедлить или предотвратить злокачественную трансформацию, по крайней мере, теоретически. Эти новые методы лечения доказали свою эффективность при нескольких редких заболеваниях, включая метахроматическую лейкодистрофию и спинальную мышечную атрофию . Несколько групп пациентов с СШД выступают за более эффективные методы лечения СШД [12] [13] [14] [15], а одна организация сосредоточена на разработке методов лечения . [16] Проблема состоит в том, сможет ли сообщество SDS объединиться для поддержки необходимых исследований [17] и смогут ли организации успешно реализовать стратегию, координирующую усилия по разработке новой терапии. [18]
Эпидемиология
Считается, что заболеваемость составляет 1 из 75 000 человек. [19]
История
Болезнь была впервые описана как целостная клиническая форма в мае 1964 года Бодианом, Шелдоном и Лайтвудом. [20] Впоследствии он был описан Швахманом, Даймондом, Оски и Хоу в ноябре того же года. [21] В 2001 году анализ сцепления в SDS-семьях показал, что пораженный ген картирован в большой области седьмой хромосомы человека. [22] В 2002 году этот интервал был уточнен до области на длинном плече хромосомы рядом с центромерой . [23]
В 2003 году группа исследователей под руководством Йоханны Ромменс из Детской больницы (SickKids) в Торонто, Канада, обнаружила мутации в гене SBDS (синдром Швахмана – Бодиана – Даймонда), связанные с заболеванием. [24]
Эпоним
Синдром Швахмана-Даймонда, менее известный как синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда, назван в честь Гарри Швачмана (1910 - 12 сентября 1986), американского врача Мартина Бодиана (1912 - 12 мая 1994), британского офтальмолога, который работал в Нью-Йорке , и Луи Кляйн Даймонд (11 мая 1902 - 14 июня 1999), американский педиатр.
Рекомендации
- ^ Оркин, Стюарт Х .; Натан, Дэвид Дж .; Гинзбург, Дэвид; А. Томас Лук (2009). Гематология младенчества и детства Натана и Оски . Elsevier Health Sciences. С. 344–. ISBN 978-1-4160-3430-8. Проверено 8 августа 2011 года .
- ^ Шаммас С., Менне Т.Ф., Хильченко С., Мичелл С.Р., Гойенечеа Б., Букок Г.Р., Дьюри П.Р., Ромменс Дж.М., Уоррен А.Дж. (2005). «Структурный и мутационный анализ семейства белков SBDS. Понимание лейкозно-ассоциированного синдрома Швахмана-Даймонда» . J Biol Chem . 280 (19): 19221–9. DOI : 10.1074 / jbc.M414656200 . PMID 15701631 . S2CID 8011896 .
- ^ Остин К.М., Лири Р.Дж., Шимамура А (2005). «Белок SBDS Швахмана-Даймонда локализован в ядрышке» . Кровь . 106 (4): 1253–8. DOI : 10.1182 / кровь-2005-02-0807 . PMC 1895203 . PMID 15860664 .
- ^ Макити О., Эллис Л., Дьюри П. Р., Моррисон Дж. А., Сочетт Э. Б., Ромменс Дж. М., Коул Р.Г. (2004). «Скелетный фенотип у пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда и мутациями в SBDS». Clin Genet . 65 (2): 101–12. DOI : 10.1111 / j.0009-9163.2004.00198.x . PMID 14984468 . S2CID 34964226 .
- ^ Губи, S; Попович, М; Моррисон, Дж; Эллис, L; Гинзберг, H; Boocock, GR; Ehtesham, N; Бетар, К; Брюэр, CG; Рослин, Н. М.; Хадсон, Т.Дж.; Морган, К; Fujiwara, TM; Дьюри, PR; Ромменс, Дж. М. (апрель 2001 г.). «Синдром Швахмана-Даймонда с внешнесекреторной дисфункцией поджелудочной железы и недостаточностью костного мозга картируется в центромерной области хромосомы 7» . Американский журнал генетики человека . 68 (4): 1048–54. DOI : 10.1086 / 319505 . PMC 1275624 . PMID 11254457 .
- ^ Попович, М; Губи, S; Моррисон, Дж; Эллис, L; Ehtesham, N; Ричардс, Н. Boocock, G; Дьюри, PR; Ромменс, Дж. М. (апрель 2002 г.). «Точное картирование локуса синдрома Швахмана-Даймонда в 7q11, идентификация общих гаплотипов болезни и исключение TPST1 в качестве гена-кандидата» . Европейский журнал генетики человека . 10 (4): 250–8. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200798 . PMID 12032733 . S2CID 12667823 .
- ^ Чжан С., Ши М., Хуэй СС, Ромменс, Дж. М. (2006). «Утрата мышиного ортолога гена синдрома Швахмана-Алмаза (Sbds) приводит к ранней эмбриональной летальности» . Mol Cell Biol . 26 (17): 6656–63. DOI : 10.1128 / MCB.00091-06 . PMC 1592835 . PMID 16914746 .
