Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников - это эндокринное заболевание, которое является необычной и потенциально летальной формой врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК). Он возникает из-за дефектов на самых ранних стадиях синтеза стероидных гормонов : транспорта холестерина в митохондрии и превращения холестерина в прегненолон - первого шага в синтезе всех стероидных гормонов . Липоидный ХАГ вызывает дефицит минералокортикоидов у пораженных младенцев и детей. Младенцы мужского пола сильно недовирилизованы, из-за чего их наружные гениталии выглядят женственными. Надпочечники большие и заполненылипидные глобулы, полученные из холестерина.
Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников | |
---|---|
Другие названия | Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников из-за дефицита StAR [1] |
Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников наследуется по аутосомно-рецессивному типу. |
Презентация
Проблемы, возникающие у людей с липоидным ХАГ, можно разделить на: [ необходима цитата ]
- дефицит минералокортикоидов,
- дефицит глюкокортикоидов,
- дефицит половых стероидов и
- повреждение гонад, вызванное накоплением липидов.
Дефицит минералокортикоидов
У большинства младенцев, рожденных с липоидным ХАГ, половые органы были достаточно женскими, поэтому при рождении не было заподозрено никаких заболеваний. Поскольку клубочковая зона надпочечников недифференцирована и неактивна до родов, она не повреждается при рождении и какое-то время может вырабатывать альдостерон , поэтому возможный кризис солевой недостаточности развивается более постепенно и по-разному, чем при тяжелой недостаточности 21-гидроксилазы ХАГ . [ необходима цитата ]
Большинство из них обращаются за медицинской помощью в возрасте от 2 недель до 3 месяцев, когда после периода плохого набора веса и рвоты у них обнаруживается обезвоживание, тяжелая гипонатриемия , гиперкалиемия и метаболический ацидоз («аддисонский криз или надпочечниковый кризис »). Повышен уровень ренина, но не альдостерона . Многие младенцы, рожденные с этим заболеванием, умирали до того, как был признан метод диагностики, позволяющий начать правильное лечение. В некоторых случаях состояние более легкое, с признаками и симптомами дефицита минералокортикоидов и глюкокортикоидов, которые появляются через несколько месяцев или даже лет (позднее начало). [ необходима цитата ]
Дефицит глюкокортикоидов
Недостаточность синтеза кортизола имеет несколько последствий. Повышенный уровень АКТГ сопровождается и способствует выраженной гиперпигментации даже в период новорожденности. Неадекватная реакция кортизола на стресс, несомненно, ускоряет ухудшение состояния по мере развития обезвоживания, может вызвать гипогликемию и способствует высокой смертности в младенчестве. [ необходима цитата ]
Дефицит половых стероидов и повреждение гонад
В развитие
Пренатальная продукция DHEA надпочечниками плода нарушается, что приводит к аномально низким уровням эстриола у матери к середине беременности. Эффекты нарушения выработки прогестерона плацентарными клетками, происходящими от пораженного ребенка ( трофобласты ), в случае липоидного ХАГ из-за дефицита P450scc все еще неясны, но, как полагают, приводят к выкидышу, когда дефицит активности фермента достаточно серьезен. [ необходима цитата ] Результаты снижения или отсутствия выработки тестостерона фетальными клетками Лейдига у мужчин подробно описаны ниже.