- ^ Букок, Г. Р., Марит, М. Р., Ромменс, Дж. М. (2006). «Филогения, сохранение последовательности и функциональная комплементация семейства белков SBDS» . Геномика . 87 (6): 758–71. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2006.01.010 . PMID 16529906 .
- ^ Менне Т.Ф., Гойенечеа Б., Санчес-Пуиг Н., Вонг С.С., Тонкин Л.М., Анклифф П.Дж., Брост Р.Л., Костанцо М., Бун С., Уоррен А.Дж. (2007). «Белок синдрома Швахмана-Бодиана-Даймонда опосредует трансляционную активацию рибосом в дрожжах». Нат Жене . 39 (4): 486–95. DOI : 10.1038 / ng1994 . PMID 17353896 . S2CID 8076230 .
- ^ Вонг С.К., Трейнор Д., Басс Н., Кей Р.Р., Уоррен А.Дж. (2011). «Дефектная сборка рибосом при синдроме Швахмана-Даймонда» . Кровь . 118 (16): 4305–12. DOI : 10.1182 / кровь-2011-06-353938 . PMID 21803848 .
- ^ Заболевания, Национальная организация по редким заболеваниям (2003 г.). Справочник NORD по редким заболеваниям . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 417–. ISBN 978-0-7817-3063-1. Проверено 8 августа 2011 года .
- ^ «Дом» . Швахман (на голландском) . Проверено 25 января 2021 .
- ^ «АИСС» . www.shwachman.it . Проверено 25 января 2021 .
- ^ «Дом» . Синдром Швахмана-Даймонда . Проверено 25 января 2021 .
- ^ www.sdsdeutschland.de https://www.sdsdeutschland.de/ . Проверено 25 января 2021 . Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ "Альянс по синдрому Швахмана-Даймонда - Фонд Альянса SDS" . Альянс по синдрому Швахмана-Даймонда . Проверено 25 января 2021 .
- ^ «Как некоммерческие фонды могут устойчиво финансировать исследования болезней» . Harvard Business Review . 2020-09-30. ISSN 0017-8012 . Проверено 25 января 2021 .
- ^ «Как медицинские некоммерческие организации устанавливают выигрышную стратегию» . Harvard Business Review . 2020-03-06. ISSN 0017-8012 . Проверено 25 января 2021 .
- ^ Хасан, Фаузия; Байерсдорфер, Крейг; Наср, Самья (1 января 2010 г.). «Тяжелый синдром Швахмана-Даймонда и связанные с ним мутации носителя МВ» . Респираторная медицина CME . 3 (1): 18–19. DOI : 10.1016 / j.rmedc.2009.02.001 .
- ^ Бодиан М., Шелдон В., Лайтвуд Р. (1964). «Врожденная гипоплазия экзокринной поджелудочной железы». Acta Paediatr . 53 (3): 282–93. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.1964.tb07237.x . PMID 14158482 . S2CID 34362201 .
- ^ Швахман Х, Даймонд Л.К., Оски Ф.А., Хоу К.Т. (1964). «Синдром недостаточности поджелудочной железы и дисфункции костного мозга». J Pediatr . 65 (5): 645–63. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (64) 80150-5 . PMID 14221166 .
- ^ Губи С., Попович М., Моррисон Дж., Эллис Л., Гинзберг Х., Букок Г. Р., Этешам Н., Бетард С., Брюер К. Г., Рослин Н. М., Хадсон Т. Дж., Моргон К., Фудзивара Т. М., Дьюри П. Р., Ромменс Дж. М. (2001). «Синдром Швахмана-Даймонда с внешнесекреторной дисфункцией поджелудочной железы и недостаточностью костного мозга картируется в центромерной области хромосомы 7» . Am J Hum Genet . 68 (4): 1048–54. DOI : 10.1086 / 319505 . PMC 1275624 . PMID 11254457 .
- ^ Попович М., Губи С., Моррисон Дж., Эллис Л., Этешам Н., Ричардс Н., Букок Дж., Дьюри П. Р., Ромменс Дж. М. (2002). «Точное картирование локуса синдрома Швахмана-Даймонда в 7q11, идентификация общих гаплотипов болезни и исключение TPST1 в качестве гена-кандидата» . Eur J Hum Genet . 10 (4): 250–8. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200798 . PMID 12032733 . S2CID 12667823 .
- ^ Букок Г. Р., Моррисон Дж. А., Попович М., Ричардс Н., Эллис Л., Дьюри П. Р., Ромменс Дж. М. (2003). «Мутации в SBDS связаны с синдромом Швахмана-Даймонда». Нат Жене . 33 (1): 97–101. DOI : 10.1038 / ng1062 . PMID 12496757 . S2CID 5091627 .
дальнейшее чтение
- Ферстер (2014). «Глава 37. Унаследованные синдромы апластической анемии». У Джона П. Грира; Дэниел А. Арбер; Бертил Глэдер; Алан Ф. Лист; Роберт Т. Минс младший; Фриксос Параскевас; Джордж М. Роджерс; Джон Ферстер (ред.). Клиническая гематология Винтроба (13-е изд.). п. Синдром Швахмана-Даймонда. ISBN 978-1451172683.
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме Швахмана-Даймонда
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|