Пациенты женского пола
Генетические женщины XX с липоидным ХАГ рождаются с нормальной внешней и внутренней анатомией таза. Они обращаются за медицинской помощью, когда у них развивается надпочечниковый криз, связанный с потерей соли, или другие признаки прогрессирующей недостаточности надпочечников . [ необходима цитата ]
При замене глюкокортикоидов и минералокортикоидов эти девочки достигнут возраста полового созревания. Поскольку яичники относительно неактивны в течение жизни плода и в детстве, они не сильно повреждаются из-за накопления липидов в детстве. В случае липоидного ХАГ из-за дефицита StAR, когда повышение уровня гонадотропинов приводит к половой зрелости , несмотря на неэффективность синтеза половых стероидов , яичники обычно вырабатывают достаточно эстрадиола для развития груди, а в некоторых случаях даже менархе , при этом менструации продолжаются в некоторых случаях. годы. Выработка андрогенов яичниками и надпочечниками минимальна, и на лобке или других телах образуется мало волос. [ необходима цитата ]
Однако вырабатывается недостаточно эстрадиола и прогестерона , чтобы вызвать созревание яйцеклетки и овуляцию . Хотя препубертатные яичники достаточно неактивны, и липиды не накапливаются, чтобы вызвать повреждение, как только они начинают вырабатывать эстроген, начинает накапливаться липидное повреждение, и способность вырабатывать эстроген, а также овулировать медленно ухудшается. Кисты также образуются в яичниках. Женщины с липоидным ХАГ были бесплодны, вероятно, из-за ановуляции . [ необходима цитата ]
Пациенты мужского пола
Гениталии XY-плодов с липоидным ХАГ сильно недовирилизованы из-за нарушения синтеза стероидных гормонов. Яички плода вырабатывают АМГ , который предотвращает формирование матки и внутреннего влагалища, но поскольку клетки Лейдига не могут вырабатывать тестостерон во время развития даже в ответ на ХГЧ , яички обычно остаются в брюшной полости или застревают в паховых каналах (неопущенные яички. ) и нефункциональны. Следовательно, пациенты XY не достигают половой зрелости и остаются бесплодными. [ необходима цитата ]
В дополнение к оставшимся внутри семенникам нарушается формирование полового члена , также зависящего от тестостерона. Следовательно, наружные гениталии у большинства младенцев напоминают гениталии нормальных женщин (хотя влагалище представляет собой короткий слепой мешочек) или немного неоднозначны (больше женские, чем мужские). Предполагается, что почти все зарегистрированные случаи XY были девочками и воспитывались как таковые. [ необходима цитата ]
Поздние формы заболевания
Описаны более легкие случаи липоидного ХАГ, возникающие в результате менее тяжелых мутаций, которые ставят под угрозу, но не устраняют способность StAR стимулировать выработку стероидов. [2] В этих случаях дефицит минералокортикоидов возникает через несколько лет после рождения. Выработки половых стероидов может быть достаточно для нормального полового развития и даже фертильности.
Эти неклассические формы расстройства иногда диагностируются как семейная недостаточность глюкокортикоидов 3-го типа [3].
Генетика
Это наследственное заболевание аутосомно-рецессивное . Понимание молекулярной основы этого заболевания было продвинуто в последнее десятилетие благодаря лучшему пониманию стероидогенеза надпочечников, а также генетическим исследованиям больных. [4] Раньше считалось, что липоидный CAH является результатом дефекта фермента, который превращает холестерин в прегненолон. Реакции превращения опосредуются одним ферментом, ранее называвшимся 20,22-десмолазой, но теперь идентифицируемым как цитохром P450scc ( фермент расщепления боковой цепи холестерина). Однако выявлено несколько случаев липоидного ХАГ из-за мутации и дефекта P450scc. Хотя заболевание считается аутосомно-рецессивным, одной мутации в P450scc может быть достаточно, чтобы вызвать состояние. [5] Все другие случаи липоидной гиперплазии надпочечников, которые были изучены, были вызваны мутациями гена первичного белка, транспортирующего холестерин в митохондрии, StAR, кодируемого геном на хромосоме 8p 11.2 у человека.
Врожденная надпочечниковая гиперплазия представляет собой семейство аутосомно - рецессивных заболеваний , возникающих вследствие дефектов стадия синтеза из стероидных гормонов из холестерина . Все формы ХАГ связаны с чрезмерным или неполным продуцированием половых стероидов и могут предотвращать или ухудшать развитие первичных или вторичных половых признаков у пораженных младенцев, детей и взрослых. Многие также связаны с чрезмерным или неполноценным образованием минералокортикоидов , что может вызвать гипертонию или солевую недостаточность. [ необходима цитата ]
Липоидный ХАГ - одна из более редких форм ХАГ, возникающая в результате нарушений на этапе перехода от холестерина к прегненолону. [4] Это приводит к катастрофической потере большинства или всех стероидных гормонов в организме. Это вызвано мутациями в любом из двух белков : цитохрома P450scc и стероидогенного острого регуляторного белка (StAR). [ необходима цитата ]
Патофизиология
Дефицит приводит к нарушению синтеза всех трех категорий стероидов надпочечников (кортизол, минералокортикоиды, половые стероиды) и высоким уровням адренокортикотропного гормона (АКТГ). Низкий уровень синтеза стероидов происходит даже без эффективного транспорта, но его редко бывает достаточно, чтобы предотвратить последствия дефицита. В то время как серьезная потеря продукции стероидов приводит к проявлению болезни в течение нескольких недель после рождения, более легкие формы (позднее начало) могут проявляться через годы после рождения. В отличие от моделей заболевания на мышах, пациенты с липоидной ХАГ не всегда имеют увеличенные надпочечники из-за накопления липидов. Частично это может быть связано с заменой гормонов, используемой для поддержания их жизни, что предотвращает гиперстимуляцию железы гипофизом . [ необходима цитата ]
АКТГ стимулирует рост клеток надпочечников и увеличивает количество рецепторов ЛПНП, чтобы усилить перенос холестерина в клетки коры надпочечников, которые производят стероиды надпочечников, где он накапливается, так как мало может попасть в митохондрии для преобразования в стероиды. Обычно стероиды надпочечников затем сигнализируют о своем присутствии в мозг, чтобы снизить уровень АКТГ ( ингибирование с обратной связью ). Однако в отсутствие этого уровни АКТГ повышаются, а поглощение холестерина корковыми клетками не ослабевает. Надпочечники заметно увеличиваются (гиперпластичны) из-за накопленного липида. Считается, что накопление липидов еще больше повреждает клетки («гипотеза второго удара»). [ необходима цитата ]
Поскольку P450scc и звездообразные также имеют важное значение для синтеза половых стероидов в семенниках и яичников , производство тестостерона с помощью клеток Лейдига в семенниках и андрогенов (что приводит к эстроген производства по зернистыми клетками ) и прогестерона с помощью овариальных теки клеток и лютеиновой клеток , соответственно , также может быть нарушен. Подобно надпочечникам, накопление холестерина повреждает клетки Лейдига яичек. Повреждение яичника начинается после полового созревания , когда яичник начинает вырабатывать стероиды с развитием фолликулов . Плацента также делает стероид , чтобы помочь сохранить беременность . Однако, поскольку StAR не требуется для производства стероидов плацентой, беременность заканчивается. Когда мутация в P450scc, вызывающая липоидный CAH, является либо гетерозиготной, либо ее присутствие на обоих аллелях не полностью разрушает всю функцию, пораженные дети также могут дожить до рождения. Также следует отметить, что увеличение надпочечников не всегда обнаруживается у пациента, особенно в тех случаях, когда причиной является мутация гена P450scc. [6]
Патофизиология липоидного ХАГ отличается от других форм ХАГ в некоторых аспектах. Во-первых, пораженный ген в большинстве случаев является геном транспортного белка (StAR), а не стероидогенного фермента. Во-вторых, потому что дефект нарушает весь синтез стероидов. Таким образом, нет проблем из-за чрезмерного количества минералокортикоидов или андрогенов. В-третьих, накопление липидов повреждает яички и яичники, так что даже при соответствующей замене гормона надпочечников (и при отсутствии других вмешательств) функция гонад и фертильность не могут быть сохранены. [ необходима цитата ]
Диагностика
Что касается диагностики этого состояния, можно провести секвенирование генов. [7]
Управление
Лечение кризов солевой недостаточности и лечение минералокортикоидами такие же, как и при других формах врожденной гиперплазии надпочечников с истощением соли: физиологический раствор и флудрокортизон . Глюкокортикоиды можно назначать в минимальных замещающих дозах, поскольку нет необходимости в подавлении избыточного количества андрогенов надпочечников или минералокортикоидов. Как и при других формах надпочечниковой недостаточности, для снятия стресса необходимы дополнительные глюкокортикоиды. [ необходима цитата ]
Пациенты женского пола
Женщинам XX с липоидным ХАГ может потребоваться заместительная терапия эстрогенами в период полового созревания или после него. Активное вмешательство использовалось для сохранения возможности фертильности и зачатия у липоидных женщин с ХАГ. [8] В отчете о клиническом случае в 2009 году женщине с поздним началом липоидного ХАГ из-за дефицита StAR была проведена заместительная гормональная терапия в сочетании с техникой вспомогательной репродуктивной функции, интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов . [9] Это привело к овуляции и успешным родам с имплантацией оплодотворенной яйцеклетки in vitro .
Пациенты мужского пола
Большинство детей XY настолько недовирилизованы, что их воспитывают девочками. Яички обычно нефункциональны и не опущены; они удаляются при постановке диагноза из-за риска развития рака в этих тканях. [10]
Эпидемиология
Липоидный ХАГ довольно редко встречается в популяциях Европы и Северной Америки. Большинство случаев происходит в Японии и Корее (где заболеваемость составляет 1 случай на 300 000 новорожденных) и у палестинских арабов. Несмотря на аутосомное наследование, в зарегистрированных случаях необъяснимо преобладание генетических женщин. [11]
Смотрите также
- Врожденные нарушения метаболизма стероидов
- Врожденная гиперплазия надпочечников
- Надпочечниковая недостаточность
- Нарушения полового развития
- Интерсексуальность , псевдогермафродитизм и неоднозначность гениталий
- Стероидогенный белок острой регуляции
- Фермент расщепления боковой цепи холестерина
- Холестерин , половой гормон и кортикостероид
Рекомендации
- ^ «Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 14 апреля 2019 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Бейкер Б., Лин Л., Ким С.Дж., Раза Дж., Смит С.П., Миллер В.Л., Акерманн Дж.С. (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная липоидная гиперплазия надпочечников: новое нарушение стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним проявлением и нормальными мужскими гениталиями» . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 91 (12): 4781–5. DOI : 10.1210 / jc.2006-1565 . PMC 1865081 . PMID 16968793 .
- ^ Метерелл Л.А., Навилль Д., Халаби Дж., Бегеот М., Хюбнер А., Нюрнберг Дж., Нюрнберг П., Грин Дж., Томлинсон Дж. В., Крон Н. П., Лин Л., Расин М., Берни Д. М., Акерман Дж. К., Арльт В., Кларк А. Дж. (Октябрь 2009 г. ). «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейную недостаточность глюкокортикоидов» . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. DOI : 10.1210 / jc.2009-0467 . PMC 2860769 . PMID 19773404 .
- ^ а б Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR (март 2006 г.). «Фенотипические вариации липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Pediatr Эндокринол Rev . 3 (3): 258–71. PMID 16639391 .
- ^ Таджима Т., Фуджиэда К., Коуда Н., Накаэ Дж., Миллер В.Л. (август 2001 г.). «Гетерозиготная мутация в гене фермента расщепления боковой цепи холестерина (p450scc) у пациента с изменением пола 46, XY и надпочечниковой недостаточностью» . J Clin Endocrinol Metab . 86 (8): 3820–5. DOI : 10,1210 / jc.86.8.3820 . PMID 11502818 .
- ^ Ким CJ, Линь Л., Хуанг Н., Куигли CA, АвРускин Т.В., Achermann JC, Миллер В.Л. (март 2008 г.). «Тяжелая комбинированная недостаточность надпочечников и гонад, вызванная новыми мутациями фермента расщепления боковой цепи холестерина, P450scc» . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 93 (3): 696–702. DOI : 10.1210 / jc.2007-2330 . PMC 2266942 . PMID 18182448 .
- ^ Ким, Чан Чен (декабрь 2014 г.). «Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников» . Анналы детской эндокринологии и метаболизма . 19 (4): 179–183. DOI : 10,6065 / apem.2014.19.4.179 . ISSN 2287-1012 . PMC 4316413 . PMID 25654062 .
- ^ Бхангу А., Буюк Э, Октай К., Тен С. (декабрь 2007 г.). «Фенотипические особенности самок 46, XX с мутациями белка StAR». Pediatr Эндокринол Rev . 5 (2): 633–41. PMID 18084157 .
- ^ Сертедаки А., Пантос К., Вретту С., Коккали Г., Христофиду С., Канавакис Е., Даку-Воутетакис С. (март 2009 г.). «Зачатие и исход беременности у пациентки с делецией 11 п.н. гена стероидогенного острого регуляторного белка». Fertil Steril . 91 (3): 934.e15–8. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2008.07.1770 . PMID 18829024 .
- ^ Абдулхади-Атван М., Жан А., Чунг В.К., Меир К., Бен Нирия З., Стратигопулос Г., Оберфилд С.Е., Фенной И., Хирш Х.Дж., Бангу А., Тен С., Лерер И., Занген Д.Х. (октябрь 2007 г.). «Роль основателя мутации c.201_202delCT и новые фенотипические особенности врожденной липоидной гиперплазии надпочечников у палестинцев» . J Clin Endocrinol Metab . 92 (10): 4000–8. DOI : 10.1210 / jc.2007-1306 . PMID 17666473 .
- ^ Канту-Рейна, Консуэло; Зепеда, Луис Мануэль; Монтемайор, Рене; Бенавидес, Сантьяго; Гонсалес, Эктор Хавьер; Васкес-Канту, «Мерседес»; Крус-Камино, Эктор (27 сентября 2016 г.). «Частота врожденных ошибок метаболизма при расширенном скрининге новорожденных в мексиканской больнице» . Журнал врожденных ошибок метаболизма и скрининга . 4 : 232640981666902. DOI : 10,1177 / 2326409816669027 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|